pH感應性中孔洞奈米矽球於抗藥性癌症之應用

近十年來，利用奈米粒子作為載體來傳遞抗癌藥物到癌細胞的技術已逐漸蓬勃發展。奈米粒子依其化學結構可廣泛分類為有機、無機和複合型奈米粒子。本篇研究主要在建立一個利用無機材料中孔洞奈米矽球來進行藥物控制釋放的活體奈米系統。此中孔洞奈米矽球具有高表面積、可調控的孔洞大小、高熱穩定性、生物相容性及三個可個別修飾的區域（骨架、孔洞及外表面）。本篇主要探討以下三個主題：(1) pH感應性中孔洞奈米矽球於細胞內抗癌藥物之控制釋放，(2)利用pH感應性中孔洞奈米矽球對抗P-glycoprotein所引起的多重抗藥性，以增加癌症化療效果，及(3) pH感應性中孔洞奈米矽球結合Doxorubicin與TNFα在多重抗藥性腫瘤中具有協同性抑制作用。主題(1)：pH感應性中孔洞奈米矽球之藥物傳遞系統具有一些引人注目的特色，包括(i)持續性的藥物釋放，(ii)減少因酵素水解造成的藥物釋放，(iii)經由簡單的表面電性修飾即可增加細胞吞噬效果，(iv)增加藥物裝載量及釋放效果。在細胞內的內胞體及溶小體等酸性環境下，藉由水解pH感應性鍵結(hydrazone bond)造成doxorubicin從中孔洞奈米矽球的孔洞中釋放出來，進而造成顯著的細胞凋亡。主題(2)：多重抗藥性癌細胞是目前臨床癌症化療的一項重大障礙，而造成癌細胞多重抗藥性最重要的因子是癌細胞高度表達將藥物排出癌細胞外的跨膜幫浦P-glycoprotein (PGP)，導致有效藥物在細胞內的濃度不足。因此我們利用pH感應性中孔洞奈米矽球來克服PGP所引起的多重抗藥性問題， pH感應性中孔洞奈米矽球是藉由胞吞作用進入細胞，在內胞體及溶小體等酸性環境下持續性釋放藥物，實驗證明藥物幾乎不會被PGP排出細胞外。在體外及活體實驗結果均顯示以pH感應性中孔洞奈米矽球進行Doxorubicin的控制釋放，在人類子宮惡性肉瘤抗藥性細胞中造成顯著的細胞凋亡。主題(3)：文獻指出腫瘤壞死因子(TNFα)同時具有標靶藥物傳遞及抗腫瘤的特性，因此我們將TNFα修飾在pH感應性中孔洞奈米矽球的表面，而孔洞中裝載抗癌藥物Doxorubicin，希望有協同性抑制腫瘤的效果。初步結果顯示，此協同作用機制可能是由Doxorubicin及TNFα連續性引發細胞凋亡所造成的結果，而活體實驗應用有待後續研究繼續努力。總結，本研究利用中孔洞奈米矽球結合臨床抗癌藥物應用於標靶藥物傳遞及藥物控制釋放，由結果證明具有協同性抑制腫瘤的效果，未來，此奈米系統在生物醫學上之應用極具潛力性。

關鍵字

中孔洞奈米矽球； pH感應性；多重抗藥性； P-醣蛋白

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mesoporous silica nanoparticles ； pH-responsive ； multidrug resistance ； P-glycoprotein

參考文獻

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