- 學位論文
Casein kinase 2與p300在內皮素-1誘導人類肺纖維母細胞結締組織生長因子表現之機轉探討
Studies on the Mechanism of Casein Kinase 2 and p300 in Endothelin-1-Induced Connective Tissue Growth Factor Expression in Human Lung Fibroblasts
摘要
內皮素 (Endothelin-1, ET-1) 是一種血管收縮胜肽，在調節血管收縮功能及組織修復上扮演重要的角色。研究顯示，ET-1會刺激肺部纖維母細胞結締組織生長因子 (connective tissue growth factor, CTGF) 表現。此外，CTGF過度表現會誘導肺部纖維化的發生。Casein kinase 2 (CK2) 能磷酸化超過300種蛋白質，參與在很多訊息傳遞路徑中，因而被稱為”Master Kinase”。在其他的研究中也指出histone acetyltransferase (HAT) p300參與許多纖維化相關基因表現。然而，對於CK2和p300在ET-1誘導CTGF基因表現中的角色目前仍不清楚。本篇論文將深入探討PI3K/Akt、CK2、p300 及STAT3訊息傳遞在ET-1誘導人類肺纖維母細胞CTGF表現所扮演的角色。我們的結果顯示，CK2抑制劑 (apigenin)、CK2β siRNA、CK2α’siRNA可以抑制ET-1誘導人類肺纖維母細胞的CTGF表現。ET-1可以依時間相關性誘導CK2磷酸化及CK2α 和CK2α’從細胞質轉位進入細胞核中。CK2α’siRNA抑制ET-1誘導人類肺纖維母細胞p300和STAT3的磷酸化及STAT3的轉錄活性。進一步發現，CK2α’、p300 與STAT3會形成複合物，結合到CTGF promoter上。再者，我們也觀察到PI3K抑制劑 (LY294002) 及Akt DN 可以抑制由ET-1誘導CK2的磷酸化。綜合以上的結果，我們發現在人類肺纖維母細胞中，ET-1可以活化PI3K/Akt訊息傳遞路徑誘導CK2的活化，促使CK2α及CK2α’經由細胞質進入細胞核中，之後由CK2α’活化p300及STAT3，且CK2α’與p300、STAT3 共同結合，啟動CTGF promoter並導致CTGF的表現增加。
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參考文獻
延伸閱讀
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