本論文研究包含兩個部份：第一部份是利用N,N-二異丙基-10-樟腦磺醯胺29作為掌性輔助基衍生之1,3-二口咢環戊-4-酮化合物36為起始物，進行奎寧酸前驅物65a的不對稱形式合成研究與LdT 96的不對稱形式合成研究；第二部份是以核心結構144為骨架來開發高潛力的組織蛋白酶S抑制劑。

I. (a) 在奎寧酸前驅物的不對稱形式合成研究方面：利用內酯縮酮化合物59為起始物衍生之化合物88與1,3-丁二烯進行不對稱Diels-Alder反應，得到乙醇酸衍生物69的前驅物93、94，合併總產率為39%，選擇性為4.9：1；或是利用內酯縮酮化合物36為起始物，進行不對稱的烷基化反應和ring-closing metathesis反應兩個關鍵步驟，共用了七步完成奎寧酸前驅物65a的合成，總產率33%。

(b) 在LdT的不對稱形式合成研究方面：利用內酯縮酮化合物36為起始物與alpha-三甲基矽烷丙烯醛131進行不對稱的醇醛反應，得到單一產物的1,2-相鄰雙醇130，共用了三步完成LdT前驅物123的合成，總產率37%。


II. 在開發高潛力的組織蛋白酶S抑制劑方面：修飾核心結構144上的苯環來合成一系列的144衍生物與合成alpha-酮醯胺衍生物179，可惜並未找到高潛力的組織蛋白酶S抑制劑。

This thesis consists of two parts. The first part was concerned with application of chiral 1,3-dioxolan-4-ones 36, derived from (1S)-(+)-N,N-diisopropyl-10-camphorsulfonamide 29, in enantioselective formal synthesis of precursor of (-)-quinic acid 65a and LdT 96. In the second part, discovering high potent Cathepsin S inhibitors based on skeleton of core structure 144 is described.

I. (a) Enantioselective formal synthesis of precursor of (-)-quinic acid: Asymmetric Diel-Alder reaction of dienophile 88, derived from 1,3-dioxolan-4-ones 59, with 1,3-butadiene afforded precursors of glycolic acid 69 derivatives, 93, 94 in 39% yield. The diastereoselective ratio of Diel-Alder reaction is 4.9 : 1. On the other hand, A seven-step synthesis, including diastereoselective alkylation and ring-closing metathesis reactions, of precursor of (-)-quinic acid 65a from 1,3-dioxolan-4-ones 36 has been achieved in 33% overall yield.

(b) Enantioselective formal synthesis of precursor of LdT: Aldol reaction of the enolate of 1,3-dioxolan-4-one 36 with alpha-trimethylsilyl acrolein 131 afforded corresponding product 130. A three-step synthesis of precursor of LdT 123 from aldol adduct 130 has been furnished in 37% overall yield.

II. Discovery of potent Cathepsin S inhibitors: Synthesis of various core structure 144 derivatives and alpha-ketoamide 179 for inhibition of Cathepsin S. Unfortunately, those compounds has low IC50 value of Cathepsin S.

摘要……………………………………………………………………….i
英文摘要……………………………………………………………...iii
謝誌………………………………………………………………………v
縮寫對表……………………………………………………………...vi
目錄…………………………………………………………………..vii
I.掌性1,3-二□環戊烷化合物之不對稱反應及天然物合成上之應用.1
第一章 緒論……………………………………………………………..2
第一節 研究動機…………………………………………………...4
第二節 樟腦為掌性輔助基在不對稱合成上的應用………………6
第三節 研究構思…………………………………………………..11
第二章 奎寧酸前驅物的不對稱形式合成研究………………………17
第一節 文獻回顧………………………………………………….18
第二節 合成策略…………………………………………….........21
第三節 結果與討論……………………………………………….22
第四節 結論……………………………………………………….30
第三章 LdT的不對稱形式合成研究…………………………………32
第一節 文獻回顧………………………………………………….33
第二節 合成策略………………………………………………….36
第三節 結果與討論……………………………………………….36
第四節 結論……………………………………………………….45
II.開發高潛力組織蛋白酶S抑制劑…………………………………..47
第四章 緒論……………………………………………………………48
第一節 癌症轉移過程…………………………………………….48
第二節 癌症轉移與蛋白質水解酶的關連……………………….49
第三節 組織蛋白酶S之背景介紹……………………………….51
第四節 組織蛋白酶S抑制劑之簡介與分類…………………….53
第五節 研究動機………………………………………………….58
第六節 結果與討論……………………………………………….60
第七節 結論……………………………………………………….74
第五章 實驗部份………………………………………………………77
第一節 一般實驗方法…………………………………………….77
第二節 奎寧酸前驅物的不對稱合成實驗步驟及光譜資料…….80
第三節 LdT的不對稱合成實驗步驟及光譜資料……………….91
第四節 組織蛋白酶S抑制劑的合成實驗步驟及光譜資料……94
參考文獻………………………………………………………………127
附錄一 氫核磁共振光譜……………………………………………..134
附錄二 碳核磁共振光譜……………………………………………..196

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