國立臺灣大學微生物學研究所學位論文/Graduate Institute of Microbiology
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抗菌胜肽廣泛存在於植物、昆蟲、兩棲類和哺乳類，在先天性免疫之防禦機制上扮演重要的角色。在本論文中，我們合成一段含正電荷之胜肽-(R3S1)3，對綠膿桿菌有高度專一性的抗菌能力。我們發現綠膿桿菌之外膜蛋白OprI和OprF可和此胜肽結合，若加入過量之重組蛋白rOprI、rOprF、anti-OprI或anti-OprF專一性抗體，則可抑制胜肽之抗菌活性，因此推測外膜蛋白OprI和OprF可以調控綠膿桿菌對抗菌胜肽(R3S1)3之感受性。另外，以螢光和電子顯微鏡觀察顯示，綠膿桿菌在經過胜肽處理之後，細菌細胞膜之通透性顯著增強，外膜上會凸起產生水泡，內外膜分離，細胞質內物質有高度濃縮現象，最後會排出菌體外，而使細胞形成空洞狀。由免疫組織染色法得知，(R3S1)3穿透細菌細胞膜，累積在細胞質內高度濃縮區域，由於(R3S1)3可以和去氧核醣核酸(DNA)或核醣核酸(RNA)結合，因此我們推測此胜肽可與細胞內核酸結合，進而影響細菌之生理功能。 此胜肽(R3S1)3 除了具有殺菌特性外，也能穿透真核細胞HaCaT和HeLa之細胞膜及核膜，並聚集在細胞核某特定區域，但不造成細胞毒性，因此它可能為一具細胞穿透性之胜肽(Cell-penetrating peptide)。本論文有關(R3S1)3透過外膜蛋白OprI及OprF進入細菌，破壞及干擾菌體結構及成份之機制，提供了發展抗菌藥物之重要線索。
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A型流行性感冒病毒 (Influenza A virus) 的核蛋白 (nucleoprotein, NP) 會結合病毒之vRNA及病毒聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase) 形成病毒核糖核蛋白複合體 (viral ribonucleoprotein complex, vRNP)。透過和病毒vRNA及病毒聚合酶的結合，NP在病毒基因體的複製上扮演著一個重要的角色。為了進一步了解A型流感病毒的複製，我們希望透過酵母菌雙雜體篩選 (yeast two-hybrid screening) 鑑定出可以和NP進行交互作用的細胞蛋白質。利用酵母菌雙雜體篩選得到11個細胞蛋白質可能和NP進行交互作用。由前人的研究得知，Hsp27和MEK2都有可能會影響A型流感病毒的複製，因此挑選此二個蛋白質進行進一步的研究。 利用病毒複製之螢光酶報導系統觀察，我們觀察到MEK2在受到RNAi抑制後會造成病毒RNA的複製及轉錄顯著性地下降，然而Hsp27的抑制卻不會影響病毒RNA的複製及轉錄。這個結果暗示我們在A型流感病毒的複製和轉錄過程中，扮演著關鍵角色的為MEK2而非Hsp27。在MEK2受到抑制後，亦觀察到流感病毒M基因片段的轉錄 (M的mRNA合成) 及複製 (M的vRNA合成) 受到了抑制，這個結果支持了在病毒複製之螢光酶報導系統中觀察到的現象。接下來，為了研究NP實際上是否會和MEK2進行交互作用，於是進行GST pull-down assay。我們的結果指出GST-NP (Glutathione S-transferase-fused NP) 可以抓下HA-MEK2 (hemagglutinin-fused MEK2)，單單GST蛋白幾乎不會抓下HA-MEK2。為了探討NP和MEK2的交互作用在生理功能上的影響，我們測試NP是否會活化MEK2的下游蛋白，ERK1/2。我們觀察到NP可以刺激ERK1/2的磷酸化，這個結果暗示我們，NP或許在和MEK2交互作用後，可以活化MEK-ERK signaling。然而NP實際上是否可以和MEK2交互作用及刺激MEK2的活性，仍需進一步的研究探討。在本篇中，NP和MEK2的交互作用在A型流感病毒複製上可能造成的影響也將被討論。
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小型D型肝炎病毒抗原在病毒螺旋環狀複製機制中扮演重要的角色，此抗原表面有很多蛋白質後轉譯修飾，包含磷酸化，乙醯化，以及甲基化都已經被鑑定。本論文將研究細胞內D型肝炎病毒的複製機轉，探討重點在研究小型D型肝炎抗原結合的細胞內蛋白質，以及抗原表面的後轉譯修飾。第一部分，我們確認細胞內ERK1/2激脢可以磷酸化小型抗原絲胺酸-177位置，進而調控病毒複製。首先透過共同免疫沉澱分析的方法，我們證明細胞內的ERK1/2會結合在含有Flag探針的小型抗原S177C點突變的蛋白質上(絲胺酸-177置換成半胱氨酸-177)。當透過HA-AcMEK1持續活化狀態的表現，會活化細胞內的ERK1/2，同時增加小型D型肝炎抗原的絲胺酸-177磷酸化修飾，此磷酸化修飾可以透過抗體採取西方轉運法偵測，也可以被質譜分析儀確認。在細胞體外激脢實驗的狀態下，Flag-ERK1 和 Flag-ERK2可以磷酸化絲胺酸-177的位置。有趣的是，此抗原絲胺酸-177磷酸化會促進D型肝炎病毒從反基因股複製到基因股的方向，但是降低基因股到反基因股方向的複製。本研究發現絲胺酸-177是小型D型肝炎抗原與RNAPII聚合脢結合的重要位置。目前RNAPII被認為是進行反基因股RNA複製的酵素。我們研究結果證明ERK1/2磷酸化小型D型肝炎抗原絲胺酸-177可能透過RNAPII調控D型肝炎病毒的反基因股RNA複製。 第二部分，我們採用蛋白質體學方法來鑑定小型D型肝炎抗原的後轉譯修飾。使用會持續表現小型D型肝炎抗原的 HeLa S3 細胞株，我們建立抗原純化系統，首先將細胞分離出三個部分(核仁,核質和細胞質)，接著透過陰離子交換樹酯和單相聚丙烯醯氨凝膠電泳分離技術,，純化出小型D型肝炎抗原。位於膠體的小型抗原，經由胰蛋白酶或者Asp-N蛋白酶分解後，透過液相色層質譜分析儀鑑定蛋白質的後轉譯修飾訊號。我們研究小型D型肝炎抗原的後轉譯修飾調控病毒複製的機制，將顯現其重要性。
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轉糖鏈球菌是一株經常在人類口腔中被發現的革蘭氏陽性兼性厭氧菌，其主要會造成牙齒的蛀蝕。自最初的菌落開始形成，轉糖鏈球菌必須對其所經歷連續的動態挑戰產生反應與適應，轉糖鏈球菌必須應付包括酸、營養物和必需元素的需求、巨噬細胞殺害等壓力。本篇研究重點在於轉糖鏈球菌面對金屬離子、弱酸與過氧化氫所產生的反應與基因調控。本研究的第一部分是關於口腔中的混合填充物會因腐蝕而釋出二價銅離子，發現二價銅離子會專一性的針對葡萄糖傳遞酶中的gtfD基因增加轉錄表現量，此調控與運送二價銅離子的copYAZ操縱子無關，顯示二價銅離子是調控gtfD基因的重要因子。再者發現酸對於葡萄糖傳遞酶的基因轉錄表現調控會受營養物的不同而改變，但卻不影響二價銅離子的調控。除了調控特定基因的表現之外，細菌還發展全面性的適應調控系統去面對一直變動的環境挑戰與助其生存於壓力環境中。轉糖鏈球菌面對弱酸的反應是本研究的第二部分。總體的調控系統可控制大量基因產生同步面臨環境壓力的表現，本部分之研究主要利用電腦和微陣列分析，發現受酸降低表現的操縱子中，GlnR box (ATGTNAN7TNACAT)位於轉糖鏈球菌參與胺基酸生合成與運送基因的控制子中，進一步發現參與胺基酸代謝的基因群會受到GlnR的負調控，而剔除此序列則使citBZC操縱子受酸減少轉錄表現的現象消失，因此結果顯示轉糖鏈球菌面對酸時會減少胺基酸前驅物的產生。已知三羧酸循環的中間代謝產物可經由專一的運送者輸入細菌體內，研究發現檸檬酸鹽的最高運送效率是經由CitM以質子電化學梯度驅動，利用一個質子與一個鈣離子-檸檬酸鹽複合物所形成電中性運送，結果顯示轉糖鏈球菌受外界檸檬酸鹽刺激可增加運送能力並增加在弱酸環境的生存能力，因此結果顯示檸檬酸鹽可調控轉糖鏈球菌的耐酸能力。第三部分的研究是關於轉糖鏈球菌對於過氧化氫的反應和基因調控。主要研究為轉糖鏈球菌如何保護自身對抗宿主之防禦系統並維持其於口腔中的生態。研究顯示，一對ScnR/ScnK雙組成系統可能參與調控細菌與細胞間作用機制。結果顯示無論野生株和突變株皆會被老鼠的巨噬細胞RAW 264.7吞噬，且巨噬細胞對於scnRK-null突變株的胞內敏感性增加。當活化的巨噬細胞吞噬野生株後，其活性氧的濃度明顯降低，但這樣的結果卻無法於突變株上觀察到，顯示由於中和活性氧的能力降低使得巨噬細胞的毒殺效果增加。此外，scnR-和scnRK-null對於過氧化氫的敏感性皆比野生株增加。有趣的是，scnRK基因的表現並不受過氧化氫所影響。轉糖鏈球菌的ScnRK基因在中和氧化壓力方面扮演一重要角色，並參與一部份抑制胞內活性氧生成而可減低被吞噬細胞毒殺之敏感性。
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轉糖鏈球菌（Streptococcus mutans）主要存在於人體口腔中，是造成齲齒的主要病原菌。轉糖鏈球菌可藉由傷口，或口腔外科手術的過程進入到血流中，造成暫時性的菌血症，存在於血流中的細菌黏附到受損的心臟瓣膜上，形成贅疣（vegetation）引發感染性心內膜炎（infective endocarditis）。細菌中最常見一種訊息傳遞系統是雙分子訊息調控系統（two component regulatory systems; TCS），由histidine kinase（HK）和response regulator（RR）兩個蛋白質所組成。該系統可以使細菌面對外界環境改變，可活化或抑制某些基因的表現，調整細菌的結構組成或毒性因子的表現。目前已知S. mutans具有14對TCS。本實驗利用實驗性心內膜炎老鼠模型進行篩選，試圖找出具有調控S. mutans引起心內膜炎相關毒性因子能力的HK或RR。實驗發現將rr11剔除後，RR11突變株黏附在贅疣上的能力，和其它突變株比較相對減弱許多。進一步研究，比較野生株UA159和突變株RR11的毒性差異，利用活體螢光影像系統和共軛焦顯微鏡可以觀察到轉糖鏈球菌野生株在受損的心臟瓣膜上會形成生物膜，相對地RR11突變株無法在受損的心臟瓣膜上形成生物膜，可能是造成RR11突變株引起心內膜炎能力降低的原因。此外，將野生株UA159和突變株RR11培養於富血小板血漿(platelet rich plasma)中，在體外試驗中觀察兩菌株形成生物膜能力的差異，結果發現RR11突變株利用血小板形成生物膜的能力比野生株UA159差。由實驗結果推測rr11的基因產物在S. mutans中參與與生物膜之形成有關的毒性因子之訊息傳遞路徑，而調控S. mutans引起感染性心內膜炎的致病機制。
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本論文利用基因微陣列方法來研究克雷伯氏肺炎桿菌於健康人血清（human serum, HS）中之血清誘發基因的表現，發現到三組受血清誘發表現的鐵離子攝取系統與臨床上造成社區型細菌性肝膿瘍之克雷伯氏肺炎桿菌具有關聯性：Yersinia high-pathogenicity island（Yersinia HPI）、iucABCDiutA 和 iroA 基因群組，利用交互飼養試驗（cross-feeding assay），已證實這 3 段基因群組之鐵離子攝取系統的功能。只有注射 irp2 iuc iroA triple mutant 此多重基因剔除菌株於鼷鼠動物模式會降低此菌的致病力。由克雷伯氏肺炎桿菌 NTUH-K2044 菌株之全基因體序列分析，共發現 10 組鐵離子攝取系統，其中有 7 組皆為 TonB-依賴型之鐵離子攝取系統，包括 Yersinia HPI 、 iucABCDiutA 和iroA 基因群組。於鼷鼠動物模式中， tonB 基因剔除菌株大幅度地減弱此菌的致病力。以腹膜腔注射 tonB 基因剔除菌株來免疫鼷鼠，結果顯示鼷鼠血清中之莢膜抗體陽轉且對於後續原生菌株之感染具保護力。總結，鐵離子攝取系統是造成社區型細菌性肝膿瘍之克雷伯氏肺炎桿菌主要的血清誘發基因，雖然在 NTUH-K2044 菌株中存在很多組的鐵離子攝取系統，只有 irp2 iuc iroA 之多重基因剔除菌株才能減弱此菌的致病力，活性減毒 tonB 基因剔除菌株具有作為疫苗株之潛力，可誘發鼷鼠產生具顯著性之對抗原生菌株的保護性免疫反應。
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一個新穎的細胞核蛋白BCAS2（breast cancer amplified sequence 2），本實驗室利用雄性激素受體（androgen receptor, AR）當成餌，於人類HeLa MATCHMAKER cDNA基因庫中，利用yeast-two hybrid選殖系統所鑑定出來；目前的文獻顯示，BCAS2基因座落在第一號染色體1p13.3-21區域，並且在部分乳癌細胞株及檢體中具有基因增殖（gene amplification）的現象，並且BCAS2可增強雌激素受體（estrogen receptor, ER）所誘導的基因表現及可能參與在前細胞凋亡的過程中。 在本研究中，為了分析及鑑定BCAS2蛋白質的功能，使用了GST-Pull down的技術，藉由與MCF-7核萃取物共同作用，我們實驗室首次發現BCAS2與抑癌基因p53於細胞核中具有交互作用；此外，利用transiently transfection大量表現BCAS2，則會抑制p53的活性且使得p53下游基因p21表現量減少；相反的，利用RNAi技術均可knock down不論是內生或外送的BCAS2，並導致p21和BAX基因表現量上升，並更進一步減緩MCF-7及LNCaP細胞（野生型 p53）的細胞生長並增加死亡的比例，但在不具有p53的細胞株H1299中則無此效果；此外在MCF-7細胞中，處理DNA damage藥物adriamycin活化p53所引起的現象，可藉由BCAS2大量表現加以回復；因此經由以上結果推測，BCAS2可能當成p53的負調控者的角色。 此外，BCAS2曾被報導在ligand存在下，可增加雌激素受體媒介的基因轉錄作用；而在我們的研究中，BCAS2亦可與AR相互作用並增強其媒介的基因轉錄作用，且增加攝護腺癌中生化標記的PSA（prostate specific antigen）表現量，因此證明在prostate cancer細胞中，BCAS2亦可當成AR的一個轉錄輔因子，增強AR媒介的基因轉錄作用。在此研究中，我們目前已鑑定出BCAS2的雙重功能：一為核接受體的coactivator，另一個角色則為p53的負調控者。
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EB病毒隸屬於人類γ型疱疹病毒。EB病毒的感染，和巴氏淋巴瘤，鼻咽癌與何杰金氏症的形成有高度相關性。在本論文中，主要是針對EB病毒的一個溶裂期蛋白BGLF4的研究。根據序列的分析，BGLF4被認為是人類疱疹病毒UL蛋白質激酶。它被證明是一個Ser/Thr蛋白質激酶，並且具有類似細胞週期蛋白質激酶CDKs的活性。病毒早期蛋白BMRF1(EA-D)是BGLF4第一個確定的病毒蛋白受質。但是BGLF4對BMRF1的磷酸化調控功能尚不清楚。BMRF1除了是病毒溶裂時期的DNA聚合酶輔助因子外，也可以轉活化溶裂期DNA複製啟始區域(oriLyt)上的BHLF1啟動子。BMRF1可以經由細胞轉錄因子Sp1或ZBP-89的反應區域，達成對BHLF1啟動子的轉活化，或是與特早期轉活化因子Zta的共同作用讓BHLF1啟動子達到最高度轉活化。此區域啟動子的活化被認為會增加溶裂期DNA複製啟始的效率。在本研究?堙A首先利用專一性抗體，偵測BGLF4在EB病毒進入溶裂期的細胞中發現，BGLF4與BMRF1同屬於病毒溶裂時期早期蛋白，它是以磷酸化蛋白的型式存在，並且主要分佈在細胞核中。BGLF4並且會與BMRF1及病毒特早期轉活化因子Zta共同表現在細胞核中病毒溶裂期DNA複製區域。進一步分析BGLF4對BMRF1磷酸化的殘基位置，及其轉活化功能的調控，發現BGLF4會磷酸化BMRF1上可能的”樞紐區域”(hinge region)中的Ser-337, Thr-344, Ser-349與Thr-355四個位置，達成磷酸化的效果。在功能調控的研究中，發現BGLF4會抑制BMRF1對BHLF1啟動子的轉活化能力，但會加強BMRF1與Zta對BHLF1啟動子之共同轉活化能力，以及Zta本身的轉活化能力。利用仿效磷酸化的突變型BMRF1的分析，進一步證明BGLF4可以藉由上述這四個殘基位置的磷酸化，加強BMRF1與Zta對BHLF1啟動子之共同轉活化能力。有趣的是BMRF1失去在這四個殘基位置上被磷酸化能力的BMRF1突變型2A2V也會受到BGLF4的抑制調控，顯示BGLF4抑制BMRF1單獨對BHLF1啟動子的轉活化能力，並非經由上述的四個殘基位置。在最後一部份的研究中，我們推測BGLF4可能只需辨識-S-P-或-T-P-序列即可對其產生磷酸化。構築在10個S-P-或-T-P-序列上都突變成無法被磷酸化的8A2V的突變株，將BMRF1上所有可能被磷酸化的位置變異，發現此突變株之轉活化能力即不被BGLF4抑制。在共同免疫沈澱反應中，更一步發現BGLF4會阻斷BMRF1 2A2V突變株與細胞中的轉錄因子ZBP-89結合的能力，但是並不會阻斷BMRF1 8A2V與ZBP-89結合。綜合上述的研究結果，我們認為BGLF4會藉由多重機制去調控BMRF1與Zta對溶裂期DNA複製啟始區域BHLF1啟動子的活化功能，以確保溶裂期DNA複製的啟始效率。此研究也提供了γ型人類疱疹病毒(gammaherpesvirus)的DNA聚合酶輔助因子上推測之樞紐區域可能的磷酸化調控。
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嚴重急性呼吸道症候群（Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS）起源於中國且於2003年間爆發疫情，造成世界近30多國的流行。其致病源為一種新型冠狀病毒，稱為SARS冠狀病毒（SARS coronavirus）。由於SARS本身具有相當高的傳染力，由實驗室快速且正確地偵測SARS冠狀病毒之存在，對於病人的早期診斷與治療及疫情的控制非常重要。 本研究的第一個目標是利用間接免疫螢光法，以嚴重急性呼吸道症候群病人漱口水（throat wash）中的上皮細胞及針對SARS冠狀病毒核殼蛋白質（nucleocapsid protein）之兔血清，發展出偵測SARS冠狀病毒之抗原偵測法。實驗結果顯示，在我們偵測的17個SARS病人中有11位呈現陽性反應（陽性率67%），最早可在發燒第二天偵測到，然而在10個健康的控制組中皆呈陰性反應。與SARS冠狀病毒的其他偵測法作比較，此方法簡便、快速且符合經濟效益。在未來如果SARS再度流行時，此偵測法可作為另一個可行的早期快速診斷的方法，特別是在無法進行SARS冠狀病毒培養或其反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）偵測的地區。 由於我們在SARS病人漱口水的研究中觀察到大量的黏液（mucus）。黏液的主要成分之一（mucin）是一種高度醣化的蛋白質，而SARS冠狀病毒之棘蛋白質（Spike protein, S）也是一種高度醣化的蛋白質，因此我們假設S蛋白質與黏液蛋白質有交互作用，可能與SARS冠狀病毒感染呼吸道且經由呼吸道飛沫（droplet）傳染有關。本研究的第二個目標是利用共同免疫沉澱法測試S蛋白質與呼吸道中黏液蛋白質之間的交互作用。我們利用由呼吸道中主要黏液蛋白質mucin 5AC的第4區域（domain）而來的NP3a基因片段所表現之黏液醣蛋白質與S蛋白質做共同免疫沉澱法並以西方墨點法測試。實驗結果顯示目前我們尚無法證實S蛋白質與黏液蛋白質mucin 5AC之間的交互作用。 SARS疫情雖已結束，可能再出現仍值得關注。由於目前尚無有效且特異的藥物，尋找SARS冠狀病毒抑制劑的標的以進一步研發藥物仍是當務之急。在SARS冠狀病毒的複製過程各步驟中，病毒進入細胞是一個具有潛力發展抑制劑的步驟。本研究的第三個目標是建立快速簡便的細胞融合試驗（cell fusion assay），並利用此方法探討SARS冠狀病毒病毒進入細胞的抑制劑。我們建立了兩種細胞融合試驗。第一種是在顯微鏡下直接觀察融合細胞並計數。第二種則是以β-galactosidase 為報告基因的SARS冠狀病毒細胞融合試驗。結果顯示，依據S蛋白質第二次單元S2的HR2（heptad repeat 2） 區域所設計的P1、P4、及P6胜肽鏈，在續列濃度稀釋下，具有很好之細胞融合抑制效果。其中P6為23mer，是目前已知最短的抑制胜肽鏈，其抑制濃度IC50為1.03μM。根據X光結晶繞射實驗得知，HR2之中心位置（第1160至1177個胺基酸）可形成一種5-turnα-helix，並與HR1（heptad repeat 1）區域的深谷區（deep groove）（第909-928個胺基酸）具有交互作用，此區被預測可作為SARS冠狀病毒進入細胞抑制劑的標的。P6由第1153至1175個胺基酸包括深谷區，支持X光結晶繞射實驗之預測。另外，我們設計HR1區域的N46胜肽鏈及N46eg突變胜肽鏈，結果顯示其抑制濃度IC50分別為3.82μM及5.07μM。以1:1比例混合N46及N46eg具有協同抑制作用，IC50為1.39μM。此為繼第一型人類免疫不全病毒之後，結合HR1胜肽鏈及突變的HR1胜肽鏈可達到協同抑制作用的第二個例子，顯示此種策略似乎可做為快速發展對抗其他第一型外套膜（class I enveloped virus）病毒進入細胞抑制劑的方式之一。
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轉糖鏈球菌是屬於人體口腔內正常的常態菌落，在口腔內的環境時可以代謝各種不同的醣類，代謝後的酸性產物會引起龋齒；而當口腔有傷口時，轉糖鏈球菌可以轉型成為伺機型病菌，在血液中沿著血管循環全身，並在受損的心臟瓣膜形成感染性心內膜炎。在從口腔經由血液抵達心臟瓣膜後最後形成疾病的過程中，最重要的毒性因子應該屬於具有黏附性質的黏附蛋白質和可以維持細菌持續生長的基礎代謝基因所轉錄出的蛋白質。本研究採取兩種不同的實驗方法，試圖尋找出共同調控的毒性因子，包括利用了微陣列分析受血漿刺激的轉糖鏈球菌和篩選對於存活於體內重要的雙分子調控系統之調控子。微型陣列分析結果顯示總共有206個基因的表現量提高或下降，根據基因的功能分類這些基因，受到血漿刺激影響最多的功能族群是未知功能的基因，約有30%；其次是能量基礎代謝的基因，約有20%；第三個則是關於已知毒性因子基因的族群，約有12%。在未知功能的蛋白質當中，有一些被認為具有分泌到外界或表現在細菌細胞膜表面上的能力；而在能量基礎代謝的基因中，則觀察到有許多有關醣類代謝以及運輸幫浦的基因表現量上升，同時也觀察到發酵作用相關的基因表現量上升；在毒性因子方面則觀察到有與黏附作用有關的蛋白質，如：glucosyltransferase B和D的表現量改變。本研究也同時觀察到預先以血漿刺激S. mutans30分鐘或60分鐘後，可以提高轉糖鏈球菌在嗜中性多核球或在過氧化氫 ( H2O2 ) 刺激後的存活率，暗示了血漿除了可以調控基因來適應環境外，也可以改變外在表現型來存活於血液當中。在利用大鼠篩選雙分子調控系統的調控子突變株的實驗中，本研究觀察到在感染大鼠30分鐘後已有三個突變株顯現出生存能力降低之趨勢，分別為RR6、RR8、RR10，其中RR8對於H2O2的敏感程度高於野生株，因此本研究更進一步去分析此一突變株附近之基因組成， 觀察到RR8突變位置附近的基因與微型陣列分析的基因重複，而這些基因主要以分解檸檬酸為主。根據以上研究結果，本研究推測轉糖鏈球菌在血漿生長時可能利用另類碳源，進行發酵作用產生ATP，並且可以偵測血漿中的物質來加強在嗜中性多核球存活的能力或抵抗來自過氧化氫的攻擊。