多功能藥物載體:T1訊號核磁共振顯影/斷層掃描顯影、pH/順式二醇控制釋放及標靶治療

Multifunctional Drug Delivery System:T1-weighted MRI/CT、pH/cis-diol Controlled Release and Targeting Therapy

曾昱睿(Yu-Jui Tseng)

指導教授 ： 周必泰

國立臺灣大學/理學院/化學研究所/碩士(2014年)

https://doi.org/10.6342/NTU.2014.10085

摘要

我們以中孔洞二氧化矽(mSiO2)為核，藉由庫倫作用力將具備核磁共振T1訊號的極小顆氧化鐵奈米粒子(Extremely Small Iron Oxide Nanoparticles)吸附於其表面，後利用中孔洞二氧化矽薄層將其包覆，接著在其表面修飾帶有數個羥基的醣類衍生物配位體(ligand)，此配位體可以與我們另外合成的表面具硼酸分子的金奈米粒子反應形成硼酯鍵(boronate ester)，進而將金奈米粒子修飾於二氧化矽表面，藉金奈米粒子包覆將二氧化矽的孔洞蓋住，阻絕孔洞內外物質進出，而硼酯鍵的水解斷鍵由酸性環境或者順式二醇來驅動，使金奈米粒子脫離二氧化矽表面，開啟原先閉合的孔洞，孔洞內外物質可以進出，達到控制釋放的目的。為增加其生醫應用性，提升顯影與傳遞藥物專一性，我們以3,4-二羥基苯甲酸為連接分子，連接金奈米粒子上的硼酸分子與具標定癌細胞性質的葉酸(folic acid, FA)，將葉酸修飾在金奈米粒子表面，如此裝備使整個奈米複合材料又多了標靶治療的可能。
我們設計開發出多功能藥物載體奈米複合材料，它同時表現了T1訊號核磁共振顯影、斷層掃描顯影、雙重刺激控制釋放以及標靶治療多合一於一身。顯影方面，以極小顆氧化鐵作為T1訊號源，得到了良好的效果，其較高的生物相容性也彌補了傳統以釓為主顯影劑毒性較高的問題，並且由於金奈米粒子的包覆，在斷層掃描顯影得到不錯的訊號，雙重顯影預期將達到更精確的診斷。控制釋放方面，到達目的地再控制釋放，彈藥更集中，降低傳統單純以藥物化療的副作用，而採用兩種釋放措施，提高了在不同環境下的適用性，並且由於硼酯鍵的水解縮合為可逆反應，孔洞的開啟與閉闔亦是可重複的，更是增加了在生物體應用的可塑性與保護性。標靶治療方面，我們在洞內裝填抗癌藥物阿黴素(Doxorubicin)，金奈米粒子表面的葉酸對多種癌細胞都具有標定功能，藉由葉酸與細胞表面接受器結合，可以提高奈米粒子被目標細胞攝入的機會，實驗上我們以雷射掃描式共軛焦顯微鏡(LSCM)偵測阿黴素在海拉細胞(HeLa)這種具有葉酸接受器的細胞內的放光，以此確認奈米複合材料的確被細胞所胞吞(Endocytosis)，再加上控制釋放的機制，在活體內阿黴素被用於殺死癌細胞的機率將大大提升，而不是隨著體液循環被稀釋，而其實也可以藉由修飾來改變其它的標定分子，增加目標物的選擇性，標定再加上雙重顯影功能，腫瘤組織形貌變化觀察也將可能更清晰。一個成熟的藥物載體必須可以診斷加上治療，而這正是我們這個多功能藥物載體，以雙重顯影做出更精密的診斷，以精確的控制釋放與標定來做治療。這是第一個結合T1訊號氧化鐵、雙重刺激可逆控制釋放與標靶治療的研究，我們未來也將用其進行活體實驗，更深入的探討。對於未來，我們展望它不只用來運送抗癌藥物，可以更多樣性，我們預期如此成熟的藥物載體對未來生醫研究上的診斷與治療，將會是一塊重要的立基石。
這其實就是一艘微型的航空母艦

關鍵字

小顆氧化鐵 ； T1顯影劑 ； 斷層掃描 ； 介孔洞二氧化矽 ； 雙重刺激控制釋放 ； 藥物運送載體 ； 標靶治療

並列摘要

Multifunctional Drug Delivery Systems with both diagnostic and therapeutic capabilities are desired in recent researches. In this study, we design and synthesize a wormlike mesoporous silica (WMSN) based drug delivery vehicle that combines extremely small iron oxide nanoparticles (ESIONPs) on the outer mesoporous silica shell, controlled release using boronic acid functionalized gold nanoparticles as nanoscopic caps and targeting therapy with the help of folic acid (FA). In diagnoses, T1 MRI images from ESIONPs and Computer Tomography (CT) images from AuNPs provide precise information while in therapies, controlled release and targeting offer accurate release of drug to the destinations which increase the specificities and reduce side effects. To the best of our knowledge, this is the first time that encapsulate T1 signal ESIONPs inside the network of mesoporous silica nanoparticles acting as a nanocarrier to perform MRI/CT dual imaging, controlled release and targeting therpy. Besides, the boronate ester bonds which connect AuNPs and WMSN are reversible and can be hydrolyzed via the change of pH values or in the presence of cis-diols which enhances its applicabilities under different physiological conditions. Furthermore, the targeting ligand, folic acid, can also be displaced with other targeting molecules and thus increases the selectivities of the drug delivery system to other cell lines. We expect its contributions to the studies of biomedicines of the future as a mature model of drug delivery system with both diagnostic and therapeutic capabilities.
It is actually a miniature aircraft carrier.

並列關鍵字

ESIONPs ； T1 contrast agent ； CT ； mesoporous silica ； dual responsive stimuli controlled release ； drug delivery system ； targeting therapy

參考文獻

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