合成胺基醣苷神經醯胺類似物以建構醯胺化分子庫之研究

Synthesis of amino glycosphingosine analog as a core compound for constructing a solution-phase derived library

廖國延(Kuo-Yen Liao)

指導教授 ： 俞鐘山

國立清華大學/原子科學院/生醫工程與環境科學系/碩士(2009年)

https://doi.org/10.6843/NTHU.2009.00352

摘要

目前已知會讓人類或老鼠體內CD1d表現的醣脂質中，以α-半乳糖神經醯胺（α-GalCer）有最好的免疫刺激活性，經由α-半乳糖神經醯胺藥物(KRN7000)的刺激會讓自然殺手T細胞同時釋放Th1和Th2這兩種免疫反應的激素，所以很多研究報導都以修飾α-半乳糖苷神經醯胺來提高自然殺手T細胞分泌其中一種激素的比例。
　　我們設計了一個α-半乳糖苷神經鞘脂質構形的核心化合物，分別在半乳糖的六號碳以及神經鞘脂質的二號碳位置延伸出胺基的結構，此核心化合物預期由氫化2-Azido-3, 4-di-O-benzyl-1-O-(6-azido-2, 3, 4-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-D-ribo-heptadecan-1-ol所得到，而此化合物是半乳糖經由七步合成的予體p-methylphenyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-azido-6-deoxy-1 -thio-β-D-galactopyranoside和絲胺酸經由十步合成的受體(2S,3S,4R)-2-azido-3,4-di-O-benzyl-1,3,4-heptadecanetriol進行的醣基化耦合反應結合而成。在受體的合成部分，絲胺酸首先進行Boc2O保護及甲基化，再由環化反應形成N,O-isopropylidine保護基化合物(29%)，接著將酯基還原成醇基，再以Swern oxidation的反應條件，將其氧化成Garner’s aldehyde(88%)，接著再進行Ｗittig reaction形成(R,Z)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-1,2-O,N-isopropylideneheptadec-3-en-1-ol(43%)。之後將加成上的氫氧基以醚類保護基保護再用強酸的條件把環狀保護基去除，在氨基的部分做上醯胺保護基(15%)就可以得到醣基化反應的神經鞘脂質受體。在予體的部分，首先將半乳糖的氫氧基做上酯類保護基，然後選擇性在一號碳位置加成上p-thiocresol的保護基(37%)，完成去除酯類保護基(78%)之後，在六號碳做上離去基(60%)以提供LiN3進行SN2的反應，然後經由醚類保護基反應將其他位置的氫氧基保護起來，就可以得到醣基化反應的半乳糖延伸物予體(68%)。以完成的予體以及受體在TfOH/NIS的條件下進行醣基化反應，得到2-Azido-3,4-di-O-benzyl-1-O-(6-azido-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-D-ribo-heptadecan-1-ol(51%)。之後期許可以氫化成功以完成具有氨基的核心化合物α-半乳糖苷神經鞘脂質，藉由醯胺鍵（amide bond）與具有酸基的化合物耦合，再以分子庫（library）的建立去得到出許多不同的α-半乳糖神經醯胺類似物並從眾多的化合物當中挑選出具有潛力的化合物。

關鍵字

醣苷神經醯胺

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