設計與合成比咯苯偶氮駢單體與雙體抗癌烷化試劑

Design and Synthesis of Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Monomers and Dimers as Antitumor Alkylation agents

許敏冠(Ming-Kuan Hsu)

指導教授 ： 王志鉦

高雄醫學大學/生命科學院/醫藥暨應用化學研究所/碩士(2008年)

https://doi.org/10.6832/KMU.2008.00122

摘要

比咯苯偶氮駢類化合物從各類的鏈黴菌中大量發現，是具有抗生素性質的天然化合物，其作用機轉是與去氧核醣核酸進行不可逆之烷化作用，進而阻斷微生物體內生物分子的複製增生。相較於癌細胞而言，亦是不正常細胞永無止境的分裂增生，依據比咯苯偶氮駢類抗生素的機轉，此類化合物亦可做為令人期待的抗癌烷化試劑。

DC-81，為比咯苯偶氮駢類化合物的重要代表，具有高度抗菌與抗癌活性，但也有高度活體毒性 (LD50 = 42mg / Kg)。因此，將不改變 DC-81 的主體結構下，從事單體 A環及 C環的修飾，以降低活體毒性，提高對癌細胞的選擇性。此外，也嘗試設計合成比咯苯偶氮駢類化合物的雙體結構，利用兩個 B 環上 N10-C11 的亞胺活性部位加強化合物對去氧核醣核酸結合能力，開發更具抗癌潛力的烷化試劑。

關鍵字

烷化試劑 ； 比咯苯偶氮駢

並列摘要

Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBDs) are natural products from many kinds of Streptomyces, and exhibited high bioactivities of antibiotics and antitumors in past reports. In the minor groove of DNA,
an aminal bond is formed through nucleophilic attack of the N2 of a guanine base at the electrophilic C11 position of PBD. This mechanism of PBD-DNA adduct inhibit DNA replication and transcription, which interfere with the tumor cell proliferation.

DC-81 is a important member of PBDs, but it’s a pity to present high cytotoxicity. In this discourse, there are some modification in aromatic A-rings and pyrrole C-rings of DC-81 skeleton to reduce cytotoxicity and increase tumor cells selectivity. And design and synthesis of PBD dimers for enhancing DNA-binding activity and developing high potential antitumor alkylation agents.

並列關鍵字

alkyation agent ； pyrrolobenzodiazepine

參考文獻

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