設計與合成嵌合體抗流感藥物：瑞樂沙與伯美特共軛結合

Design and Synthesis of Zanamivir–Pomalidomide Conjugate: A Chimeric Anti-Influenza Drug

李桾鈴(Chun-Ling Lee)

指導教授 ： 方俊民

國立臺灣大學/理學院/化學研究所/碩士(2021年)

https://doi.org/10.6342/NTU202102324

摘要

市面上常見的抗流感藥物，主要都以神經胺酸酶為抑制目標，目前廣泛被使用的有瑞樂沙(zanamivir) 及克流感(oseltamivir)。目前克流感所碰到的最大問題為病毒的抗藥性，而瑞樂沙因為過高的親水性，導致生物利用度極低，因而許多科學家在致力於改善瑞樂沙的生物利用度，期待可以利用瑞樂沙的低抗藥性，來改善對於流感的療程。
標的蛋白降解技術(PROTAC) 是近年來新發展的藥物型態，藉由小分子藥物誘使體內發生泛素化，進而導致目標蛋白降解。在本篇研究中，我們設計將瑞樂沙與一種常見的泛素連結配體(E3 ligand) — 伯美特(pomalidomide)經由化學修飾連接在一起，建構一個新型的PROTAC分子。通過瑞樂沙可以有效抑制流感病毒，而另一端的伯美特會引發體內泛素化而後透過蛋白酶降解新生的神經胺酸酶及病毒體來抑制病毒生命週期進行，達到停止病毒複製的目的，並期許這樣的設計可以縮短病人的康復時間。同時，我們也期待透過連接瑞樂沙與伯美特可以增加整個分子的脂溶性，以提高其生物利用度。
目前我們已經成功合成一系列瑞樂沙–伯美特共軛衍生物，以乙酯形式作為前驅物來進行離體活性檢測，無論抑制神經胺酸酶的能力還是對泛素連接酶的親和力都有一定的效果，而未來這些PROTAC分子的潛在用途會再作進一步的研究。

關鍵字

流感病毒 ； 神經胺酸酶 ； 瑞樂沙 ； 標的蛋白降解技術 ； 伯美特

並列摘要

PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) is a new drug type emerging in recent years. PROTAC can induce the degradation of target protein in only one step by utilizing a bifunctional molecule to elicit a natural body response via ubiquitin-proteasome system.
In this research, we aimed to chemically link zanamivir with pomalidomide into one conjugate compound that will act as a new PROTAC molecule. Zanamivir can inhibit influenza virus and pomalidomide on the other side will activate ubiquitination and attract proteasome to degrade the dead virus bodies and nascent neuraminidase to shorten the recovery period of influenza patients. In addition, the low bioavailability of zanamivir can be improved by conjugating with pomalidomide to increase the lipophilicity.
We have successfully synthesized an ester prodrug of zanamivir–pomalidomide molecule, which are active to E3 ligase and possess inhibitory activity against the influenza neuraminidases of wild-type and H275Y viruses. The potential use of these compounds as PROTAC molecules will be investigated in further studies.

並列關鍵字

influenza virus ； neuraminidase ； zanamivir ； proteolysis targeting chimera ； pomalidomide

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