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注意力不足過動症兒童青少年患者情緒調節困難之相關神經機轉

背景 注意力不足過動症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, 以下簡稱ADHD)是常見的兒童青少年精神疾病，盛行率約5%。ADHD為大腦異常的神經發展疾患，患者的大腦體積、白質完整性、特定腦區的活化程度，及不同腦區間的連結程度都跟一般族群有些差異，然而結果在各研究間並不一致，造成結果差異的原因很多，包括收案族群本身特徵、異質性表現、治療、共病、研究工具等等。情緒調節困難(emotion dysregulation, ED)為常見的ADHD相關特徵，不只影響ADHD患者生理、症狀表現，也是造成ADHD異質性表現及功能與預後不佳的重要因子。本研究主要探討ED對ADHD兒童青少年患者腦部結構及靜息態腦部功能連結的影響及其關聯性。 研究目的與方法 本研究收集了140個7-18歲ADHD兒童青少年患者以及140個典型發展孩童對照組(typically developing control, TDC)的不同模態腦部MRI影像來進行分析，並根據模態所需不同的篩選條件選取個案。使用體積形態學分析voxel-based morphometry (VBM)探討局部腦區體積，透過擴散頻譜影像diffusion spectrum imaging (DSI)的造影方法來分析白質纖維束完整性，使用靜息態功能性磁振造影resting-state functional MRI (rsfMRI)來分析功能性腦網絡的連結強弱。並以Child behavior checklist情緒調節量表(Dysregulation Profile of CBCL, CBCL-DP)，來評估情緒調節困難程度的高低(ED程度)。 本研究有兩個研究目標。第一，比較ADHD和TDC兩組受試者腦部神經區的差異，在控制或者不控制情緒調節能力程度時，是否會受到影響。第二，了解ADHD和TDC兩組受試者的大腦結構、腦部活性，在哪些腦部神經區的區域大小、活性以及白質束完整性，會和情緒調節困難的程度有相似或者相異的關聯，特別是在過去認為與情緒調節相關的位置、白質束和功能網絡，是否會與情緒調節困難程度之間有高度關聯性，或是在不同組會出現不同方向的改變。 研究結果 在未考慮ED程度時，ADHD和TDC在局部大腦體積、白質束完整性和靜息態腦網絡內在功能連結(iFC)強弱均有找到顯著組間差異。而在控制了ED程度之後，兩組的局部腦體積差異未受到明顯影響，但白質束完整性和靜息態功能連結原先的組間差異大多消失或變得不顯著，尤其是白質束中arcuate fasciculus (AF)、uncinate fasciculus (UF)的纖維完整性，和功能性網絡default-mode network (DMN)、frontoparietal network (FPN)、dorsal attention network (DAN)及與precuneus所連結的區域網絡間的iFC異常，其中發現ED程度對DMN靜息態的功能連結有著高度影響。 至於在情緒調節困難程度與大腦結構/功能關聯性高低的探討，我們發現ADHD組與TDC組在特定的腦區隨著情緒調節困難程度的變化，有著不同方向的變化關係。包含dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)的灰質體積大小、牽涉到一整組top-down與bottom-up調節情緒白質束之完整性、及DMN的iFC高低。另外，我們也發現在anterior cingulate cortex (ACC)、middle occipital gyrus (MOG)和inferior frontal gyrus (IFG)的灰質體積隨著情緒調節困難程度的變化上，ADHD組與TDC有相同方向的改變，都隨著ED而增加體積，但在TDC組較為明顯。 討論 過去探討ADHD大腦影像研究結果不一致的現象，有一部分可能是受到ED程度的影響，特別是白質束完整性及靜息態腦網絡的iFC異常，在考慮了ED的嚴重程度後，ADHD和TDC許多組間差異會完全消失，這些差異的改變雖然不能直接就等於ED在ADHD中的問題位置，但值得作為深入探討在ADHD的情緒調節異常可能的相關神經區。我們過去所發現的ADHD特定腦區、白質束完整性異常及功能網絡連結強弱等結果，並非完全由ADHD的診斷做解釋，部分可能是情緒調節困難的嚴重程度在中間扮演著調節效果。 研究結果也顯示ADHD和TDC在情緒調節困難程度和特定腦區與白質束的變化、靜息態功能連結的好壞大多存在著不同的趨勢，例如在局部腦區大小(如：DLPFC)、白質纖維束(AF、UF、CC所連結相關腦區的白質束)以及DMN內的功能性連結，在兩組間隨著情緒調節困難程度有著不同方向的變化，而這些相關的腦區、白質束、功能網絡與在機轉上與情緒調節相關，意味著ADHD和TDC在調節情緒時，可能是採用不同的機制，這些變化可能是專屬於ADHD情緒調節的問題。然而，跟過去的研究結果不同，我們也發現ADHD和TDC情緒調節困難程度和腦區的關係，像是在ACC、MOG和IFG的灰質體積，在兩組均會隨情緒調節困難程度而增加，這些腦區可能代表的是一般調節情緒所牽涉到的腦區。 我們所採用的三種MRI影像模組分析雖然因分析方式，影像處理，個案組成、理論基礎的不同，無法直接做比較。但在其中所找到的異常區域和位置，彼此之間有許多相關聯或重疊的地方，例如區域體積中找到的DLPFC，白質束中的CC of SMA、CC of superior parietal lobule、SLF、cingulum of hippocampal component，及靜息態研究中找到的DMN、FPN，可能可在未來作為ADHD情緒調節異常的幾個關鍵位置與腦部網絡指標。另外我們在兩個研究目標間也同時發現AF、UF、TR to precentral gyrus、ILF的白質完整性、和DMN的內在功能聯結，都在第一部份組間差異的分析中受到控制ED程度的影響，且也都在第二部份關聯性的分析中發現它們在ADHD和TDC與ED程度會有不同方向的變化。因此推測這幾個相關神經區在情緒調節困難與ADHD之間扮演十分重要的角色。 結論 過去探討ADHD大腦影像研究結果出現不一致的現象，有部分可能是受到情緒調節困難程度的影響。藉由本研究系統性的探討，我們可更清楚情緒調節困難對ADHD異質性表現的影響與可能牽涉的神經病理機轉和相關神經區。未來在治療ADHD和其相關症狀時，就能有更全面的考量以及更明確的指標，來幫助達到ADHD孩童的最大利益，讓更多的ADHD孩子和家長受益。

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免疫因子與上皮性卵巢癌預後之關聯性

上皮性卵巢癌是婦科癌症領域中相當重要的疾病。過去在卵巢癌的腫瘤減積手術技術、化學治療藥物及標靶藥物的使用方面已經累積了豐富的臨床經驗與研究成果，然而，一旦患者復發，則容易對化療藥物產生抗藥性，並造成後續藥物選擇的困難。近年來，許多研究聚焦於卵巢癌的腫瘤微環境及其中的免疫組成，企圖從腫瘤免疫學的觀點找尋新的治療策略，因此，本研究利用台灣上皮性卵巢癌患者的腫瘤組織進行四種常見的免疫檢查點：CTLA-4、PD-1、PD-L1及BTLA的分析，並進一步探討其表現量與各臨床因子及患者預後的關聯。 本研究於患者接受卵巢癌手術時蒐集部分癌組織並抽取RNA，利用四種免疫檢查點之引子進行即時定量聚合酶鏈反應以偵測其基因相對表現量，另蒐集正常卵巢組織作為對照組。研究發現卵巢癌組織比起正常卵巢組織表現較多的CTLA-4(P=0.016)與PD-1(P<0.001)。漿液性/子宮內膜樣腺癌表現較多的CTLA-4(P=0.044)、亮細胞癌/黏液性腺癌表現較多的PD-L1(P=0.003)、晚期患者則表現較多的CTLA-4(P=0.008)、PD-1(P=0.035)、BTLA(P=0.043)，另外術前CA-125較高的患者表現較多的CTLA-4(P=0.0097)及PD-1(P=0.015)。高CTLA-4表現量有較低的疾病復發風險(風險比：0.39，95%信賴區間：0.16-0.99，P=0.047)，除此之外，晚期癌症則為重要的疾病復發風險因子(風險比：12.68，95%信賴區間：4.14-38.85，P<0.001)及疾病死亡風險因子(風險比：13.63，95%信賴區間：1.48−125.26，P=0.021)。 總結而言，本研究發現不同組織型別、期別的卵巢癌組織在四種免疫檢查點的表現量不盡相同，而高CTLA-4表現量的患者有較低的疾病復發風險，然而本研究的侷限為收案人數不足，且晚期患者偏多及部分組織型別患者偏少，另外免疫檢查點可能同時表現在多種細胞表面，而本研究並未探究癌組織中的免疫細胞組成。因此，本研究之成果宜做為此議題之初探，未來宜增加收案人數並更深入的探討各免疫檢查點的分布及實質影響，以期能作為臨床預後的指標及藥物選擇的基準。

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非小細胞肺癌之預後因子 – 聚焦於年輕及年老病患以及循環腫瘤細胞

雖然近年來在肺癌的致病機轉及治療上已有許多突破性的進展，肺癌的發生及死亡率仍然相當高。肺癌於年輕族群並不常見，而且其臨床特性也與年紀較長之肺癌患者不同。另外，老年肺癌常因為共病及較差之日常體能狀態而無法進入臨床試驗造成人數上之低估。無論年輕或老年肺癌病患，他們都需要組織切片的診斷來提供診斷及後續的追蹤。液態切片提供另一個臨床診斷與追蹤的方式。循環腫瘤細胞為實體腫瘤的細胞掉落至血液中，其已被證實與一些實體腫瘤的預後是有相關的。 針對年輕肺癌族群，我們收了144位年紀不大於45歲的晚期非小細胞肺癌病患。相對於其他年齡層，年輕肺癌患者擁有最高比例的肺腺癌病患。年輕患者的中位數存活期低於46-55歲患者(p = 0.02)，但優於76歲以上患者(p < 0.001)。於多變數分析中，我們發現男性(HR, 1.70; 95% CI: 1.08-2.68)、身體質量指數低於25 kg/m2 (HR, 2.72; 95% CI: 1.39-5.30)、第四期患者(HR, 2.62; 95% CI: 1.50-4.57)以及貧血(HR, 2.08; 95% CI: 1.15-3.77)與較差之預後有相關。 針對老年肺癌族群，我們收了576位年齡70歲以上晚期非小細胞肺癌患者。其中419位(72.7%)有接受全身性治療，包含182位(31.6%)接受化學治療、237位(41.1%)接受標靶藥物治療。相比於70-79歲患者，年齡大於80歲之患者較少接受化學治療(12.3% vs. 40.9%, p <0.001)。於多變數分析中，我們發現抽菸(HR: 1.73, 95% CI: 1.36 – 2.21)、年齡超過80歲(HR: 1.30, 95% CI: 1.01 – 1.67)、日常體能狀態分數大於2(HR: 3.07, 95% CI: 2.37 – 3.98)，與較短之存活時間有關。 於循環腫瘤細胞研究，我們收了29位表皮生長因子受體陽性之晚期非小細胞肺癌患者，偵測血中vimentin陽性之循環腫瘤細胞及循環腫瘤幹細胞，於治療前、治療後2周、12周及疾病惡化時做系列檢測。大部分病患之循環腫瘤細胞及循環腫瘤幹細胞於治療12周後會出現下降，但在疾病惡化時卻不會上升。治療前較高之循環腫瘤細胞及循環腫瘤幹細胞與較差之預後有關。 年輕及老年患者特殊的臨床特性及預後因子分析提供臨床醫師對於不同族群患者提供適當的照護。循環腫瘤細胞的資料也提供另一個晚期非小細胞肺癌預後因子的評估。

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放射治療與腫瘤免疫反應

本論文研究結合溶瘤病毒和放射線治療。放射治療是癌症治療的重要一環，而溶瘤病毒為癌症免疫治療的一個新方向。溶瘤病毒除了腫瘤消融之外，能促進腫瘤微環境的改變，增加免疫細胞浸潤。研究結合溶瘤病毒和放射線治療對於臨床應用有實際價值。本研究使用免疫健全老鼠模型，研究結合高劑量立體定位放射治療(SBRT)和溶瘤痘苗病毒(vaccinia virus)，探討此合併療法的抗腫瘤效果和免疫機轉。研究結果顯示合併高劑量立體定位放射治療和溶瘤痘苗病毒可增加動物體內抗腫瘤效果，增加脾臟之CD4+Ki-67+幫手T細胞和CD8+Ki-67+殺手T細胞。合併療法也會增加腫瘤內浸潤CD3+CD4+幫手T細胞和CD3+CD8+殺手T細胞且降低調控T細胞(regulatory T cells)。並且，合併療法增強體外細胞死亡，部分經由細胞程序性壞死(necroptosis)而釋放出損害相關分子模式( damage-associated molecular patterns, DAMPs)，並改變巨噬細胞M1/M2的比例。此合併高劑量立體定位放射治療和溶瘤痘苗病毒的療法可做癌症臨床治療的參考。

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上皮性卵巢癌患者腹水YKL-40表現量與臨床預後的關聯性

背景：上皮性卵巢癌是全世界最致命的婦女癌症。大多數卵巢癌初次診斷時已是晚期(第三或第四期)，也就是腫瘤瀰漫在腹腔與骨盆腔，並且產生大量腹水。目前對於卵巢癌的標準治療是減積手術加上術後化學治療，但是卵巢癌往往在治療結束的兩年內復發。已經在許多慢性發炎疾病與癌症發現來自CHI3L1基因表現的YKL-40蛋白，本研究將分析上皮性卵巢癌患者腹水中的YKL-40量與患者臨床預後的關聯性。 研究方法：運用酵素免疫分析法Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)衡量上皮性卵巢癌患者腹水中YKL-40含量，與患者臨床及病理表現的相關性。 結果：本研究收集150名卵巢癌患者。YKL-40含量與癌症期別、腹水是否發現腫瘤細胞、癌症復發，以及患者死亡相關。單變數分析中，高含量的YKL-40的患者其中位無病存活期(disease-free survival; DFS)較短(風險比：3.38，95%信賴區間：2.06−5.53，p<0.001)，患者的整體存活期(overall survival)較短(風險比：3.56，95%信賴區間：1.77−7.16，p<0.001)。多變數分析模式下，患者的整體存活期(overall survival)也較短(風險比：2.54，95%信賴區間：1.13−5.69，p=0.024)。漿液性腫瘤、癌症期別、腫瘤組織惡性度與YKL-40含量是影響預後的因子。 結論：卵巢癌晚期、惡性腹水、癌症復發，以及患者死亡，與YKL-40含量高相關。腹水中YKL-40含量是影響卵巢癌患者預後的因子。

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發展微創手術以治療需要多器官切除及重建之局部侵犯性大腸直腸癌

背景：大腸直腸癌近年來已經成為高發生率及高盛行率的惡性腫瘤。使用腹腔鏡手術切除原發性腫瘤併淋巴結廓清已經是標準手術方式。然而外科醫學界對於以腹腔鏡手術治療局部侵犯性大腸直腸癌仍未有定論。所顧慮者在於：使用微創手術進行整塊多器官切除需要較高之技術難度，再者亦不清楚使用微創手術能否達到腫瘤學所要求之R0切除率並且得到令人滿意之手術成績，故目前標準治療方式仍以開腹手術為主。隨著近十年來腹腔鏡手術技術的之成熟及設備器材之發展，吾人猜想以微創手術治療局部侵犯性大腸直腸癌應為可行、安全及有效力之手術方式，值得回顧文獻評估並開發微創手術在此議題之適應症。另外機器人手術系統具有高解析度影像和多自由度的機器手腕可以達到細緻的體腔內縫合重建，近年來機器人各領域手術之發展呈現跳躍式進步，吾人亦猜測機器人手術之使用在局部侵犯性大腸直腸癌扮演愈來愈重要的角色。 目的：本研究旨在開發以微創手術治療需要多器官切除和重建之局部侵犯性大腸直腸癌之手術技巧，並且探討和更新微創手術在此議題之適應症，希望能夠提供日後以微創手術治療這類病人的實證以及指引未來研究方向。 方法：由前瞻性建置的資料庫中，吾人回溯性收集於2006年6月至2020年11月之間在臺大醫院、新竹分院及雲林分院三院區，接受腹腔鏡手術和機器人手術之局部侵犯性大腸直腸癌病人的臨床病理、術中後恢復以及腫瘤學資料。吾人將分析cT4局部侵犯性大腸直腸癌病人的術中後以及腫瘤學結果，並比較以微創手術來治療cT4a病人族群和cT4b需要多器官切除之大腸直腸病人癌族群的手術和腫瘤學結果。吾人將團隊成果和文獻結果進行比較分析，試圖釐清何種遭cT4b局部侵犯之器官，能夠藉由微創手術方式進行整塊多器官切除手術中獲得最好治療成果。其次，吾人聚焦於局部侵犯性大腸直腸癌合併膀胱侵犯的族群。由前部分結果得知膀胱為最容易遭到cT4大腸直腸癌侵犯之器官；重建被部分切除之膀胱需要較高之腹腔鏡手術技巧。吾人將探討以腹腔鏡手術和機器人手術兩種微創手術之手術中後和腫瘤學成績，嘗試開發機器人手術在此議題的應用性。最後，吾人希望建立起局部侵犯性大腸直腸癌的手術策略指引，提供臨床實證力基礎。本研究使用敘述統計、推論統計和Cox比例風險模型進行統計學分析。 結果：本研究共收入128位cT4局部侵犯性大腸直腸癌病人；進食時間中位數為6天，術後住院天數中位數為11天，開腹轉換率為7.8%，併發症率為27.3%，三十天死亡率為0.78%；對於90位cT4M0病人的R0切除率為92.2%。這些結果達到與文獻相當之手術成績。進一步比較cT4a和需要多器官切除cT4b大腸直腸癌，發現後者手術時間、失血量、進食時間和住院天數較長，但併發症和R0切除率無統計顯著差異。本研究受侵犯切除之器官包括膀胱、腹壁/腹膜、子宮附件(和卵巢)及小腸等；上述器官以微創手術方式進行整塊多器官切除和重建是安全而且可行的。本研究亦收納41位侵犯到膀胱之局部侵犯性大腸直腸癌病人進行分析，當中32位接受腹腔鏡手術，9位接受機器人手術。兩組病人在手術中後結果及存活率上無統計顯著差異。R1切除率是降低無病存活率的唯一獨立預後因子。 結論：以腹腔鏡手術治療局部侵犯性大腸直腸癌是安全而且可行的方式，包括需要多器官切除及重建之局部侵犯性大腸直腸癌。膀胱是局部侵犯性大腸直腸癌最常侵犯的器官之一，以機器人手術方式來切除侵犯性大腸直腸癌以及受侵犯之膀胱是可行的手術方式，而且能夠達到和腹腔鏡手術相似的手術成績。本研究也指出：為了克服現階段文獻之選擇性偏差，高證據力之臨床隨機分派研究以探討微創手術治療需要多器官切除及重建之局部侵犯性大腸直腸癌是迫切需要的。另外欲探討微創手術在局部侵犯性大腸直腸癌的角色，以受侵犯器官為區分導向之研究將更能釐清微創手術在真實世界的手術和腫瘤學效益。

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Fontan單一心室手術之預後分析：危險因子、生物指標及開窗手術的關聯性

背景： 單一心室複雜性先天性心臟病是先天性心臟病中罕見的一個類別，無法利用手術建立雙心室循環。異位症是其中的一個特別族群，其定義為胸腹器官左右位置異常。因為異位症的解剖構造更為複雜，手術修補困難程度更高。Fontan類手術是單一心室複雜性先天性心臟病達到長期存活的標準手術，手術中，唯一有功能的心室留給體循環使用。因為沒有有功能／肺動脈下的右心室，體靜脈完全被動地回流至肺部。因此有必要在整個通道保持低的肺動脈壓力和肺血管阻力。如果Fontan循環的血液動力學狀況不良，即稱為Fontan衰竭。造成Fontan衰竭最重要的原因是Fontan壓力升高及肺血管阻力指數升高。即使是些微的肺血管阻力指數升高，心輸出量就會明顯降低。循環目前手術前後和長期的死亡率仍然不低，因此有需要建立一個包含肺動脈壓和肺動脈阻力指數在內，更完整的手術前篩選原則。現今對Fontan衰竭最主要的治療藥物是肺血管舒張劑，可以降低Fontan／肺動脈壓力及肺血管阻力指數。但是，此種治療對死亡率沒有明顯統計差異。此外，分析生物指標可能有額外幫助。在肺動脈高壓的病理機轉中，血管內皮指標（循環內皮細胞、血管內皮前驅細胞）、胞外基質指標（基質金屬蛋白酶1和2）和微小RNA都有參與原發性肺動脈高壓及Eisenmenger症候群的病理機轉。但是否可以在Fontan手術中應用這些肺血管重塑的生物因子，目前仍然未知。 目標： （1）我們回溯性分析台大兒童醫院的Fontan病人群體，以得知手術前後和術後長期的危險因子和存活率。 （2）我們利用術前的生物指標納入預測模型，以判別進行手術的危險程度。 方法：對於手術前後和長期預後，我們回溯分析所有過去30年來單一心室複雜性先天性心臟病的病患病歷資料。此外，我們前瞻性對於所有準備進行Fontan手術而入院進行心導管術前評估的病患分析肺動脈高壓相關的生物指標。主要試驗終點指標為死亡、Fontan循環拆除手術和心臟移植。次要試驗終點指標為需要住院治療心衰竭。 結果： （1）對於Fontan手術前後的預後方面：總共納入154位病患，男女各為92及62人，平均進行Fontan手術的年齡是5.1 ± 2.2歲。有11位（7.1%）病患發生手術前後死亡。2008年後的無事件存活率比較早期更好（分別為95.7%及78.4%，P = 0.003）。在我們的病人群體中，右心室同位症（47位）佔全部異位症（51位）的大多數（92.1%）。手術前後無事件存活率為91.6%。於單一變項分析中，異位症病患的手術前後死亡率為15.7%，高於其他非異位症的複雜性先天性心臟病病患的4.9%（P = 0.032）。兩組病患加護病房住院時間過久及持續胸水引流時間過長的比率沒有統計顯著意義。多變項回歸分析發現和不良預後相關的術前危險因子有手術時間在2007年之前和較高的肺動脈壓。在經過術前肺動脈壓和手術年份調整之後，異位症不再是重要的預後不良因子。使用接受者操作特徵曲線決定術前肺動脈壓力及術後中心靜脈壓的最佳切點分別為14 mmHg（敏感度0.600，特異度0.787）及16 mmHg（敏感度0.800，特異度0.769）。 （2）對於長期預後，我們納入110位病患（62位男性及48位女性），平均接受Fontan手術的年齡為4.1（3.4，5.8）歲。其中91位病患有術前血清log10 N端前腦利鈉肽的數據。使用單一變項Cox迴歸分析發現，對於死亡、Fontan循環拆解手術和心臟移植，心室收縮功能不良、肺動脈壓力大於或等於15 mmHg、肺血管阻力指數以及log10 N端前腦利鈉肽數值和不良預後有關。然而在多變項Cox迴歸分析發現log10 N端前腦利鈉肽數值（風險比：24.08，95%信賴區間：3.83-151.24，P = 0.001）是唯一顯著可以預測所有主要次要終點指標的因子。接受者操作特徵曲線，N端前腦利鈉肽可用以預測主要預後指標的最佳切點是280 pg/mL （log10 N端前腦利鈉肽2.45），其敏感度為0.75而特異度為0.71。根據使用肺動脈壓、肺血管阻力指數及N端前腦利鈉肽可以建立一個評分系統，其危險分級與Fontan手術的預後相關。在術前N端前腦利鈉肽高於或等於280 pg/mL與低於280 pg/mL的病人次族群相比，有較高的術前肺血管阻力指數（1.59 [0.47，2.47] 相比於0.66 [0.31，1.37]，P = 0.007）、較低的術後脈衝式血液氧氣濃度（88.3 ± 8.8相比於91.5 ± 5.8，P = 0.037）以及較高的術後Fontan壓力（15.5 ± 4.1 vs. 13.5 ± 3.3, P = 0.012）。使用Cox迴歸分析術前N端前腦利鈉肽高於或等於280 pg/mL也和較差的無事件存活率（風險比：6.30 [1.27-31.27]，P = 0.024）相關。對於需住院的心衰竭，多變項迴歸分析中，唯獨有log10 N端前腦利鈉肽和不良預後相關。 結論： （1）目前Fontan手術前後的的預後近年來已經大幅進步。異位症病人手術前後的預後較差，可能和本身較差的血液動力學因子相關，經過血液動力學因子的調整過後，異位症本身並非可以預測手術前後死亡的因子。術前的肺動脈壓力和術後的中心靜脈壓是預測Fontan術後預後的最重要指標，異位症則不相關。 （2）較高的N端前腦利鈉肽與不良預後有關。使用術前的肺動脈壓力、肺血管阻力指標及N端前腦利鈉肽建立分數模型可以對於中期預後進行危險分級，選擇真正適合進行Fontan手術的病人。 未來計畫： 我們計畫分析其他肺動脈高壓的生物指標於Fontan手術的效用，以作為可替代診斷性心導管的非侵入性指標。病患於術前入院接受心導管檢查時納入收案，收集血液檢體計算其中的CEC和EPC數量。主要試驗終點為死亡、Fontan循環拆除手術及心臟移植。次要試驗終點為因為心衰竭而住院。此外也分析CEC和EPC數量和血液動力學數值的關聯性。

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IGFBP3透過調控血管增生與缺氧誘導因子的表現趨勢來抑制卵巢上皮細胞癌的侵襲與惡化

卵巢癌(ovarian cancer)是致命的婦科癌症，多數的患者被診斷出罹患卵巢癌時已經是晚期，即便經手術、藥物治療，但是復發機率高，死亡率亦高。血清類胰島素生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)已被證實具有抑制細胞生長的功能，過去的研究也證實IGFBP3在低侵襲性的卵巢上皮細胞癌(epithelial ovarian cancer, EOC)中有較多的表現，同時IGFBP3有抑制高侵襲性卵巢上皮細胞癌生長的功能。在本研究中，首先找到了一個與IGFBP3有相同表現趨勢、有抑制血管新生功能的蛋白質，血小板反應蛋-1(Thrombospondin-1, THBS1, TSP1)；在EOC 細胞系中恢復IGFBP3的表現後，THBS1的表現也隨之增加。IGFBP3的表現能有效抑制HUVECs的網狀結構生成，也顯著的抑制雞胚胎尿囊絨毛膜 (chick embryo chorioallantoic membrane, CAM)的血管發育；但這些血管生成被抑制的現象在將THBS1剔除之後就被恢復。在小鼠異種移植試驗中發現，有表現IGFBP3的EOC腫瘤其生長會被抑制，同時腫瘤中的血管的生成也被抑制。在啟動子(promoter)活性試驗中發現，THBS1的啟動子在IGFBP3存在時會被激發。實驗結果顯示，IGFBP3可以透過調控THBS1的啟動子來調節THBS1的生成，並且透過THBS1達到抑制血管生長進而減緩腫瘤增殖，但是這個調控作用只是短暫的。腫瘤在增長且沒有足夠的血管提供氧氣時會進入缺氧狀態，接著，腫瘤細胞會活化缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors, HIFs)以調節細胞的代謝並誘導新血管生成以對應缺氧刺激。小鼠實驗中發現，生長被抑制的腫瘤再增生，是腫瘤在缺氧環境下，初期以活化HIF-1α、後期以活化 HIF-2α來達到調節細胞生長、促進新血管的生成，來對應腫瘤的缺氧壓力。過去的研究指出，HIF-1α 和 HIF-2α 都與 IGFBP3 表達有關；本研究透過細胞實驗與異種移植腫瘤的免疫組織染色結果顯示，在高侵襲性卵巢上皮細胞癌中HIF-2α是主要被活化的缺氧誘導因子，而且卵巢癌細胞是活化HIF-1α或 HIF-2α是與細胞的IGFBP3表現量有關聯量。在這個研究中，首先確定IGFBP3主要透過細胞內訊號調控機制來活化THBS1的表現，從而減少腫瘤的血管生成。第二是確定HIF-2α為EOC面對缺氧環境時的主要調節機制。當腫瘤或細胞進入缺氧環境，高侵襲性的EOC細胞傾向活化HIF-2α，HIF-2α對於上皮性卵巢癌從生長抑制狀態轉變為增殖狀態扮演重要調控角色。同時，由於THBS1的表現與IGFBP3呈現正相關，HIF-2α則與IGFBP3有負關聯，這個研究結果未來可能能為卵巢癌的診斷與治療策略提供有效的參考指標。