國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所學位論文
國立臺灣大學,正常發行
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在生物科技快速發展的現代，許多人嘗試要透過遺傳相關的研究找出疾病發生的先天個人因素，用以解釋發病原因在類似環境因素下仍存在的人與人之間的差異。在常見的病例對照研究(case-control study)中，遺傳性相關研究(genetic association study)會透過檢視病例組(case)與對照組(control)的單一核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism, SNP)的差異來探討與疾病有關的基因標記(marker)或致病基因(causal SNP)，試圖找出可能與發病有關的遺傳位點。針對這類型的研究，目前統計方法著重於發展標記集之檢定方法(marker-set analysis)，如：單一核{Kaiti 苷}酸多型性集合之分析(SNP-set analysis)，因此類型方法的檢定力(power)較好，且又可同時考慮一群單一核苷酸多型性彼此之間的交互作用。而目前這類型的方法，多是聚焦於事前已經決定好之集合，或是利用滑動視窗(sliding window)的方式將整個染色體分成小區段進行檢定，尚無在先驗資訊未知之下先定義出集合再進行檢定之方法。因此，在本研究中，將以單一核苷酸多型性之集合的角度出發，先透過群聚分析(cluster analysis)定義出單一核苷酸多型性之集合，接著再利用此集合進行遺傳相關性檢定。 在研究者沒有任何先驗知識(prior knowledge)之下，我們提出一種利用漢明距離(Hamming distance)為單一核苷酸多型性之間相似度測量(similarity measure)的階層式分群演算法(hierarchical clustering algorithm)，配合最大差異性樹狀圖(dendrogram)節點(node)的篩選，定義出單一核苷酸多型性之集合；之後，一樣利用漢明距離，比較病例組與對照組間在此單一核苷酸多型性之集合上的差異性，利用此差異在組內(within group)與組間(between group)分佈的不同創造出新的統計量進行統計檢定(Hamming distance-based association test, HDAT)，針對常見變異(common variants)與罕見變異(rare variants)的特性差異，本研究中也分別提出兩種不同的檢定統計量用以進行遺傳相關性檢定，此統計量為U-statistic的一種，本研究中也推導出其相關之統計性質與大樣本理論。 在實際資料的應用上，所提出的分群演算法可以正確定義出恰當的分群結果，且與其他方法相較，是較有效率的演算法，可以花費較少的時間得到分群的結果，此方法不僅適用於遺傳的資料，也可應用於類別型態的資料(categorical data)；從一些模擬實驗來看，所提出的分群演算法配合最大差異性樹狀圖節點的篩選，可以正確地將有相關性的單一核苷酸多型性(correlated SNPs)分成一群，而排除沒有相關的單一核苷酸多型性。針對HDAT，在常見變異的部分，從一些模擬結果也可看出，不論訊雜比(signal-to-noise ratio)為多少（與疾病有關的單一核苷酸多型性和與疾病無關的單一核苷酸多型性的比例）、樣本數大小為何、集合中的單一核苷酸多型性是否對疾病具有一致的影響力(effect)都可以有不錯的檢定力(power)，型一誤差(type I error)也可以控制在一定的範圍內；此外，也針對WTCCC研究中的冠狀動脈心臟病(Coronary artery disease, CAD)的資料進行分析，先進行群聚分析後再進行相關性檢定，可以找出一組單一核苷酸多型性之集合與疾病有關，此集合中的四個單一核苷酸多型性也曾在文獻中被提到與冠狀動脈心臟病有相關。在罕見變異的部分，從模擬的結果也可看出，不論訊雜比(signal-to-noise ratio)為多少、樣本數大小為何、病例組與對照組樣本數比例為何都可以有不錯的檢定力，型一誤差也可以控制在一定的範圍內。 本研究中所提出的分群演算法可以找出單一核苷酸多型性潛在的群聚特徵，並依照此分群結果進行HDAT相關性檢定能得到更佳的檢定力；不論從模擬研究的結果或實際資料的應用上來看，所提出的方法都可以有不錯且穩定的表現。此外，本研究同時針對Hamming distance的統計性質進行進一步的討論。然而，本研究中所提出的HDAT在分析常見變異時，若病例組與對照組樣本數不相等，表現較不如其他統計方法，針對此問題，檢定統計量需要進行一些改良；而如何將其他非類別型態的疾病相關因子納入考慮，也是另一個重要的議題。
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生物醫學研究者進行研究時，經常會遇到大p小n的情境—個案數很少，但測量變數卻很多。我們提出模糊置換法，以解決小樣本情況下的多重檢定問題。此方法引進模糊量至標準置換法中產生隨機p值，而後轉換成q值以控制錯誤發現率。蒙地卡羅模擬顯示，我們的方法在資料是常態或非常態的情況下，都有良好的統計性質。我們分析一筆實際資料，作為範例。大p小n的情境下，我們推薦使用本研究提出的模糊置換法。
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研究背景與目的 肺癌是目前世界上死亡率最高的癌症，而腺癌為女性最好發的組織學形態。絕大部分台灣的女性肺腺癌病患是非吸菸者，顯示可能有吸菸之外的危險因子導致女性肺腺癌的發生。除此之外，吸菸對於女性肺癌的可歸因性更低於男性。因此，比起男性，女性可能對於肺腺癌有較高的易感受性，且荷爾蒙因子應該在肺癌的進程中會扮演一定的角色。過去的研究也指出，在肺腺癌的組織內發現有女性荷爾蒙接受器的表現，所以更進一步顯示內生性的荷爾蒙很可能會參與在肺腺癌的形成過程中。過去研究曾經探索外源性與內生性荷爾蒙和肺癌發生的相關，但研究結論並不一致。這些不一致的結論，可能是因為研究樣本數的大小、肺癌組織學形態的異質性、吸菸情況或不同的荷爾蒙來源而造成。所以，本研究將探討內生性荷爾蒙與其有關的基因，在女性肺腺癌的所扮演的角色。我們收集停經後的女性，並利用病例對照研究方法，試圖了解血液中的荷爾蒙和女性肺腺癌發生的相關，並且評估血液中荷爾蒙是否會與荷爾蒙相關的基因有交互作用。 材料與方法 本研究採用病例對照研究法，並收集187位停經後的女性肺腺癌病患，與248位經年齡配對的健康對照。曾經有吸菸史、荷爾蒙補充療法使用或口服避孕藥使用的個案都被排除在本研究之外。我們測量了血漿中在荷爾蒙生成代謝路徑中的八個性荷爾蒙，包括了estradiol、estrone、progesterone、DHEA、DHEA-S、androstenedione、testosterone與free-testosterone，並分析他們與女性肺腺癌的相關。荷爾蒙生成代謝路徑上的基因多形性包括CYP17 -34 T->C, CYP19 Arg264Cys, CYP1A1 MspI, CYP1A1 Ile462Val, COMT Val158Met, AR-CAG repeat, ERα PvuII與 SRD5A2 Val89Leu，與女性肺腺癌相關的分析也納入在本研究中。我們也更進一步的分析荷爾蒙相關的基因多形性與血漿中荷爾蒙量，對於女性肺腺癌發生可能的修飾作用。本研究利用條件式邏輯斯迴歸分析相關的勝算比與其95%信賴區間。並且，年齡、教育程度、二手菸與身體質量指數(BMI)會納入在迴歸模式內以調整潛在的干擾作用。 研究結果 當血漿estradiol量在中分位(OR, 0.35; 95% CI, 0.2-0.6)或高分位(OR, 0.29; 95% CI, 0.2-0.5)時，相較於低分位，有顯著降低的女性肺腺癌風險。同樣的保護作用也可見於中分位的血漿androstenedione量(和低分位比較之OR, 0.53; 95% CI, 0.3-1.0)，但此作用並不見於高分位的血漿androstenedione量。相較於低分位的血漿DHEA-S量，中分位 (OR, 0.44; 95% CI, 0.3-0.8)及高分位 (OR, 0.57; 95% CI, 0.3-1.0) DHEA-S血漿量，皆有顯著偏低的女性肺腺癌風險。當CYP19 Arg264Cys為A/A基因型時，相較於A/G+G/G基因型，有顯著較低的對於女性肺腺癌風險 (OR, 0.58; 95% CI, 0.34-0.97)。相較於帶有AR(CAG)n的L/S+L/L基因型， S/S基因型有顯著升高的女性肺腺癌風險 (OR, 1.65; 95% CI, 1.06-2.57)。在低estradiol血漿量之女性，帶有ERα PvuII T/T基因型者，相較於帶T/C+C/C基因型者，有較低的女性肺腺癌風險 (OR, 0.52; 95% CI, 0.23-1.16)；但是ERα PvuII T/T基因型的作用，不存在於高estradiol血清量的女性。當androstenedione血漿量偏高時，CYP17 T/C+C/C基因型相較於T/T基因型，有顯著較低的女性肺腺癌風險 (OR, 0.37; 95% CI, 0.19-0.73)；但在androstenedione血漿量偏低時，CYP17 T/C+C/C基因型的作用則不顯著。在體內androstenedione (OR, 1.98; 95% CI, 1.15-3.43)或testosterone (OR, 1.98; 95% CI, 1.15-3.43)血漿量偏高時，AR(CAG)n S/S基因型相較於L/S+L/L基因型，有顯著較高的女性肺腺癌風險；但在androstenedione或testosterone血漿量偏低時，AR(CAG)n 基因型的作用則不顯著。 結論 本研究指出血漿荷爾蒙濃度會影響女性肺腺癌的發生，而且荷爾蒙的合成代謝酵素與其接受器的基因型，則會修飾血漿荷爾蒙濃度的作用。
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研究背景: 2011 年起，美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 開始核准了一系列直接抗病毒藥物，用於治療C 型肝炎。在國外臨床試驗的數據顯示，此類藥物比上目前的C 型肝炎標準療法-聚乙二醇干擾素加上雷巴威林(peginterferon plus ribavirin, PR) 對於C 型肝炎的療效較佳。目前直接抗病毒藥物皆尚未納入健保給付，而直接抗病毒藥物們高昂的藥價，需要再更多的研究評估是否它們值得納入健保給付。 研究目的: 此研究評估以下四種含直接抗病毒藥物的療法用於臺灣地區之前治療失敗的C型肝炎第一型病人，比上目前的標準C 型肝炎療法(PR)是否具有成本效益:博賽波維加上聚乙二醇干擾素和雷巴威林(boceprevir and peginterferon plus ribavirin, BOC+ PR)、思美匹維加上索非布維(simeprevir+ sofosbuvir, SMV+SOF)、索非布維加上雷迪帕維(sofosbuvir/ledipasvir, SOF+LDV)以及歐比它維、佩利它匹維、利托納維此三種藥物組成的複方錠劑加上達沙逼維和雷巴威林(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ dasabuvir and ribavirin, AOD+RBV) 方法: 本研究為成本效果分析(cost-effectiveness analysis)，採用健保署觀點及折現率為3%，使用馬可夫模型 (Markov model)來模擬C 型肝炎之肝病病程，以推估符合治療條件之五十歲病人的終身醫療成本與效果。由於直接抗病毒藥物大部分尚未獲得健保給付，無法取得台灣市場價格的藥品由美國藥價估計之，並進行單維及機率性敏感度分析評估結果之不確定性。 結果: 模型模擬之結果顯示，各組治療臺灣C 型肝炎第一型且曾治療失敗病人每人平均存活人年數(life-years)及品質校正生活年(QALYs)如下: BOC+ PR: 18.16 life-years/ 16.67 QALYs; AOD+RBV: 19.72 life-years/ 18.41 QALYs; SOF+LDV: 19.73 life-years/ 18.43 QALYs; SMV+SOF: 19.53 life-years/ 18.22 QALYs。而相較於目前C型肝炎標準療法(PR)的遞增成本效益比值(ICER)如下: BOC+ PR, 324,416 NTD/QALY; AOD+RBV, 721,381 NTD/QALY; SOF+LDV, 803,281 NTD/QALY, SMV+SOF 1,571,000 NTD/QALY。 結論: 在本研究中的基礎方案中，假設遞增成本效益比值之閾值為臺灣之一倍人均GDP(NT$62, 3871)時，可稱BOC+PR 此療法具有成本效益。而在無干擾素療法(peginterferon free therapies)中, 此三種療法比上目前標準療法的遞增成本效益比值皆超過臺灣之一倍人均GDP。但目前台灣尚未對遞增成本效益比值之閾值有所共識，故含直接抗病毒藥物的療法是否具有成本效益尚待討論。此外，未來還需更多財務衝擊等研究，以便 政策制定者參考。
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背景與目的: 旋轉袖肌是維持肩膀穩定與活動重要的構造，而其斷裂會導致患者不等程度的疼痛與功能受損。二頭肌長頭肌腱，是常規肩膀超音波檢查中首先檢查的構造，不僅位置緊連旋轉袖肌，更與其有功能上的協同作用。目前對於旋轉袖肌斷裂與二頭肌長頭肌腱相關研究仍有限，以往研究多著重在需肩關節鏡介入的患者，跟臨床門診肩痛患者的嚴重度明顯有差異。同時針對旋轉袖肌斷裂術後的復健處方，何時開始被動式關節活動仍無共識。因此本篇論文將探討旋轉袖肌斷裂與二頭肌長頭肌腱的相關性，並且比較及早與延遲的被動式關節活動對接受關節鏡旋轉袖肌修補術後患者成效的影響。 方法: 我們分析了2011 至2012 年間接受肩膀超音波的患者影像。二頭肌肌腱旁積液，根據量測的厚度，分為無(小於1 mm)、輕微(1 到2 mm)、中等(2 到3 mm)與嚴重(>3 mm)。利用羅吉斯回歸分析二頭肌肌腱旁積液與旋轉袖肌斷裂的關係，並以年齡、性別、患側與臨床診斷之沾黏性關節炎等變數校正。至於旋轉袖肌斷裂與二頭肌長頭肌腱型態學的相關性，則是選取具脊上肌全層斷裂的患者，以及年齡與性別相配對的控制組。我們測量二頭肌長頭肌腱的寬度、厚度、扁平比、橫截面積與回音度比，並且利用線性回歸模式探討脊上肌全層斷裂與二頭肌長頭肌腱型態學間的相關性，以及使用接受者操作特徵曲線針對所得出的參數，進行旋轉袖肌全層斷裂的區辨。有關於接受關節鏡旋轉袖肌修補術患者術後的復健處方的選擇，我們使用統合分析的方式比較及早與延遲的被動式關節活動的成效。我們主要利用PubMed 與 Scopus 來篩選比較上述兩種復健處方的隨機分派實驗。肩關節功能的差異則轉化成效應值來比較，而改善關節僵硬的效應與肌腱修補失敗的風險，則利用標準化的關節活動度差異與再發性旋轉袖肌撕裂的勝算比來比較。 結果: 在907 位肩痛患者中，利用無二頭肌肌腱旁積液來當做控制組，脊上肌全層斷裂與不同層度的肌腱旁積液皆顯著相關，而肩胛下肌的斷裂則與中度到嚴重的積液量相關。嚴重的積液也與脊上肌關節面部分層斷裂相關(勝算比, 18.12, 95%信賴區間, 4.54-72.32)。在二頭肌型態學部分，脊上肌全層斷裂與二頭肌厚度增厚、截面積增大與扁平比降低相關。扁平比是區辨脊上肌全層斷裂的最佳指標，其接收者操作特徵曲線為0.81 (95%信賴區間為0.76–0.86)。至於比較及早與延遲的被動式關節活動，對於接受關節鏡旋轉袖肌修補術患者術後復健成效的統合分析，共收錄6篇隨機分派研究，共482位患者。雖然及早的關節活動較延遲的復健處方可改善較多關節活動度，但對於肩關節功能兩者間無差異存在。早期的關節活動有增加再發性肌腱斷裂的傾向，在移除兩篇僅收納小程度與中程度的肌腱斷裂的隨機研究變成有統計上顯著的效應(勝算比, 1.93, 95%信賴區間為1.04-3.60)。 結論: 本論文顯示二頭肌肌腱旁積液與各樣的肩關節病變有相關，且相關的程度隨肌腱旁積液量不同而有差異，同時超音波可偵測到脊上肌腱全層斷裂後，關節外二頭肌肌腱的型態變化，因此建議臨床醫師須對二頭肌肌腱旁積液去做定量以及分析二頭肌腱的形態學。至於有接受過關節鏡旋轉袖肌縫補術後的患者，需先評估再發性肌腱斷裂與肩膀術後僵硬的風險後，再選擇及早或延遲的關節活動復健策略。
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結合室內殘效噴灑(IRS)、長效型浸藥蚊帳(ITNs)以及利用蘇力氏菌以色列變種(BTI)進行幼蟲防治等瘧疾介入措施的效果，聖多美與普林西比民主共和國(以下簡稱聖國)在2005年後成功將瘧疾疫情控制在清除前期的標準。但在現行的介入政策下是否能根絕當地的瘧疾疫情仍然未知，這些介入措施個別在疫情上的影響效果尚待釐清，以便聖國當局規劃未來的瘧疾介入策略。 本研究以傳染病數理模型探討聖國當地瘧疾在人蚊之間的傳染模式，並以世衛瘧疾年報中聖國1995年至2013年的年瘧疾確診個案發生率作為數理模型的校正基準，針對IRS、ITNs以及BTI於過去2005年至2013年中對瘧疾疫情下降的貢獻作評估；為評估2013年後最有效益的介入策略，我們亦以此模型評估在提升三種介入覆蓋率後相對於現行措施所能多預防的瘧疾個案比利。結果顯示，於2005年至2013年間，每種介入的效果對於瘧疾疫情的降低皆有決定性的影響，必須結合此三種介入的效果才能使瘧疾疫情維持在低傳播的狀態。 2013年後各別介入政策的效益又以提高BTI覆蓋率能預防的瘧疾個案最多，相較於現行的介入覆蓋率，提高BTI覆蓋率至0.5能在2015年預防83.6%的瘧疾病人，若三種介入的覆蓋率皆提升至0.5則能預防97%的瘧疾個案。從本研究的結果可看出IRS、ITNs、BTI等介入政策在聖多美與普林西比瘧疾疫情控制上的重要性，其中又以BTI的效果最為明顯，可作為聖國未來在根除瘧疾策略上的優先考量。
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背景: 傳統評估個體罹患第二型糖尿病風險時，多採用年齡、性別、家族罹病史、空腹血糖值、糖化血色素及代謝症候群相關因子。然而使用這些傳統風險因子之評估模型，對於糖尿病未來風險之預測，並不完善。隨著代謝體學的發展與進步，其能提供低分子量(<1000 Da)代謝體詳細的背景資訊，以協助了解代謝物與目標疾病之致病機轉間的相關性。在本論文研究，我們以使用非目標性方法搜尋與第二型糖尿病罹病相關的代謝物，試圖改善第二型糖尿病的風險預測模型。 材料與方法: 本研究為嵌入型病例對照設計，研究對象來自於CVDFACTS (the CardioVascular Disease risk FACtor Two-township Study，竹東及朴子地區心臟血管疾病長期追蹤研究)，為一個以探討及評估心臟血管相關疾病為研究目的之社區型長期追蹤研究。我們選取50個第二型糖尿病之新罹病患者，並以年齡、性別做配對選出50個健康對照組。使用單變數羅吉斯迴歸分析，搭配共變量校正(年齡、性別、身體質量指數及血清血糖值)，篩選出可能之第二型糖尿病預測因子。多變數羅吉斯迴歸分析及正向逐步選取法，則用來產生第二型糖尿病風險評估之最佳模型。 結果: 共有39個代謝物被篩選為與第二型糖尿病有關之可能因子。經正向逐步選取法，挑出6個候選代謝物，並搭配2個傳統風險因子(身體質量指數及血清血糖值)，為最佳的第二型糖尿病風險預測組合。與傳統風險因子預測模型(AUCs= 0.89 (95% CI = 0.82-0.96)比較，本研究所找出的模型(AUCs= 0.99, 95%CI = 0.98 -1.00)具有顯著較好的第二型糖尿病預測能力(p-value=0.0018)。 結論: 經代謝體資料庫比對後，本研究發現5種代謝物(包含: 陽性電場之馬尿酸、陰性電場之馬尿酸、C16H27O6P、烷烴類衍生物、植物生物鹼及植物類黃酮)，組合此5種代謝物以及2個傳統風險預測因子(包含: 身體質量指數及血清血糖值)可提供良好的第二型糖尿病預測能力(AUCs= 0.99, 95%CI = 0.98-1.00)，且相對於傳統風險預測模型有顯著的改善(p-value =0.0018)。
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背景與目標：隨著抗反轉錄病毒療法（ART）效益的提高和及早開始服用ART的建議，感染人類免疫缺陷病毒（HIV）患者的平均餘命可預期地大幅改善。另一方面，終身使用ART可能導致若干代謝問題，包括肥胖，糖尿病，和高血壓。到目前為止，馬拉威感染愛滋病毒的族群中，肥胖、糖尿病和高血壓的盛行狀況還不清楚。 方法：我們在馬拉威北部的姆祖祖中心醫院，針對感染HIV成年人且正使用ARV治療的患者進行一橫斷性研究。研究期間，每位至愛滋門診追蹤的病人皆會被邀請參與研究，總參與率為97.2％。病人知情同意後，受訓過的現場工作人員開始進行身體測量，血壓檢查，及指尖採血測試血糖。我們依據世界衛生組織（WHO）和美國糖尿病協會的標準來定義肥胖，高血壓，糖尿病。我們將本研究結果與WHO於2009年在馬拉威進行之全國性的調查結果（Stepwise approach to surveillance, STEPS）進行比較。 結果：研究共收集410位參與者資料（男性佔21.0％）。肥胖（BMI (Body mass index)≥30）和體重過重（25≤ BMI <30）的男女性別盛行率分別為男性2.3%（95％CI：0.0-5.5％）和8.1% （95％CI：2.4-13.9％），女性12.0%（95％CI：8.5-15.6％）和26.9%（95％CI：22.0-31.7％）。肥胖和體重過重的情況在女性的盛行皆高於男性。另外，年齡（OR：1.7，95％CI：1.2-2.5）和持續飲酒習慣（OR：5.9，95％CI：2.1-16.1）兩因子，顯著與肥胖相關。高血壓的盛行率為18.1％（95％CI：14.1-21.5％），蔬菜攝取量與此研究族群的高血壓盛行率相關（OR：0.9，95％CI：0.8-1.0）。糖尿病和空腹血糖異常的盛行率分別為2.9%（95％CI：1.3-4.6%）及17.8%（95％CI：10.9-24.7%）。比較調整後的疾病盛行率和STEPS調查結果，本研究呈現較高的肥胖盛行率（8.6% vs. 4.6%）和空腹血糖異常（15.1% vs. 4.2%），較低的高血壓（19.4% vs. 32.9%）和相似的糖尿病（4.4% vs. 5.6%）盛行率。這群愛滋病患有26.1％（95％CI：21.9-30.4％）至少有一項慢性疾病〈肥胖和/或高血壓和/或糖尿病〉同時存在。 結論與討論：我們的研究提供了在馬拉威針對HIV感染人群中長期使用抗反轉錄病毒療法下，代謝危險因子的疾病負擔。代謝危險因子的盛行在這族群是值得關注的問題。長期對非傳染性疾病負擔的影響需要更進一步調查。
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背景： 氣喘是目前最常見的兒童慢性疾病，其受到許多的基因因素與環境因素的影響。雖然，許多基因變異已經被確認與氣喘發生及臨床表現極為相關，但是至今尚未有一個合併基因因素與臨床因素的危險評估模式來衡量疾病發生的可能性。 方法： 我們從3個台灣的世代研究(TCHSI，GBCA，與TCCAS)的個案中，分析8個與氣喘相關的基因，分析了10個單核甘酸多形性 (SNPs)。所有參與者的父母親都接受訪談，並完成與氣喘危險因子相關的問卷調查。利用改良式的氣喘預估指標(mAPI)，以及由10 SNPs構成的基因危險分數(GRS)建構成一個預測模式，來評估與氣喘的相關性。利用模式區別能力(discrimination)與模式再分類能力(reclassification)的統計方法，以及模式校對法(calibration)來衡量預測模式的預測能力。再進行leave-one-out 交叉驗證法，驗證預測模式。 結果： 我們一共收集了640個氣喘兒童與1921對照組兒童。經由羅吉斯迴歸分析調整了年齡，性別，及身體質量指數(BMI)後，兩個環境因素，包括潮溼與牆壁受潮，與兒童氣喘有相關，這些因素被納入基本模式(baseline model)作分析。由基本模式合併改良式的氣喘預估指標(mAPI)與基因危險分數(GRS)組成綜合模式(combined model)，其氣喘預測能力，比由基本模式合併改良式的氣喘預估指標(mAPI)組成的臨床模式，有較好的預測能力，可見到曲線下面積(AUC)由0.748增加到0.780 (p<0.0001)。同時也發現，綜合模式對疾病的區分能力(IDI: 0.022, p<0.0001)與再分類的能力(continuous NRI: 0.344, p<0.0001)也都達到統計學上的意義。考量兒童氣喘的危險機率為18%，綜合模式對氣喘的預測能力能達到78.8%的敏感性，59.4%的特異性，39.5%陽性預測值，與89.3%的陰性預測值。 結論： 我們成功的建構一個由基因因素與臨床因素構成的預測模式衡量兒童氣喘的危險評估模式。我們發現在臨床因子為主的預測模式加上基因危險分數(GRS)能有效的提升兒童氣喘發生率的預測能力。
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中文摘要 背景 運用免疫法糞便潛血檢查之量性數值已在許多研究中證實對於大腸直腸腫瘤與病變之發生具有良好的預測能力，加上此檢查方法已被廣泛運用於族群大腸直腸癌篩檢，糞便血色素濃度檢測之穩定性相對形成感興趣的議題。運用不同的時間序列模式分析，可以探究溫度與季節變化等環境因素對於與血色素相關檢測結果之影響，這樣的研究議題在過去十分罕見。 研究目的 利用大規模族群篩檢所收集之糞便血色素濃度 以及血中血色素濃度之長期追蹤時間序列資料，本論文之研究目的如下： (1) 利用線性廻歸模式釐清時間相關因素如時間趨勢、溫度以及季節變化對於糞便血色素濃度數值量測所造成的影響， (2) 利用貝氏隨機效應自我廻歸模式(autoregression model)評估時間趨勢、溫度以及季節變異對於糞便血色素濃度數值量測之影響， (3) 利用貝氏隨機效應自我廻歸模式(autoregression model)評估時間趨勢、溫度以及季節變異對於血中血色素濃度數值量測之影響， (4) 利用傅立葉分析對於糞便血色素濃度之週期變化進行探討。 材料及方法 本研究利用2004年至2009年50-69歲共970,492位參與糞便潛血大腸癌篩檢，以及97,731位20歲以上2000年至2009年間參與社區整合式篩檢，具血色素檢測者之兩項時間數列資料進行相關分析。首先利用非貝式線性廻歸模型針對上述時間數列資料，針對年齡、性別、溫度、時間趨勢及季節變異對糞便血紅素之影響進行分析。再進一步利用貝氏隨機效益模式考量區域層級隨機效益後針對上述相關資料進行分析。 結果 分析結果顯示二階(second-order)自我廻歸對於後續糞便血色素濃度數值具有顯著的影響，因此後續在調整性別、年齡與疾病狀態後對於時間趨勢、季節變異與環境溫度分析模式主要基於此二階自我廻歸模式而進行。以週為時間單位之糞便血色素濃度不管有無調整性別、年齡與疾病狀態在時間趨勢上呈現顯著的增加效果 (2.67, 95%信賴區間: 1.02-2.46)。環境溫度對於糞便血色素濃度呈現負向之影響，其估計結果為-10.14 (95%信賴區間: -29.54-9.2)，但此一效果在調整疾病狀態後呈現相反之結果(15.84，95%信賴區間:6.17-25.8)。季節變異對於糞便血色素濃度之影響已有相類似的表現，與春季相較，冬季之糞便血色素濃度為最高(3.91，標準差:2.01，p=0.05)。季節對於糞便血色素濃度的影響在考二階自我廻歸的效應後即成為不顯著。 在對於血中血色素濃度的分析結果顯示，二階自我廻歸同樣對於血中血色素濃度亦有顯著影響。在調整性別、年齡、季節變異以及溫度後，季節變異對於血中血色素濃度即呈現與糞便血色素濃度相反之效果。在調整年齡、性別、二階自我廻歸血紅素、溫度、時間趨勢及季節變異等變項後，低血紅素較易增加糞便血紅素濃度(11.45, 95% CI: 0.14-22.73)。 結論 本研究以貝氏及非貝氏時間序列分析方法應用於糞便血紅素及血紅素相關時間數列包含時間趨勢、季節變異、溫度及自我廻歸等相關影響因子研究，主要研究發現包含由於氣溫或季節變化之效應，在夏天時產生較低糞便血紅素及較高血紅素數值，不論糞便血紅素或血紅素，均有明顯著之時間趨勢，以及糞便血紅素與血紅素間存有相關性。就方法學而言，這樣的季節循環也經由傅立葉轉換驗證。同時，藉由二階自我廻歸與受季節或氣溫影響之糞便潛血素降解關係中發現其中所隱含之生物性意義。