黃嘌呤衍生物在平滑肌調控環化腺嘌呤核苷酸/環化鳥糞嘌呤核苷酸之藥理機轉

Xanthine derivatives regulate cyclic AMP and cyclic GMP levels in smooth muscles

林榮峙(Rong-Jyh Lin)

指導教授 ： 陳英俊 博士 ； 吳炳男 博士

高雄醫學大學/醫學院/醫學研究所/博士(2003年)

摘要

本研究主要以黃嘌呤 (xanthines) 為主要基本結構骨架，在其相關分子結構上作化學修飾，合成一系列新型黃嘌呤衍生物，並經由活體動物和培養細胞實驗模式，探討此系列新開發黃嘌呤衍生物在心血管系統、性功能障礙、呼吸系統調節及平滑肌鬆弛活性中，環化腺嘌呤核苷酸 (cyclic AMP)、環化鳥糞嘌呤核苷酸 (cyclic GMP)、蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) 和蛋白激酶G (protein kinase G, PKG) 的相關表現和調控。並據此篩選出最具生物活性的藥物，針對不同組織作更深入的探討和研究。我們將此系列新型黃嘌呤衍生物依序命名為KMUPs (KMUP 1至12)。
經活體及離體組織相關藥理實驗，已間接證實KMUP-1至KMUP-4具促進一氧化氮合成酶 (nitric oxide synthase, NOS) 活化、溶解型鳥糞嘌呤核苷酸環化酶 (soluble guanylate cyclase, sGC) 活化、抑制磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE) 作用、cyclic AMP增加、cyclic GMP增加和鉀離子通道開啟作用，以上所述之活性會因其衍生物取代官能基之不同和取代位置之差異，而有不同之表現。基於以上實驗結果可知黃嘌呤之主結構分子上，若具有不同的官能基，會具有不同的藥理作用活性。經麻醉下大鼠的活體動物實驗模式可知化合物4 (KMUP-3) 可增加的心跳速率和血壓，化合物2可增加其心跳速率和降血壓；但其它化合物1, 3, 5, 6, 7和8卻產生不同程度的降低血壓和心跳的作用。大鼠胸主動脈鬆弛實驗中，此系列測試化合物都可產生鬆弛活性，其中化合物1 (KMUP-1) 血管鬆弛作用最強；而化合物4 (KMUP-3) 作用最弱。在carbachol誘發天竺鼠氣管收縮實驗中，此系列測試化合物都可產生氣管鬆弛活性，其中化合物3之氣管鬆弛作用最強；而化合物6作用最弱。在phenylephrine誘發白兔海綿體收縮實驗中，此系列測試化合物產生海綿體鬆弛活性中，化合物6海綿體鬆弛作用最強；而化合物3作用最弱。
KMUP-1引起的白兔海綿體鬆弛作用具有濃度相關性，其鬆弛活性會因去除內皮、前處理NOS抑制劑、sGC抑制劑和不同型態鉀離子阻斷劑所抑制。KMUP-1並可促使海綿體平滑肌細胞內cyclic GMP濃度累積增加和具抑制磷酸二酯酶活性。活體實驗中，KMUP-1可使白兔海綿體內壓 (intracavernous pressure, ICP) 增加，且其促使海綿體內壓力增加之作用優於磷酸二酯酶第五型抑制劑sildenafil。
KMUP-2在白兔胸主動脈和海綿體之鬆弛作用呈濃度相關性；但其在海綿體組織中具有較佳之敏感性。KMUP-2在白兔不同組織的鬆弛作用會因去除內皮、前處理NOS抑制劑、sGC抑制劑和不同型態鉀離子阻斷劑所抑制；但在海綿體組織中，前處理一氧化氮合成酶抑制劑、溶解型鳥糞嘌呤核苷酸環化酶抑制劑和不同型態鉀離子阻斷劑時，對抑制KMUP-2引起的海綿體鬆弛活性有較佳之敏感性。活體實驗中，KMUP-2可使白兔海綿體內壓增加，其內壓增加效果略少於KMUP-1；但與磷酸二酯酶第五型抑制劑sildenafil作用效果相近。
KMUP-3在carbachol誘發天竺鼠氣管收縮實驗中，呈現濃度相關性之鬆弛活性；其鬆弛活性會因去除上皮細胞、前處理NOS抑制劑，sGC抑制劑和不同型態鉀離子阻斷劑所抑制。此外PDE 3抑制劑 (milrinone)、PDE 4抑制劑 (rolipram) 和PDE 5抑制劑 (zaprinast)、茶鹼 (theophylline) 和aminophylline對於因carbachol誘發的氣管收縮現象，均可引起氣管鬆弛作用。KMUP-3、milrinone和rolipram、茶鹼和aminophylline也均可使天竺鼠氣管平滑肌細胞內cyclic AMP 濃度增加；另一方面，KMUP-3、zaprinast、茶鹼和aminophylline可增加氣管平滑肌細胞內cyclic GMP含量。其中，可發現第五型磷酸二酯酶抑制劑zaprinast對於cyclic AMP濃度的增加無顯著性差異；相反地，第三和第四型磷酸二酯酶抑制劑milrinone和rolipram對於cyclic GMP含量增加也呈現無顯著性差異。但前處理腺核苷酸環化酶 (adenylyl cyclase, AC) 抑制劑SQ 22536時，可同時抑制KMUP-3和forskolin對於胞內cyclic AMP的增加作用。前處理NOS抑制劑和sGC抑制劑時，可同時抑制KMUP-3的胞內cyclic GMP濃度增加現象。不同劑量的KMUP-3經大鼠氣管內滴入後，可逆轉TNF-??引起的肺部阻抗 (lung resistance, RL) 增加和動態性順服性 (dynamic compliance, Cdyn) 降低現象。
KMUP-1與KMUP-3可促使大鼠氣管平滑肌細胞內PKA和PKG 的表現量隨作用時間之延長而增加，兩者分別在18和12小時達到高峰值，隨後再遞減。因此，KMUP-1與KMUP-3在氣管平滑肌引起鬆弛活性的下游機轉中，對PKA和PKG的表現呈促進作用，並具時間相關性。另一方面，KMUP-3促進氣管組織中PKA與PKG表現量增加的作用，會因前處理AC抑制劑和sGC抑制劑，而分別地減少其兩者的表現量。
依據上述活體及離體動物模式的篩選實驗，可確認新型黃嘌呤衍生物在各種平滑肌中所扮演的藥理作用和機轉，KMUPs可對心臟血管系統、呼吸系統、性功能障礙、ICP增加和調控PKA與PKG上引起不同的藥理活性與影響，由此可進而確認KMUPs化學結構與活性之關係 (structure activity relationship; SAR)。

關鍵字

陰莖海綿體 ； 平滑肌 ； 蛋白激酶G ； 蛋白激酶A ； cAMP ； cGMP ； 鬆弛活性 ； KMUP

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無資料

並列關鍵字

corpus cavernosum smooth muscle ； smooth muscle ； protein kinase G ； protein kinase A ； cyclic AMP ； cyclic GMP ； relaxation ； KMUP

參考文獻

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