清華大學化學系所學位論文
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在本論文研究中，我們利用自行合成之單十四烷基溴化鄰二氮菲做為合成奈米金顆粒之界面活性劑，且成功以此界面活性劑製備出12分支之奈米金顆粒。主要是以二十面體之對稱在頂點長出十二隻分支，且其邊角具有{711}高晶面，並觀察在不同的反應條件下，對多分支奈米金顆粒結構所造成的影響。推論出多分支奈米金顆粒可能的生長機制為小尺寸奈米顆粒成核後，聚集成孿生晶種，並且逐漸形成二十面體奈米金顆粒，並在界面活性劑模板的作用下，逐漸成長出十二分支。另外在表面增強拉曼散射之實驗，其訊號提升效果遠大於球狀金奈米粒子和金奈米棒，表示此多分支奈米顆粒結構為一可應用在表面增強拉曼散射實驗上之良好基材。總體而言，我們發展了一製備金奈米結構之新方法，且製備出之金奈米結構具有良好的近紅外光吸收及大幅提升拉曼訊號等特性，因此我們預期此材料在生醫應用上會有不錯的表現
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主流的活性自由基聚合技術中，其中鈷催化自由基聚合 (Cobalt-mediated radical polymerization, CMRP) 占有重要的一席之地。醋酸乙烯酯自由基具有高反應性且不穩定，終止鏈較容易產生；而有多種鈷金屬錯合物應可以應用於醋酸乙烯酯的活性自由基聚合，本研究主要探討其動力學與聚合機制。 不同環境下，利用紫質鈷金屬錯合物CoII(TMP) 控制醋酸乙烯酯之活性自由基聚合反應。在無溶劑環境下，聚醋酸乙烯酯分子量與單體轉換率呈直線上升且與理論分子量相符，單體轉換率高達69 % 並且擁有低分子量分佈指數 (Mw/Mn = 1.12 ~ 1.34)；而在非配位溶劑環境下，醋酸乙烯酯自由基會與溶劑發生不可逆鏈轉移反應，因此聚醋酸乙烯分子量與理論值有偏離現象；在配位溶劑環境下 (四氫呋喃與吡啶)，以四氫呋喃為添加劑時，當 [THF]/[Co] 比例增加，鈷二價轉換成有機鈷三價速率會提升並且沉潛期下降；以吡啶為添加劑時，吡啶的配位改變了活性與休眠物種間的平衡並傾向於活性物種。當25當量的吡啶加入聚合反應時，活性與休眠物種間的平衡常數 (Keq) 會由10-12 變成5.22 × 10-8，代表鈷催化自由基聚合的反應機制由等能量鏈轉移轉變為可逆終止反應。 目前最常應用於醋酸乙烯酯活性自由基聚合之鈷金屬錯合物為CoII(acac)2、CoII(TMP) 及 CoII(salen*)，在不同條件下，此三種鈷錯合物可以有效地控制醋酸乙烯酯之活性自由基聚合。為了比較三種催化劑的反應機理，於相同條件下進行活性自由基聚合，60 ºC下之反應條件: [VAc]/[AIBN]/[CoII] = 700/3/1，並利用不同鈷金屬催化劑合成聚起始劑 (Macroinitiator)，無額外添加起始劑環境下，進行醋酸乙烯酯的鏈延伸反應 (Chain extension)，證明60 ºC下，利用CoII(TMP) 及CoII (salen*) 進行醋酸乙烯酯之活性自由基聚合反應遵循等能量鏈轉移機制 (Degenerative transfer)；而CoII(acac)2進行該聚合之機制傾向於可逆終止反應 (Reversible termination)。此外，利用波峰分離 (Peak fitting)，可以得到CoII(acac)2 與PVAc-CoII(acac)2 之間的平衡常數為6.93 × 10-7。
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以本實驗室先前所開發出的一系列 3,5-雙取代 N-亞柳胺基酸 N-亞柳胺基四氮唑所衍生的氧釩錯合物，與我們發展的 C3 為第三丁基取代，C5 為溴基取代的 N-柳胺基酸所衍生的氧釩錯合物 1a’，應用在催化不對稱還原反應與醛醇加成反應。 在不對稱還原反應中，我們分別利用 C3 為第三丁基取代，C5 為溴基取代的 N-亞柳胺基酸所衍生的氧釩錯合物 1a 與 N-柳胺基酸衍生之氧釩催化劑 1a’，在 -20 oC 下以甲苯為溶劑，還原劑為甲醇修飾後的頻那硼烷，對 α-酮基醯胺衍生物進行不對稱還原反應，可得到產率 62% 與鏡像超越值達 85% 的 R form α-羥基醯胺衍生物。 在不對稱 Mukaiyama 醛醇加成反應中，我們發現 N-亞柳胺基酸氧釩掌性催化劑 1a 搭配具有增加再生轉換效率的三氯乙醇添加劑時，催化 C5 硝基靛紅衍生物及三甲基矽基烯酮縮醛進行不對稱醛醇加成反應效果最理想 (產率 61%， 88% ee)，可得 S form 醛醇加成產物；而利用 C3 為 2,5 –二甲氧基-苯基取代，C5 為硝基取代的 N-亞柳胺酸四氮唑氧釩催化劑 11a 則可得到一系列 R form 的靛紅醛醇加成產物(產率 97%， 90% ee)，推測受質與氧釩配位的最佳構形，具有靛紅之芐基與催化劑 1a 柳醛模板產生 π-π 交互作用以及 C3 第三丁基立體障礙的效應；相反的，受質與催化劑 11a 配位的最佳構形， 具有 C3 2,5-甲氧基-苯基與靛紅之芐基產生另一種 π-π 交互作用可同時避免與四氮唑的電子排斥作用，而生成互補絕對立體化學的產物，我們也利用分子模擬計算催化劑與 N-芐基靛紅配位中間體的最佳構形模型來佐證。
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本論文是以bipyridine bis-phenolate cobalt(II) (CoII(BpyBph)) 進行醋酸乙烯酯 (VAc)、丙烯酸甲酯 (MA)、乙烯吡咯烷酮 (NVP)、丙烯腈 (AN)、異丙基丙烯醯胺 (NIPAM) 和苯乙烯 (Sty) 的自由基聚合測試。其中VAc、MA、NVP及AN的聚合結果顯示其為可控制的活性自由基聚合反應。 在VAc的聚合反應中，聚醋酸乙烯酯 (PVAc) 高分子鏈的分子量與單體轉換率呈線性成長，單體轉換率可以達到50%以上，分子量分布值 (PDI) 介在1.12~1.48之間。針對溫度及引發劑濃度去探討自由基濃度對於VAc聚合反應的影響。在反應的過程中，CoII(BpyBph)會完全轉換成CoIII(BpyBph)-R。VAc聚合反應主要是以等能量鏈轉移反應 (Degenerative transfer，DT) 主導高分子的成長。 在MA的聚合反應中，聚丙烯酸甲酯 (PMA) 高分子鏈的分子量與單體轉換率呈線性成長，而且可以達到80%以上的單體轉換率和較窄的PDI值 (1.04~1.17)。利用紫外光-可見光光譜儀追蹤沉潛期的CoII(BpyBph)及CoIII(BpyBph)-R的吸收，我們可以發現在MA的系統中CoII並不會完全轉換成CoIII，而是達到一個新的平衡，藉由數值分析法可計算出CoII(BpyBph)在MA系統的平衡常數 (Keq = [CoII][R•]/[CoIII-R] = 1.2 M)。MA聚合反應是以可逆鏈終止反應 (Reversible termination，RT) 為主的反應路徑。 此外，以CoII(BpyBph)-PVAc作為大分子起始劑，可成功的合成出poly(vinyl acetate)-block-poly(N-vinylpyrrolidone) (PVAc-b-PNVP) 嵌段共聚物。
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小分子型蛋白質螢光探針近年來逐漸受到重視，其具有快速偵測、具專一性、高靈敏度、優化簡易、高信號雜訊比等優點，目前有許多小分子型螢光探針之發表，但其多為酶活性型探針，主要利用蛋白質本身之催化活性，進而達到其偵測目的，如醣苷酶(glycosidases)、蛋白酶(proteases)等酶活性蛋白質，但此手法若要偵測非酶活性蛋白質將受重重限制。 在此我們以環境敏感螢光分子與對蛋白質之親和性配體結合，並形成一對目標蛋白質具專一性偵測之螢光探針，利用蛋白質結合域之疏水性環境與外部環境之差異，使環境敏感螢光分子產生劇烈之螢光變化。在此，我們成功建立一套SBD型螢光探針模型，並成功應用於人類碳酸酐酶(hCAII)、胰蛋白酶(trypsin)及抗生物素蛋白(avidin)之專一性檢測，其螢光增益最高達17倍，並延伸應用於細胞膜上hCAII表達之成像及可調節親和性配體於數種磺胺藥物偵測。此外我們延伸SBD型探針之成功概念，以Cy5 rotor螢光分子作其概念延伸，雖其選擇性仍有待改良，但其嶄新之偵測模式及螢光分子本身之特性，仍值得我們深入研究及探討。
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蛋白質在細胞中的位置、轉移與交互作用等，往往提供了生物學研究重要訊息。而利用螢光方式對蛋白質進行標記較為靈敏且方便觀測，是最容易應用於生物體內的方法之一。1990年代螢光蛋白質的發展對蛋白質標記技術造就卓越的貢獻，利用本身具有螢光的蛋白質以基因轉殖方式可以精確地標記在細胞表面或胞器上，但其光穩定性、螢光強度、分子量大小等問題，限制了其發展。以螢光分子標記蛋白質的方式不僅選擇多，更可以有效控制標記的時間與位置，是最具有發展潛力的標記方式。然而，過高的背景訊號是一直以來的問題，常需透過清洗步驟洗去未結合之螢光物。清洗步驟會影響我們對樣品觀測的真實性與即時性。因此，發展免清洗的螢光分子標記探針是蛋白質標記所亟需。 在本研究中，我們以SBD（4-Sulfamonyl-7-aminobenzoxa-diazole）環境敏感螢光分子發展SNAP-tag蛋白之螢光增益型探針，並成功標記於融合SNAP-tag蛋白的細胞表面與細胞內部。由於我們的螢光探針只有在與目標蛋白反應後，螢光團被引入SNAP-tag蛋白質疏水區域時才會產生螢光，因此可以免除標記後的清洗步驟，螢光增益效果甚至可達280倍，可有效降低背景訊號的影響，並具有標記速率快、易於合成、可穿透細胞膜、高選擇性等優點。由於探針顯著的螢光增益性，我們以類似的結構，更換為生物素與抗生物素蛋白系統（Biotin-avidin system, BAS），發展螢光增益蛋白質辨識。目前我們已成功開發螢光增益抗生物素蛋白探針，並預期未來能改善蛋白質辨識訊號放大等問題。
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Early detection of high-grade malignancy, such as pancreatic cancers and glioblastoma multiforme (GBM), significantly increases patients’ survival rate. For this purpose, a new approach, termed “Active-Feedback MR”, was developed. An active-feedback electronic device was homebuilt to implement active-feedback pulse sequences to generate “avalanching spin amplification” effect. This device enhanced the weak magnetic-field perturbations from magnetic nanoparticles in targeted pancreatic cancers or malignant physiological conditions in GBM and improved the contrast of decay constant mapping and MR images.
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功能性高分子, “Poly Di(pyridin-2-yl)methyl acrylate” (PDPyMA),被成功的合成出來。它可以充當各種金屬的載體以進行各類型的催化反應，其中在鈴木偶聯反應中，它是個良好的載體，可以進行10次的鈴木偶聯反應催化，且每一次的反應可以維持其催化活性。但其充當載體也有條件限制，並不能在酸性或鹼性的水溶液下進行反應，否則PDPyMA會被水解成聚丙烯酸(PAA)，失去其充當載體的特性。此外，不同金屬配位上功能性單體“Di(pyridin-2-yl)methyl acrylate” (DPyMA)的晶體已被X-ray鑑定出來，包括銅金屬以及鈷金屬，以建立出不同金屬錯合物的結構資料庫。 矽氫化反應在工業上被應用在合成含碳矽高分子的材料中，在生產過程中通常會添加抑制劑，其目的在於避免在預拌過程中先行發生交聯的情況(較低溫)，但在熟成過程中(較高溫)又須短時間內達成交聯的目的，以達到迅速製成的工業要求。Dimethyl fumarate 抑制劑是個較好的選擇，其可以在預拌過程中有較長的抑制效果(8小時)，且在熟成時具有較短的熟成時間(45分鐘)。 水溶性的鈷金屬錯合物CoII(salophene)被用作控制丙烯酸和乙烯基吡啶聚合反應的催化劑。在控制丙烯酸聚合的表現上，由於丙烯酸上的羥基會影響CoII(salophene)對於聚合的調控，所以其控制效果不如預期。而在控制乙烯基吡啶聚合表現中，可藉由使用1,1,1,3,3,3-六氟代-2-丙醇，這種會和乙烯基吡啶形成氫鍵的溶劑來減少吡啶配位到CoII(salophene)的情形，以達到較好的聚合控制效果。
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在不對稱 Mukaiyama 醛醇加成反應中，我們利用 C-5 位置為溴取代，C-3位置為第三丁基取代之 N-亞柳胺基酸衍生之氧釩錯合物時，我們嘗試加入醇類為添加劑來促進催化劑的再生效率，我們發現在三氯乙醇或三氟乙醇為添加劑的條件下可以達到最好的效果，將三甲基矽基烯酮縮醛和靛紅衍生物進行不對稱 Mukaiyama 醛醇加成反應，產率可達 62-99%，鏡像選擇性達 83-98% ee。 我們也利用N-亞柳胺基酸 (第一型) 及N-亞柳胺基四氮唑 (第二型) 衍生之兩不同類型催化劑，將2-第三丁基二甲基矽氧呋喃和靛紅衍生物進行不對稱插烯醛醇加成之比較，當 C-5 位置為溴取代，C-3位置為第三丁基取代之亞柳胺基酸催化劑 1c進行反應，可得到85-99% 產率，鏡像選擇性達 -60~ -70% ee (3R,2'R)，當 C-5 位置為硝基取代，C-3位置為 2,5-甲基苯基取代之亞柳胺基四氮唑催化劑 2b' 進行反應，可得到86-99% 產率，鏡像選擇性達 +70~ +93% ee (3S,2'S)，且這兩類型催化劑產生之醛醇產物其立體化學為互補關係，依據模擬計算模型推測，靛紅衍生物苄基的苯環會與催化劑 2b' 的 C-3 上的苯環形成 π-π 重疊效應，與原本苄基上的苯環與催化劑 1c 上的柳醛模板形成的交互作用，其構形剛好是相反的，導致產物立體化學的反轉。而我們也成功將此系統應用於丙酮酸酯衍生物的醛醇加成上。其中以化劑 2b' 進行反應，可得到產率 92-99%，鏡像選擇性達53-92% ee。
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