運用GOLD程式進行具吲哚環的抗微管蛋白化合物之對位計算研究

許正昌

指導教授 ： 孫英傑

國立臺灣師範大學/理學院/化學系/碩士(2008年)

摘要

在尋找更好的抗微管蛋白聚合的抑制劑的努力中，最近的實驗測量71個化合物的抗胃癌細胞株的IC50值，這一系列的化合物主要是以TMP、吲哚環(indole ring)和C=O當做橋接鍵為組合片段，在吲哚環上做不同官能基的取代(見下圖)。在本研究中，我們利用GOLD軟體去計算這一系列的化合物與微管蛋白結合的構型與能量，計算結果發現大多數化合物的構型跟微管蛋白結晶結構中的鬼臼毒素(Podophyllotoxin)很類似，從評分函數中可發現決定這類結合模式的主要穩定作用力為凡得瓦作用力，我依此結合模式去設計新的衍生物。在R1~R6測試接不同官能基可發現，(1) R1、R2、R4只適合去接一個重原子為限的官能基，(2) R3可接Et這種非極性官能基，R6可以接類似TMP的官能基。除此之外，從這些計算結果中發現兩個重要的氫鍵作用力，一個是吲哚環上的N-H會跟THR173:O產生氫鍵，另一個是在R6末端接類似TMP的官能基，TMP上中間OMe的氧會跟LYS684產生強烈的氫鍵作用力，這兩個氫鍵作用力對於穩定POD-like構型有一定的貢獻，希望這些發現對於藥物設計能有所幫助。

關鍵字

微管蛋白 癌症 對位研究

參考文獻

27. Verdonk, M. L.; Chessari, G.; Cole, J. C.; Hartshorn, M. J.; Murray, C. W.; Nissink, J. W. M.; Taylor, R. D.; Taylor, R., Modeling Water Molecules in Protein-Ligand Docking Using GOLD. J. Med. Chem. 2005, 48, (20), 6504-6515.

1. Klebe, G., Virtual ligand screening: strategies, perspectives and limitations. Drug Discovery Today 2006, 11, (13-14), 580-594.

2. Vadivelan, S.; Sinha, B. N.; Irudayam, S. J.; Jagarlapudi, S. A. R. P., Virtual Screening Studies to Design Potent CDK2-Cyclin A Inhibitors. J. Chem. Inf. Model. 2007, 47, (4), 1526-1535.

3. Verdonk, M. L.; Berdini, V.; Hartshorn, M. J.; Mooij, W. T. M.; Murray, C. W.; Taylor, R. D.; Watson, P., Virtual Screening Using Protein-Ligand Docking: Avoiding Artificial Enrichment. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, (3), 793-806.

4. Senqupta, S.; Thomas, A. A., Drug target interaction of tubulin-binding drugs in cancer therapy. Expert Rev. Anticancer Ther. 2006, 6, 1433-1447.