硬脊膜外注射嗎啡引發中樞性搔癢與鴉片類受器
的藥物基因體相關性之研究

中文摘要一、研究背景及目的硬脊膜外注射嗎啡有幾個比較使人困擾的副作用，發生率最高的是很有特色的搔癢。針對嗎啡引起的中樞性搔癢很多觀察性研究有詳細的描述，臨床上常見症狀為集中在頭頸部以及上半部軀幹的搔癢，發生機率約佔了60%，比率並不低。研究顯示此副作用與腦中三叉神經核的嗎啡類受器相關。其中又與最重要的嗎啡類受器mu (µ)有直接相關，此結果已經從動物實驗證實。臨床醫師對於嗎啡引起的中樞性搔癢非常的有興趣，針對如何預防以及治療一直是過去多年的臨床研究重點，在2001年Kjellberg, F等人的回顧統計及評論論文中，針對此惱人的副作用，眾多藥物或多或少都有減輕臨床症狀的效果，其中還是以嗎啡類的拮抗劑最為有效。神經科學家Paus, R.等人在2006年終於嘗試著討論搔癢的發生機轉，目前的假說是搔癢與疼痛一起行經相似的路徑；痛覺的誘導可以減輕搔癢的發生。中樞性搔癢的發生機轉可能為中樞嗎啡類受器受到明顯的抑制而減少了搔癢抑制作用，因而硬脊膜外嗎啡可有效止痛但引發搔癢。影響嗎啡類受器mu (µ)臨床功能表現型的原因有千百種，從受器敏感度到代謝產物和下游蛋白質都有相關研究。在研究嗎啡類受器mu (µ)的個體表現型差異的同時，個體基因的差異性應該是決定性的因素，核苷酸多型異構性(SNP)與嗎啡類受器mu(µ)對嗎啡類藥物作用的臨床表現型差異有很大的相關。本實驗是想探討這些SNP與副作用的相關性。其中A118G可影響百分之六十嗎啡類受器mu (µ)的臨床表現型，是最常造成嗎啡類受器mu (µ)臨床差異的核苷酸多型異構性。此核苷酸多型異構性是造成嗎啡類受器mu (µ)在胞外胺基酸的改變，造成與嗎啡類藥物結合能力降低，在臨床上就與病人的止痛劑量相關已被證實，而與副作用的相關性則未有探討。本實驗希望經由研究藥物基因體之研究知道副作用與藥物的相關，並建立麻醉藥物基因體學的臨床研究模式，以期未來針對麻醉藥物後續研究，並計劃發展個人化的止痛計畫。二、研究方法本實驗統一收集剖腹產術後同意接受硬脊膜外術後止痛的懷孕婦女，記錄其身高體重以及經產數，並排除有身體其他疾病導致搔癢，或是因藥物搔癢和患有皮膚疾病的婦女。統一於術前放置硬脊膜外軟管，使用半身麻醉的方式接受剖腹產的手術，並將2毫克嗎啡泡置於10毫升的生理食鹽水中自手術結束開始從導管給予，並於手術結束十二小時後 (硬脊膜外注射劑量固定)開始由經過訓練的人員進行訪問。請病人自評搔癢的等級 (Itching Severity Score 0-4)也客觀的以影響作息睡眠情形做記錄，如有需要用藥物控制或放棄止痛的病人另外收集。在病人同意下取其全血做鹼基變異型的分析，使用Light Cycler 系統，使用PCR的方法以及雜交探針和裂解溫度探測的方法來分析A118G核苷酸多型異構性。本實驗使用SAS統計方法做分析，所有收集的基本資料包含身高、體重、經產數、ASA (美國麻醉醫學會生理狀態分級)以及年齡等使用ANOVA分析檢查組間差距。檢體所做出的基因型使用哈溫平衡定律分析是否符合自然群體分布，並使用SAS基因分析 (顯性分布、隱性分布、同顯性分布)來分析臨床上表現型與基因核苷酸多型異構性的相關性。最後使用回歸分析排除其他影響因子，並找出基因對此表現型的影響程度。本實驗並記錄病人的其他臨床症狀，包括噁心以及嘔吐的程度和排尿困難的發生，使用chi-square來觀察是否有組間的差異。三、研究結果本實驗總共收集了212位懷孕接受剖腹產的婦女，皆有簽署受試同意書以及收集檢體並完成臨床表現的紀錄。基因型檢驗的結果；此對偶基因發生頻率個別為A基因型佔67.4%，G基因型佔32.6%，符合哈溫平衡顯示此核苷酸多型異構性為自然分布。其中99位婦女 (46.7%) 基因型為AA, 88位 (41.5%) 婦女是AG；25位 (11.8%) 基因型則為GG。在病人的基本資料方面，各基因型間病人的身高、體重、年齡、經產數和ASA (美國麻醉醫學會生理狀態分級)並沒有差異。212位病人中有117位發癢，整體發癢機率是55.2%。在基因型AA中，57位產婦57.6%發生發癢的副作用，相較於基因型AG的55.7%以及基因型GG的44%有較高趨勢。而可代表發癢嚴重程度的ＩＳＳ平均中位數在三組基因型中數值分別為ＡG組別1.27，AG組別1.17，以及GG組別0.72，搔癢嚴重程度有遞減趨勢。進一步將臨床組別再分為臨床顯著 (ISS 2-4)以及臨床不顯著 (ISS 0-1)，並分析A118G與臨床副作用的關係。結果臨床顯著及不顯著組別的發生機率在不同基因型之間有統計上顯著的差異，ＧＧ組別的發生機率小於ＡＡ及ＡＧ組別的發生機率(p<.05)。在迴歸分析之下發現核苷酸多型異構性Ｇ對搔癢的臨床發生機率有保護的作用，保護機率達0.3 (p<.05)。至於噁心以及嘔吐的發生機率方面，ＡＡ組別發生機率分別為18%和16%，相較於ＡＧ組別的14%和10%以及GG組別的2%和1%。比較發生機率可看出遞減趨勢。至於排尿困難的副作用總發生率為10%，沒有臨床上的差異。四、結論本實驗的主要發現為人類嗎啡類受器mu (µ)上隱性的Ｇ鹼基可能針對產婦接受硬脊膜外嗎啡注射所造成的臨床顯著中樞性發癢症狀有保護的作用。這個實驗設計嘗試找出麻醉藥物造成之副作用與核苷酸多型異構性的關連性，特別是嗎啡類藥物。並希望在將來能更廣泛應用這一套完備的藥物基因體學研究模式，來研究各種麻醉或止痛藥物更重要、嚴重的藥物基因體學機制。

關鍵字

產痛；脊髓腔或硬脊膜外嗎啡；中樞性搔癢；人類嗎啡類受器mu (&micro ； ) ；核苷酸多型異構性

並列摘要

Topic: The Genetic Association Study in The Central Type Pruritus induced by Epidural Morphine for Postcesarean analgesia Background: Intrathecal or epidural morphine; which was wildly used for postoperative analgesia, frequently induced some annoying side effects, especially central type pruritus. There were seldom previous studies focusing on the influence of genetic variability on those side effects induced by neuroaxial morphine. The purpose of this study was to investigate the association between central type pruritus induced by epidural morphine for postcesarean analgesia and A118G polymorphism of human µ-opioid receptor gene (OPRM1). Materials and methods: After obtaining the informed consent, 212 pregnant women were recruited to receive pure epidural morphine 2mg twice per day for postcesarean analgesia. Blood samples were collected and sequenced with high resolution melting analysis to detect three different genotypes of OPRM1 (AA, AG and GG) by using the LightCycler® 480 Gene Scanning Software. We interviewed all candidates postoperative 24 hours to record the clinical phenotype (focusing on the side effects) with subjective complaint and objective observations. Results: The genotyping after laboratory analysis showed that 99 women (46%) were AA, 91 (41%) were AG and 25 (11%) were GG. 62 of 212 women suffered from significant pruritus (29.25%), and 150 of 212 women had non-significant pruritus (70.75%). In genotype AA, 33 patients (53.2%) experienced significant pruritus, 26 (41.9%) in genotype AG and 3 (4.84%) in genotype GG, respectively. Allele G in A118G was a statistically independent protective factor for individual developing pruritus, the multivariate-adjusted odds ratio was 0.27 (95% CI 0.08-0.95, p=0.041). For the severity score of pruritus, there were a trend with progressively decreasing among three groups. The GG group experienced the lowest severity score (0.72) for pruritus (p>0.05). Conclusion: The incidence of significant pruritus in recessive type (GG) was significantly lower compared with dominant type (AA + AG). The recessive G allele in A118G may have protective effect on significant pruritus after epidural morphine for postcesarean analgesia.

並列關鍵字

labor pain ； neuroaxial morphine ； central type pruritus ； human opioid mureceptor (&micro ； ) ； single nucleotide polymorphism

參考文獻

Balaskas, E. V., G. I. Bamihas, et al. (1998). "Histamine and serotonin in uremic pruritus: effect of ondansetron in CAPD-pruritic patients." Nephron 78(4): 395-402.

Bond, C., K. S. LaForge, et al. (1998). "Single-nucleotide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters beta-endorphin binding and activity: possible implications for opiate addiction." Proc Natl Acad Sci U S A 95(16): 9608-13.

Borgeat, A. and H. R. Stirnemann (1999). "Ondansetron is effective to treat spinal or epidural morphine-induced pruritus." Anesthesiology 90(2): 432-6.

Bromage, P. R., E. M. Camporesi, et al. (1982). "Nonrespiratory side effects of epidural morphine." Anesth Analg 61(6): 490-5.

Chaney, M. A. (1995). "Side effects of intrathecal and epidural opioids." Can J Anaesth 42(10): 891-903.

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