壹：開發新穎北極光激酶抑制劑於抗癌藥物之研究   貳：設計與合成新穎自溶酵素S抑制劑於抗癌症轉移之應用

本論文包含兩個部分第壹部分：開發新穎北極光激酶抑制劑於抗癌藥物之研究利用次結構（sub-structure）進行小分子化合物庫的搜尋，找到了以呋喃[2,3-d]嘧啶為核心結構的化合物I-48，其具有不錯的北極光激酶抑制效果，伴隨著含脲側鏈之化合物I-197的發現與人類直腸結腸癌細胞株（HCT-116）生長抑制活性的展現之後。透過合成方法的建立，藉此瞭解化合物I-48與I-197的呋喃[2,3-d]嘧啶之5號及6號位置之結構與活性關係（SAR），經由許多結構的修飾來增進活性與類藥性質，總共合成了67個衍生物。化合物類藥性質的改善策略為：將極性基團引入5號苯環，如化合物I-225；將氫原子、氯原子與羥基丁基取代5號苯環，如化合物I-214、I-216與I-225與將結構簡化且核心結構改變，如化合物I-229與I-239d，其中化合物I-225對於北極光激酶A的IC50為21 nM，且能在26 nM濃度下引起四倍體DNA積聚現象。透過核心結構的修飾能有效提升藥物的藥效性質，同時提升化合物抑制癌細胞生長的能力，使得這類五-六駢環雜環在抗癌藥物的開發上更具有發展潛力。第貳部分：設計與合成新穎自溶酵素S抑制劑於抗癌症轉移之應用目前有越來越多證據指出自溶酵素S（CTSS）與癌轉移之間的關連性，透過CTSS抑制劑的開發，並挑選出活性不錯的化合物進行抗癌症轉移的相關活性測試，希望可以瞭解CTSS與癌症轉移的關連且同時發展抗癌症轉移的藥物。由文獻報導知道CTSS抑制劑的結構特徵為胜肽或胜肽類衍生物，藉由親電子性彈頭，如醛基或腈基引入抑制劑的P1端，能有效增進CTSS的抑制活性。因此，合成了17個二胜肽類CTSS抑制劑來進行結構與活性關係的探討，其中，以醛基為彈頭的化合物II-63具有相當不錯的CTSS抑制活性（IC50 = 2 nM），而化合物II-63的差向異購物（化合物II-82，IC50 = 2506 nM）活性下降了1000倍，表示抑制劑的掌性中心是很重要的。此外，將P1端彈頭固定為腈基，P3端為脲基團或硫脲基團連結之化合物II-91a與II-91b亦被合成出來。具有不錯CTSS抑制活性的化合物II-63更進一步的進行抑制腫瘤生長、遷徙與侵襲效果之評估，與抑制基質裂解的實驗結果將於此處進行討論。

關鍵字

北極光激酶；抗癌藥物；自溶酵素 S ；癌症轉移

並列摘要

無資料

並列關鍵字

Aurora kinase ； anti-cancer drug ； Cathepsin S ； Metastasis

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壹：開發新穎北極光激酶抑制劑於抗癌藥物之研究貳：設計與合成新穎自溶酵素S抑制劑於抗癌症轉移之應用

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