標靶核殼蛋白非典型蛋白質間交介面開發抗冠狀病毒藥物

Targeting Non-native Protein-protein Interface of Coronavirus Nucleocapsid Protein for Anti-viral Drug Development

林珊夢(Shan-Meng Lin) ； 簡啟民(Ching-Ming Chien) ； 黃瀞瑩(Ching-Ying Huang) ； 孫心慈(Sin-Cih Sun) ； 侯明宏(Ming-Hon Hou)

《化學》 78卷4期 (2020/12) Pp. 333-342

https://doi.org/10.6623/chem.202012_78(4).001

摘要

蛋白質間交介面（protein-protein interfaces）為標靶是極具有潛力的藥物開發策略之一，藉由藥物分子穩定蛋白質間交互作用，能用於治療癌症和感染性疾病。而利用小分子穩定蛋白質間交介面，可區分為正位（orthosteric）調節或異位（allosteric）調節兩種形式。這篇文章舉幾個典型藥物標靶在蛋白質間交介面的例子，如抗癌藥紫杉醇和雷帕黴素等，分別藉此穩定其蛋白間複合物作用力，而發揮其藥效。除此之外，以標靶非典型蛋白質間交介面作為抗病毒藥物開發策略已逐漸被重視，近期本團隊利用冠狀病毒核殼蛋白非典型的作用交介面所形成保守性的疏水性孔洞作為藥物開發的位點，並篩選出5-benzyloxygramine（P3）這個藥物結合到此位點而穩定冠狀病毒核殼蛋白N端功能區所形成的二聚體，進而達到抑制病毒的效果。同時利用X光晶體繞射技術及小角度X光散射的技術，證實使N端功能區的核殼蛋白二聚體穩定，會導致核殼蛋白異常的寡聚；而在細胞實驗裡也同樣觀察到P3誘導核殼蛋白寡聚集的現象。因此，標靶病毒蛋白非典型作用交介面可作為開發抗冠狀病毒藥物的重要策略。

關鍵字

非典型蛋白質間交介面 ； 核殼蛋白 ； 冠狀病毒 ； 藥物開發