設計及合成針對十一異戊二烯焦磷酸合成酶的抑制劑

Design and Synthesis of Inhibitors for Undecaprenyl Pyrophosphate Synthase

詹孟學(Meng-Hsueh Chan)

指導教授 ： 陳昭岑

國立臺灣大學/理學院/化學研究所/碩士(2009年)

https://doi.org/10.6342/NTU.2009.10222

摘要

大腸桿菌 (E.Coli.) 的十一異戊二烯焦磷酸合成酶 (undecaprenyl pyrophosphate synthase, UPPs)，可以催化一個法呢基焦磷酸酯 (farnesyl pyrophosphate, FPP) 與八個異戊二烯焦磷酸酯 (isoprenyl pyrophosphate, IPP) 進行八次連續縮合反應，得到五十五個碳的十一異戊二烯焦磷酸酯 (undecaprenyl pyrophosphate, UPP)。而UPP 可以作為脂質攜帶者，在細菌細胞壁的生合成中將Lipid II翻轉到細胞膜外。本論文的研究目的在於設計及合成一系列具有苯磺醯胺及羧酸根官能基的化合物，來抑制UPPs的生物活性，進而阻斷細菌細胞壁的合成，希冀能發展成為新型抗生素。
首先，以UPPs和其天然受質法呢基焦磷酸 (farnesyl pyrophosphate, FPP) 的X光結晶圖為基礎，利用化學計算軟體Discovery studio 2.0對UPPs進行嵌合 (docking) 及虛擬篩選 (virtual screening)。在分子設計上，引入了親水性的苯磺醯胺、羧酸、丙二酸官能基與活性中心周圍胺基酸支鏈產生氫鍵及靜電引力；而在疏水性通道的部分，以香豆素 (coumarin)、3-羥基黃酮 (3-hydroxyflavone)、喹唑啉酮 (quinazolinone)、吖啶 (acridine) 作為分子骨架與疏水性的胺基酸形成疏水性作用力，同時也製備具有離去基Br及異硫氰酸基 (isothiocyanate, NCS) 的化合物，希望能與具有親核性的胺基酸形成共價鍵結，成為不可逆的自殺型抑制劑 (irreversible suicide inhibitor) 並進行生物活性的測試及探討。

關鍵字

十一異戊二烯焦磷酸合成酶抑制劑

並列摘要

Undecaprenyl pyrophosphate synthase (UPPs) catalyzes eight consecutive condensation reactions of farnesyl pyrophosphate (FPP) with eight isopentenyl pyrophosphate (IPP) to form undecaprenyl pyrophosphate (UPP). UPP is a 55-carbon- long-chain product, which is a lipid carrier transporting lipid II across the membrane in the biosynthesis of bacterial cell wall. In this study, I design and synthesize a series of potential molecules with sulfonamide and carboxylic acid to inhibit UPPs activity and block biosynthesis of bacterial cell wall.
Based on the X-ray co-crystal structure of FPP with UPPs, I use Discovery Studio 2.0, a computional chemistry software, to design molecular fragments and do virtual screening. On the molecular design, I use hydrophilic fragments: sulfonamide, carboxylic acid, and malonate to form hydrogen bonding and electrostatic interaction with amino acid side chain around active site. In the hydrophobic tunnel, I use coumarin, 3-hydroxyflavone, quinazolinone, and acridine as hydrophobic fragments to form hydrophobic interactions with hydrophobic amino acid side chains. Molecules appending with bromide and isothiocyanate may act as irreversible suicidal inhibitor forming covalent bond with nucleophilic amino acid side chain. Moreover, we also evaluated their inhibition abilities with biological assay.

並列關鍵字

Undecaprenyl Pyrophosphate Synthase (UPPs) ； inhibitor

參考文獻

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