藥物食品分析/Food and Drug Analysis
衛生福利部食品藥物管理署,此刊物暫停授權合作
選擇卷期
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雖然傳統中草藥近來受到廣泛注目，其應用卻常因為缺乏完整藥劑學性質之研究而受到限制，本研究進行廣泛使用之中草藥－六味地黃丸新劑型之探討。由於傳統中草藥含有許多成分以及複雜之製造程序，而對於其有效主成分與賦形劑之間的交互作用之研究卻很少。首先，本研究利用示差掃瞄卡計法（DSC），探討六味地黃丸主成分及三種中草藥製劑常用賦形劑之不可配伍性。此外，以擠壓搓圓方法製備六味地黃丸新圓粒劑型，並利用L16（2^15）直交實驗設計法，對不同變因進行全面性的探討。將製得之合適圓粒與常用之賦形劑HPMC壓製成錠劑，以探討六味地黃丸錠劑新劑型製備之可行性。最後，以2^3複因子設計來探討不同參數之圓粒及錠劑劑型之溶離曲線。本研究中製備之六味地黃丸圓粒呈現出良好的可壓縮性，經由壓錠過程形成較堅硬及緊密之結構，藥物有較緩慢之初始釋出速率，並得到更好之安定性。藉由改變擠壓搓圓過程之不同變因，可得到合適之六味地黃丸錠劑與圓粒劑型，這些新劑型可提供傳統中草藥在製備上另一種選擇。
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建立RP-HPLC法同時測定五味子（Schisandra chinensis）中11種具生物活性之木酚素，包括schisandrin、gomisin J、schisandrol B、angeloylgomisin H、gomisin G、schisantherin A、schisantherin B、deoxyschisandrin、γ-schisandrin、schisandrin B及schisandrin C。層析柱為Elite ODS C18 (250 mm × 4.6 mm，5 μm)，移動相為乙腈－水。11種木酚素在以下濃度範圍內線性關係良好(r ≥ 0.9995)：25.02 - 150.12 μg/mL (schisandrin)；5.20 - 31.20 μg/mL (gomisin J)；10.99 - 65.94 μg/mL (schisandrol B)；14.10 - 84.60 μg/mL (angeloylgomisin H)；2.55 - 15.30 μg/mL (gomisin G)；3.79 - 22.74 μg/mL (schisantherin A)；8.32 - 49.92 μg/mL (schisantherin B)；5.16 - 30.96 μg/mL (deoxyschisandrin)；9.10 - 54.60 μg/mL (γ-schisandrin)；20.70 - 124.20 μg/mL (schisandrin B)；4.56 - 27.36 μg/mL (schisandrin C)。平均回收率為97.74 - 102.71%。本方法經精密性、再現性及準確性確效，應用於五味子生品及炮製品檢驗，可同時測定五味子中11種木酚素含量。結果顯示，醋五味子與酒五味子中11種木酚素含量較生品高，證實五味子生品與炮製品功效有別，各成分含量百分比為五味子品種挑選和臨床應用提供科學依據。
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Beers' criteria指出部分抗膽鹼藥物對於老人為不適當用藥，但美國仍有12%~21%的老人持續使用。本研究擬探討台灣老年人抗膽鹼潛在不適當用藥（PIADs）與其可能造成之不良結果的相關性。以國家衛生研究院發行「全民健康保險學術研究資料庫」之2005年100萬人「承保抽樣歸人檔」（LHID2005）為橫斷性資料來源，分析2007年至2008年65歲以上老年病患門診處方。以「抗膽鹼用藥判斷準則」（ARS）做為不適當用藥之判斷標準，不良結果包括急診、住院之不良事件，以及藥物不良反應如便秘、譫妄、心律不整及認知障礙惡化。台灣老年人抗膽鹼潛在不適當用藥之處方盛行率為18.67%，但至少有75.65%的老年人曾經接受過至少一次之抗膽鹼潛在不適當用藥。在控制其他相關影響因素後，發現抗膽鹼潛在不適當用藥者相較於無抗膽鹼潛在不適當用藥者，其急診之相對危險性為1.85倍；住院之相對危險性為1.07倍；此外在發生便秘、譫妄及心律不整等藥物不良反應，亦有較高之相對危險性（OR=1.87 、1.51 及1.16）。本研究驗證抗膽鹼潛在不適當用藥與不良結果之相關性。建議醫師對於老年病患處方抗膽鹼藥物時，必須更加謹慎，以避免不良結果之機率，並增進老年病患用藥安全。
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嚴重急性呼吸道症候群（Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS）為高致死率的傳染性疾病。由於SARS從疫情開始至結束僅約一年的時間（約91年11月至92年7月），無足夠的研究數據可供SARS體外診斷試劑之開發。為了因應未來SARS疫情再度流行時快速篩選可疑病患，SARS抗體診斷試劑國家標準套組為防疫上不可或缺的角色。在本篇研究中，作者利用疾病管制局（Taiwan CDC）所提供的20支SARS癒後血清與20支SARS陰性血清來製備SARS抗體診斷試劑國家標準套組。SARS國家標準套組可供未來食品藥物管理局（Taiwan FDA）於SARS抗體診斷試劑上市前審核時，作為效能評估之標準。SARS國家標準套組抗體反應性試驗利用SARS冠狀病毒（SARS-CoV）蛋白質萃取物、合成性SARS-CoV胜肽片段及基因重組SARS-CoV蛋白來評估其免疫活性。結果顯示，SARS國家標準套組對於SARS-CoV蛋白質萃取物及合成性SARS-CoV胜肽片段具有較佳的免疫活性，針對基因重組SARS-CoV蛋白則活性較差。此外，在ELISA及免疫螢光的實驗數據中顯示，SARS國家標準套組對於人類冠狀病毒229E株不具交叉反應性，而對於人類冠狀病毒OC43株則有弱反應性。基於上述結果，本研究所建立之SARS國家標準套組能適用於未來SARS抗體診斷試劑效能評估之用。
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本研究開發一測定注射液及血清中5-Fluorouracil（5-FU）之高效液相層析法，層析管柱為Nova-park C18（3.9 × 150 mm, 4.6 μm），移動相為5 mmol/L磷酸二氫鉀（pH 6.0）：甲醇（96：4, v/v），流速為1.0 mL/min，檢測波長為254 nm，血清經AgNO3（20%）和NaCl（20%）前處理，濃度範圍0.1-100 μg/mL（R^2 = 0.9999）時呈良好線性。5-FU注射液及血清中5-FU之最低檢出限量分別為0.10和0.85 μg/mL（S/N = 10），不同濃度的平均回收率分別為95.79 - 105.1%和90.2 - 108.8%。精密度相對標差RSD為0.4%，注射液和血清的穩定性和再現性分別小於1.3和2.1%（n = 5）。血清中之不純物不會產生干擾，以本方法測定5-FU注射液及血清中5-FU具簡單、快速、敏感且精確等優點。
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赤蘚紅又稱為食用紅色色素3號，是一種的合成染料，已被廣泛使用在食品添加及牙菌斑顯示劑上。本研究的目的在評估赤蘚紅結合光動力殺菌於細菌及真菌上的可行性。細胞分別進行赤蘚紅處理或是有無醋酸的處理，實驗結果發現赤蘚紅不進行照光下不會對微生物生長造成影響。而進行光動力殺菌實驗中，赤蘚紅能有效的對抗革蘭氏陽性菌和酵母菌，而對革蘭氏陰性菌則效力較低。因此，為增加赤蘚紅於光動力殺菌之效益，於實驗中添加醋酸，發現可顯著降低革蘭氏陰性菌的生存。由此實驗可以證實，光動力殺菌與醋酸結合可增加赤蘚紅之效益。
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人類胰島素是由51個胺基酸組成的多肽類荷爾蒙，是重要的糖尿病治療藥物。目前除了以基因工程技術製造的人類胰島素外，另有藥廠開發出多種胰島素類緣物（insulin analogues），提供速效型和長效型等不同的藥理功能。當今歐美藥典已陸續收錄各類胰島素製劑之分析方法，惟中華藥典尚未加以收錄。由於胰島素類緣物通常僅修改一至三個胺基酸，與人類胰島素結構差異不大，許多分析方法無法有效鑑別此細微差異，因此本計畫以胜肽圖譜技術（peptide mapping），對國內市售胰島素製劑進行分析方法開發及品質評估研究。胜肽圖譜技術係利用蛋白質內切酶（Endoproteinase）處理胰島素檢品，針對特定胺基酸位置進行專一性水解，被切割成為多肽片段的胰島素檢品，再以高效液相層析儀（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）進行分析，建立該檢品的胜肽圖譜，此方法除可藉由與標準品比對來評估該製劑品質是否合乎規範外，並能有效鑑別不同的胰島素成分。本研究依歐、美藥典中之胰島素製劑分析方法篇章作準則，經修改後設計以一貫的實驗流程分析所有的胰島素檢品，期能快速穩定的完成品質鑑別。我們建立六種胰島素之胜肽圖譜（包括Insulin Human、Lispro、Aspart、Detemir、Glargine和Glulisine），並取部分市售胰島素製劑與標準品進行比對，結果顯示各製劑之胜肽圖譜與其標準品表現一致，顯現產品品質合乎標準。在可獲得標準品的情況下，胜肽圖譜法不僅可鑑別蛋白質序列中單一胺基酸置換，亦能分辨二胺基酸序列互換的變化，實屬快速便捷又有效的分析方法，日後可進一步開發本方法用於生長激素或顆粒細胞群落刺激因子等基因工程製劑的檢驗，以因應日漸成長的生物學名藥後市場品質評估需求。
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本研究敘述兩種敏感且具再現性的方法，於降解產物中檢測抗反轉錄病毒藥物ritonavir含量。第一種是高效液相層析法（HPLC），自其降解物中分離ritonavir，層析管柱為逆相Agilent Eclipse XDB-C18 column（5-μm, 4.6 × 150 mm），移動相為乙腈：0.05 M磷酸（55：45，v/v），流速1.0 mL/min。ritonavir滯留時間為4.82 ± 0.002 min。本方法利用二極管陣列檢測器作為波峰純度鑑定工具，濃度範圍1 - 500 μg/mL，波長210 nm時，以波峰面積和檢量線計算藥物含量。第二種方法係高效薄層層析法（HPTLC），240 nm斑點密度測量後，於Fluka TLC含螢光指示劑（254）nm矽膠鋁片上進行分離，移動相為乙腈：水（1：2，V/V），以1 M的正磷酸溶液調節pH至5.0，ritonavir產生的對應斑點Rf值為0.41 ± 0.014；濃度範圍0.8 - 12.5 μg/spot時，線性迴歸方程式由校準數據最小平方產生。兩種方法的線性，精確性，準確度，偵測極限和定量極限，都經統計確效，並應用於Norvir膠囊檢測，沒有層析干擾現象。跟據ICH指引，兩種方法均可有效地自其降解物分離ritonavir，因此被認為是良好的穩定性指標方法。
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中藥製劑依方劑種類的不同，由多種的中藥材製成，因所含藥材種類複雜，不易鑑定製劑中藥材成分，本篇研究中將應用Nested PCR與DNA定序方法，建立中藥製劑中的梔子藥材的鑑別方法。梔子藥材的基原是Gardenia jasminoides Ellis.植物的乾燥成熟果實，其與Gardenia jasminoides var. grandiflora (Lour.) Nakai的乾燥成熟果實外觀相似，而常有誤用情形。收集28件梔子藥材及22件梔子製劑檢體，進行DNA的抽取與純化，利用Nested PCR擴增ITS（internal transcribed spacer）片段，並以自動定序儀分析DNA序列。所有檢體的DNA序列，除了位置153的鹽基外都一致，3件依外觀鑑定為G. jasminoides var. grandiflora的藥材檢體，在153的位置鹽基皆為G，而G. jasminoides.則為G或A。所有製劑檢體均能夠用研究中所建立之Nested PCR與DNA定序方法鑑定其中所含之梔子的藥材成分。