HMGCR (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, HMGCR)是合成膽固醇的速率決定酵素,將 HMG-CoA轉換成mevalonate,因此膽固醇生合成路徑也稱為mevalonate pathway;活化mevalonate pathway會促進GTPase farnesylation,加速細胞之生長與癌化;臨床上,服用Statins (HMGCR 抑制劑)可減少血中膽固醇濃度,降低心血管與腦血管疾病之發生率。大腸直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)為世界發生率第三高之癌症,其患者腫瘤組織之HMGCR活性較正常組織高,服用statins可降低罹患大腸直腸癌之風險,我們使用HMGCR表現較多的HCT116以及HMGCR表現較低的SW480來探討HMGCR在大腸直腸癌的角色。 使用shRNA knockdown或CRISPR knockout HCT116之HMGCR,會增加apoptotic marker (Cleaved caspase-3)之表現,減少pro-survival (Mcl-1)之表現;Overexpress HMGCR至SW480則增加Mcl-1之表現,與發炎相關的COX-2以及引發DNA de novo methylation的DNMT3A之表現亦增加,推論HMGCR是CRC致癌因子之一。 我們以RNA sequencing分析兩組TKI-resistant 細胞,HCC827 vs HCC827/IR和H1975 vs H1975/AR,發現參與調控cell adhesion、tight junction以及提升cell migration能力之蛋白之mRNA有差異,例如cell adhesion相關的E-cadherin與Occludin之表現量在HCC827/IR和H1975/AR較少;另外,我們分析lncRNAs表現之差異,發現兩個lncRNAs:CLU及CRNDE高度表現在HCC827/IR和H1975/AR細胞,主要分布在核內,使用DNA gapmers knockdown CLU與CRNDE,探討其在TKI-resistance的角色。