- 學位論文
EB病毒潛伏性膜狀蛋白-1基因內三十個鹼基對缺失之特性對於台灣地區鼻咽癌病人預後之影響
Effect of 30 bp deletion in the Epstein-Barr Virus LMP-1 gene on Prognosis of Nasopharyngeal Carcinoma Patients in Taiwan
摘要
研究背景：在歐美國家，鼻咽癌是非常罕見的惡性腫瘤；相反地，亞洲的東南部，包括中國大陸東南沿海、香港、及台灣等地卻是相當常見。在台灣地區鼻咽癌曾經是頭頸部最常見的惡性腫瘤。目前已知鼻咽癌是一種多重因子造成的癌症，其中至少包括了EB病毒、遺傳因子以及環境因子等三種。EB 病毒感存在於鼻咽癌的現象，在1970年代就已經由Zur Hausen 及Wolf等多位學者以DNA雜交的方法證實。在本土的研究應用PCR方法分析各種組織含EB病毒的比例依序為：原發性鼻咽癌94.7% (71/75)、復發性鼻咽癌77.8% (14/18)、治癒性鼻咽癌0% (0/3)、鼻咽部淋巴組織32.1% (9/28)、鼻咽部其他腫瘤0% (0/3)、 其他頭頸部癌症21.1% (8/38)。顯示EB病毒與鼻咽癌之關聯性遠大於其他頭頸部腫瘤或鼻咽部之淋巴組織。 對於EB病毒的致癌性，目前已經發現可能與潛伏性膜狀蛋白-1 (LMP-1)有關。LMP-1是一種在EB病毒潛伏性感染時期中所產生的蛋白質，本身具有使表皮細胞轉型的能力。經由細胞株的研究發現病毒中的LMP-1和腫瘤的生成與細胞的活化有關。 EB病毒LMP-1 的基因(BNLF-1)在不同的宿主細胞曾發現有不同的變易，例如鼻咽癌細胞中EB病毒的 LMP-1 (NLMP-1)相較於由B淋巴細胞分離出來之LMP-1（BLMP-1）會有三十個鹼基對的缺失(30 bp deletion)。經由細胞株的實驗顯示此三十個鹼基對的缺失會增強野生型LMP-1之細胞轉型能力。 研究目的：本論文的目的想探討NLMP-1，BLMP-1在本地鼻咽癌病人中表現的情形，並探討其在臨床上的意義。同時，我們試著找出兩組病人在性別、腫瘤分期、臨床預後上、或者是對於化學/放射治療的反應是否不同。預期目標是希望探討台灣地區鼻咽癌病人腫瘤組織中EB病毒LMP-1三十個鹼基對的缺失與否，是否會影響腫瘤的發生、治療反應與治療預後。 研究方法：吾人收集1994年到1999年間至台大醫院診治的鼻咽癌病人，將冰凍保存之鼻咽切片標本純化DNA，應用PCR檢測EB病毒LMP-1並加以定序，同時依LMP-1基因的亞型分析病患之臨床特性及存活情形。 研究結果：研究結果顯示，130 名病患中，具N型LMP-1的病患有115名，具B型LMP-1的病患有15名。兩種亞型在鼻咽癌的WHO病理分類、年齡分佈、腫瘤大小、頸部淋巴節轉移、遠端轉移、及臨床分期各方面，均無顯著差異。但以不同亞型的LMP-1來分析，發現具NLMP-1的鼻咽癌病人男性所佔的比例較女性為高，具BLMP-1的患者則以女性所佔比率較高（Fisher’s exact test，P=0.015）。且兩組病人在整體存活率(Kaplan Meier method)上，有顯著差異(Log Rank test，P=0.0067) 。NLMP-1在男性鼻咽癌病患所佔的比例較高，可能與男性較易發生鼻咽癌有關，進而影響其預後。 關鍵詞：鼻咽癌，潛伏性膜狀蛋白-1
並列摘要
Nasopharyngeal carcinoma ( NPC) is a common cancer in Chinese people, but it is rare in western countries. It has been demonstrated that Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1 ( LMP-1) can cause cellular transformation and activation of several intracellular signaling events. Several reports showed that EBV in the endemic areas of NPC commonly contains a mutant LMP-1 with 30 bp deletion in the C- terminal. This mutant LMP-1 has been shown to have an elevated transforming potential when compared with the wild type LMP-1 derived from B95-8 cells. In this study we amplified and sequenced the LMP-1 gene obtained from tissue of 130 NPC patients diagnosed and treated in National Taiwan University Hospital from 1994 to1999. The prevalence rate of mutant LMP-1 (NLMP-1 in this study) was 88.5% (115/130). In man and women, the presence of NLMP-1 was 93.3% (84/90) and 77.5% (31/40) respectively. The clinical outcomes and pathological characteristics were analyzed in these two different groups of patients (LMP-1 with/without 30 bp deletion). The 5 –year overall survival rate in the BLMP-1 group (LMP-1 without 30 bp deletion) was significantly higher than the NLMP-1 group (72.4% vs. 61.0%, P=0.0067). In NLMP-1 group, patients older than 40 years of age had increase risk of dying from NPC. The presence of 30 bp deletion on the C-terminal of LMP1 was a significant variable associated with NPC-related death in multivariate Cox’s regression analysis (relative risk= 2.389, 95% CI= 1.218-4.685). It revealed that NLMP-1 gene is predominating in male patients, which may be related to the higher incidence and higher mortality rate in the male NPC patients in Taiwan.