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基因相關研究中基因環境交互作用的假象

在基因環境獨立的假設下，未知或未測量的環境因子，不論其為何，皆不會干擾基因本身的效應。這使得許多研究者因此以為不同環境暴露下基因效應的異質性，即表示基因環境交互作用的存在─儘管仍有其他環境因子未被校正。本研究中，作者推導出在基因環境獨立假設下的交互作用誤差公式，進行電腦模擬，並用實例進行示範。結果顯示，即使感興趣的基因，與研究中及任何其他未測量的環境因子間皆未有交互作用，仍然可能會造成基因環境交互作用的假象。因此，我們建議研究者在進行基因相關研究時，應儘可能量測並且控制所有和疾病有強烈相關的環境因子─不論是獨立的危險因子、中介因子或是干擾因子。

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臺灣老年人生活品質的影響因子

介紹 隨著世界60歲以上老年人口快速的成長，生活品質在老年族群已成為重要議題，本研究是臺灣第一個使用CASP-19問卷來測量生活品質的大型研究。 目的 (1)了解臺灣老年人生活品質的影響因子有哪些，(2)檢定健康狀態、社會資本與生活品質間相互之關聯為何。 方法與材料 計畫本身是以2010年台北仁愛醫院老人健檢為基礎、前瞻性的世代研究，但本研究以橫斷法的方式來測量影響因子與老人生活品質間的關係。研究族群從3680位參加仁愛醫院老人健檢的民眾中選出697位參與者並進行訪談與填寫問卷。本研究主要想要了解的結果為老人的生活品質，預測變項包含基本人口學變項、健康的危險因子與社會資本。我們以低於CASP-19平均值39分來代表較差的生活品質，同時以性別分層來了解不同性別對生活品質的影響。剖面分析檢定變項在CASP四個區域有沒有差異，平行性檢定是來測量變項間的差別有無一致，若不存在差異，平坦性分析再來測量變項間的CASP分數有無重合。我們同時使用結構方程模行測量健康狀態、社會資本與生活品質間的相關性。 結果 綜合分析發現，年齡較大(aOR:1.08)、女性(aOR:1.97)、沒有國中畢業(aOR:2.73)、收入勉強夠用(aOR:2.90)、自覺現在機會(aOR:4.50)與滿足感(aOR:2.11)比年輕時少、不甚滿意的住家環境(aOR:1.68)、沒有親近關係(aOR:7.88)、沒有家人 (aOR:5.33)與沒有朋友者(aOR:3.76)，生活品質得分顯著較低。在剖面分析中發現，所有變項在CASP四個區域皆有差異，同時性別不存在交互作用(p=0.0908)。另外結構方程模型檢定出，健康狀態影響生活品質是經由社會資本的中介作用。 結論 在臺灣老人族群中，健康需經由社會資本做為中介，間接影響生活品質。此外，在諸多變項中，社會資本對生活品質顯示很強的影響力。

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台灣長者身體活動度與認知缺損之關聯性研究

背景 規律的身體活動已被證實與較好的認知功能表現有關，也是目前唯一能有效預防失智症與認知功能下降的方法。然而年齡、性別與APOE e4基因如何修飾身體活動與認知功能之間的關係，目前仍無一致結論。此外，少有研究探討身體活動與特定認知範疇之間的相關性。因此本研究的目的在於探討台灣長者身體活動與認知功能(整體性及特定認知範疇)之間的關聯性，以及年齡、性別及APOE e4狀態等重要干擾因子如何修飾此一關係。 方法 此研究為橫斷性設計，召募2011至2013年參與台大醫院老人健檢的605位 65歲以上之長者。身體活動量採用國際身體活動量表-短版(IPAQ-short)進行評估；整體性認知功能採用台灣版蒙特利爾智能測驗(MoCA-T)進行評估;記憶與注意力分別使用魏式記憶量表第三版(WMS-III)中的邏輯記憶測驗一、二，順向記憶廣度(DSF)及逆向記憶廣度(DSB)進行評估；執行功能的評估則採用連連看測驗A(TMT-A)及B(TMT-B)與兩者之間的比值(TMT-B:A)；語言表現採用語言流暢性測驗(VFT)進行評估。利用多變數邏輯斯回歸模型探討身體活動與認知功能之間的關聯性，並依據年齡分層、性別、APOE e4狀態等重要干擾因子進行分層分析。 結果 本研究透過因素分析定義出四個認知功能因素(記憶力、語言、注意力及執行功能)。相較於低身體活動量者，中至高度的身體活動與記憶力、語言、注意力及執行功能四個因素無顯著相關，而是與較佳的記憶力(LM 1-episodic: 調整勝算比 = 0.10，95%信賴區間 = 0.01-0.85；LM 1-theme: 調整勝算比 = 0.15，95%信賴區間 = 0.03-0.73)和注意力(DSB: 調整勝算比 = 0.10，95%信賴區間 = 0.01-0.83)等特定認知範疇變數有關。雖然年齡分層(65-74，75-84)、性別及APOE e4狀態並無顯著影響身體活動與認知功能的關係，然而顯著的關聯性存在於青老人(65-74歲，LM 1-theme: 調整勝算比 = 0.49，95%信賴區間 = 0.26-0.94)、男性(TMT-B: 調整勝算比 = 0.34，95%信賴區間 = 0.12-0.96)及APOE e4帶因者(TMT-B: 調整勝算比 = 0.15，95%信賴區間 = 0.03-0.80)之中。 結論 在台灣長者中，規律的中至高度的身體活動與較好的記憶力、注意力表現有關，特別是在青老人、男性及APOE e4帶因者中。未來還有待大型的前瞻性研究來證實此一結果。

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貝氏網絡統合分析之應用：一次性全口牙根表面整平術對慢性牙周炎之療效

研究背景 近年來，貝氏網絡統合分析之發展在臨床決策上應用的相當廣泛。傳統統合分析僅能做成對比較，然而慢性牙周炎全口牙根表面整平術在臨床上的處理方式不只兩種，並且非所有治療皆有成對比較，因此傳統統合分析已不足應用於醫療現況。貝氏網絡統合分析突破了傳統統合分析的限制，除了將治療之間的比較延伸至多組比較，並考量到單一試驗有多組治療的情況。貝氏網絡統合分析方法使用貝氏學派的架構整合直接證據和間接證據，進而得到多組治療比較的綜觀結論。 研究目的 象限分次全口牙根表面整平術和一次性全口牙根表面整平術為最常見的慢性牙周炎非手術性治療，兩種不同的治療方式有時還會輔以其他治療，像是使用含有chlorhexidine成分的漱口水療程。本研究針對慢性牙周炎全口牙根表面整平術之隨機分派試驗進行貝氏網絡統合分析，目的在於探討各種全口牙根表面整平術之療效。 資料來源 本研究使用Medline、Pubmed、Cochrane CENTRAL以及Embase資料庫實際進行系統性文獻回顧，文獻蒐集的過程不限制文獻發表時間與發表語言直到2015年5月，以囊袋深度以及附連高度的療效作為結果。 研究結果 共有18篇文獻能進入貝氏網絡統合分析，分析結果發現到全口牙根表面整平術之間的差異沒有統計上以及臨床上的顯著性。而囊袋深度的療效以FM-SRP+CHX+F治療方式為最好；術後三個月附連高度的療效以FM-SRP+CHX Varnish為最好，術後六個月附連高度的療效以FM-SRP+CHX為最好。 結論 本研究結果可以得知各種全口牙根表面整平術對慢性牙周炎患者皆為有效的治療。雖然以FM-SRP+CHX+F其囊袋深度療效為最好；FM-SRP+CHX Varnish和FM-SRP+CHX其附連高度療效為最好，但各種全口牙根表面整平術其療效並沒有明顯的差異。

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DNA 甲基化和早發肝細胞癌之關聯性：手足配對之病例對照研究

研究背景：肝細胞癌大部分是由慢性HBV感染所導致。目前早發肝細胞癌的病因不明瞭且缺乏適當的生物標記，DNA甲基化會受到基因、環境和臨床前期疾病的影響，因此DNA甲基化或許能解釋手足間罹患早發肝細胞癌風險的差異，但目前DNA甲基化和早發肝細胞癌的關係仍未知。本研究使用手足配對樣本去探討血液DNA甲基化和HBV導致的早發性肝癌之間的相關性。 材料與方法：本研究使用手足配對病例對照研究，包括134位早發性肝細胞癌患者和174位他們的未罹病手足做為對照個案，早發肝細胞癌的定義為發病年齡50歲或以下。我們採用兩階段的研究設計，第一階段由小樣本（包括48個病例和59個對照）篩選九個標記，顯著或重要的五個標記再進行擴大分析，我們使用的DNA是由白血球中所萃取，透過焦磷酸定序來量化甲基化的程度。 結果：在校正干擾因子包括年齡和BCP雙突變後，我們發現在3個探針標的的序列上，有9個CpG位點的DNA甲基化和肝細胞癌呈現顯著的負相關，以最顯著的CpG位點而言，隨甲基化四分位數下降，肝細胞癌的相對危險性指標（95%信賴區間）各為1.00、4.23（1.27-14.15）、13.73（3.43-54.99）和47.68（10.49-216.74）。我們也發現五個和肝細胞癌有關的CpG位點和HBV基因型、病毒量或BCP雙突變有關，此外，兩個和肝細胞癌有關的CpG位點也分別和血清α-胎兒蛋白濃度及腫瘤大小有關。 結論：白血球上的甲基化標記可能和早發性肝細胞癌罹病或預後有關，而且這些甲基化標記可能參與HBV導致肝細胞癌的過程，這些標記或許能用作肝細胞癌的罹病風險預測或預後指標，但未來仍需要前瞻性研究來證明這些標記的可用性。

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適性P值結合法於病例親本三元體資料之分析

由於次世代定序 (next-generation sequencing, NGS) 的發展，遺傳學家發現，尋找次要等位基因頻率小於1% 的罕見致病變異 (rare causal variants) 有助於瞭解複雜疾病的成因。在家族研究中一個簡單且常用的研究設計為收集病例親本三元體 (case-parent trios) 資料。若研究者可同時獲得族群對照 (population controls) 資料，使用此資訊於三元體資料可改善統計方法的檢定力。於分析病例親本三元體資料時，傳遞不平衡檢定 (transmission disequilibrium test) 是一廣為人知的方法。其已被延伸至偵測罕見變異關聯上，稱作rvTDT。由於rvTDT是條件式的方法 (conditioning approach)，此法可穩健處理族群分層 (population stratification) 的問題。然而，條件的過程中可能損害其檢定力。針對病例親本三元體資料，本文提出「條件式適性P值結合法」，簡稱conADA。吾人首先截斷P值較大的變異，使得此法較不受中立變異混入之影響。此外，由於檢定統計量乃條件於親本基因型所建構，在族群分層出現時依然可產生正確的統計推論。

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醫療照護相關感染長期趨勢統計模式分析

背景 對於時間數列因子(時間趨勢、季節性及自相關性)及源自醫療照護相關感染之異質性因子進行系統評估，對於醫療照護相關感染的監視扮演重要角色，特別是對於病菌或起因於抗藥性造成的大流行時及對介入方案進行評估。然而，欲對介入效益進行長期動態性時間數列預測，傳統時間數列模式往往會遭遇一連串方法學上的議題，包括非常態資料、穩定性及可轉性(自我相關階數與平均移動之交換)、階層式資料結構所導致相關性、以及異質性之時間數列因子等。 研究目的 本研究利用醫學中心時間序列之分析並以此評估長期追蹤之醫療照護相關感染(Healthcare-associated infections, HAI)資料進行感染控制實務介入成效之探討，主要目的： (1) 醫療照護相關感染發生之相關因素探討 (2) 利用傳統時間序列分析方法，探討時間序列相關因素對於醫療照護相關感染發生之影響，例如時間趨勢、季節變異及自我回歸次序等等：並進一步利用Poisson時間序列模式進行整體醫療照護相關感染、特定部位感染、特殊菌種及住院部門之醫療照護相關感染發生因素進行分析 (3) 考量上述(2)發現影響醫療照護相關感染之時間序列因素及年齡、性別對於醫療照護相關感染異質性後，進一步預測醫療照護相關感染發生趨勢演變 (4) 評估醫療照護相關感染控制介入之成效，包括整體醫療照護相關感染、特定部位感染、特殊菌種及住院部門之醫療照護相關感染控制成效評估 (5) 發展創新性廣義線性混合ARIMA模式(Autoregressive Integrated Moving Average model)應用於(3)之分析 (6) 在非隨機分派試驗設計下，本研究結合上述(5)發展之分析模式應用於醫療照護相關感染控制介入之成效評估 資料來源 本研究資料以位於台北市都市型之921床醫學中心主體，該院平均每年約有27000名住院病患。研究族群收集自1994年1月1日至2013年12月31日之住院病患為醫療照護相關感染之研究世代。 醫療照護相關感染控制介入措施 該期間醫療照護相關感染控制介入包括醫療照護之目標管理循環(PDCA)概念模式、衛生計畫、疾病管制署洗手衛生政策及台灣醫療品質策進會(台灣醫策會)對於泌尿道感染醫療照護品質提升計畫(CDC/TJCHA)及、醫療照護組合式措施(Bundle Care)等。 研究設計 第一部份利用該長期資料進行醫療照護相關感染發生率趨勢及其相關因素探討。本研究採用兩種模式進行醫療照護相關感染控制介入評估，首先以控制策略介入前與介入後之醫療照護相關感染個案數比較，以模式獲得參數後，估算事後個案數分佈並與介入後個案數進行比較，以獲得相同年數期間的個案數差異作為介入成效指標。第二種研究設計以類隨機分派試驗設計進行評估，本研究以介入前資料進行模式分析，並以其結果預測醫療照護相關感染發生數以作為對照組，即為在無介入控制時所產生的個案數(2005年之前)，該對照組與政策介入後所觀察到的醫療照護相關感染數進行比較，則可獲得該政策介入成效。 方法學特點 本論文在分析架構上，首先進行傳統時間數列模式例如時間數列分解模式以及貝氏動態線性模式，接著再逐步發展貝氏廣義線性混合自我相關平均移動模式，運用臨床醫療照護相關感染資料進行感染之長期趨勢預測及針對介入政策進行效益評估。 結果及結論 有關醫療照護相關感染發生之研究結果如下: 結果 (1) 醫療照護相關感染發生研究，本研究發現較年長男性比年輕女性有較高危險性 (2) 本研究資料發現以泌尿道感染及菌血症為最高，且隨著不同部門其變異性大 (3) 醫療照護相關感染於夏季發生率高，但於冬季則較低；依不同感染部位及特殊菌種的自我迴歸次序，醫療照護相關感染隨著時間有線性及非線性(二次方及三次方線性)下降趨勢 有關醫療照護相關感染控制策略介入評估，本研究結果及結論發現摘要如下: (1) 研究結果顯示，調整年齡、性別、時間趨勢、季節變異性及三次方自我回歸趨勢後，疾病管制署/台灣醫策會及醫療照護組合式措施於2010年介入後成效分別可降低26%及39%的醫療照護相關感染發生。然而，目標管理循環(PDCA)概念模式及衛生計畫僅能降低約10%且未達統計顯著意義。 (2) 調整年齡、性別、時間趨勢、季節變異性及三次方自我回歸趨勢後，疾病管制署/台灣醫策會及醫療照護組合式措施於2010年介入後，考慮6個月延遲效應，可有效降低36%醫療照護相關感染發生。 (3) 本研究以隨機效應模式考量醫院部門、感染部位及菌種之階層次結構後，其介入成效結果與(1)及(2)發現非常相近。 (4) 疾病管制署/台灣醫策會介入成效隨著感染部位不同而有所差異。對於菌血症及外科手術部位感染可以降低36%、泌尿道感染可降低16%、對於其他部位可以降低81%，但對於肺炎則無成效。醫療照護組合式措施介入可有效降低37%菌血症、44%外科手術部位感染、38%泌尿道感染及88%其他部位感染，而對肺炎僅能降低3%。 (5) 疾病管制署/台灣醫策會介入對於急診部成效最佳(約可降低94%)，而於小兒科最差。對於腫瘤科沒有任何成效。醫療照護組合式措施介入對於感染科成效最顯著(約可降低77%)且對於外科手術部位感染成效最低(約可降低34%)，而對於腫瘤科及小兒科不具任何成效。 (6) 疾病管制署/台灣醫策會政策或醫療照護組合式措施介入隨著菌種不同而不同。疾病管制署/台灣醫策會政策對於厭氧菌種成效最佳(約下降65%)、革蘭氏陽性 (約下降31%)及革蘭氏陰性 (約下降30%)次之，但對於黴菌成效很小(5%)，而其他菌種都無任何效果。醫療照護組合式措施對於其他菌種成效最大(約下降91%)、厭氧菌種(82%)、黴菌(52%)、革蘭氏陽性 (約下降32%)及革蘭氏陰性 (約下降31%)次之。 (7) 利用時間數列模型2005年前(介入前)後觀察HAIs數目發現，疾病管制署/台灣醫策會政策介入可以減少643位HAIs，但若以預測值(考慮估計值不確定性)則降低數目減少283位。 結論 本論文在方法學上的創新性，包括使用貝氏廣義線性混合ARIMA模式的發展，以及在非隨機試驗下對於介入效益評估之模式設計。這樣的貝氏廣義線性混合ARIMA模式結合廣泛地運用在長期追蹤研究之廣義線性混合模式及廣泛應用於經濟研究之ARIMA模式。當進行與時間數列特性之醫療照護相關感染的預測上，藉由貝氏分析估計相關參數時可以同時考量時間數列及異質性成分。在研究設計上之創新，應用時間數列模型之估計及預測，可以在非隨機試驗研究設計下仍可對介入政策進行效益評估。此模式相當彈性，不一定要進行隨機試驗設計，即可推展至任何與醫療照護相關感染介入方案之評估。

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隨機過程應用於預防巴金森氏症Hoehn-Yahr 分類疾病進展之實證評估

研究背景 巴金森氏症是第二常見的退化性疾病，最終會導致身體功能下降以及減少壽命。及早治療可以延緩疾病的進展以及延長存活時間，故及早診斷及治療益發顯得重要。但根據巴金森氏症的異質性建構其疾病自然史並探討早期診斷巴金森氏症的效益的研究仍很少見。因此，本篇論文的研究目的主要有三: 1.利用一個以社區為基礎的族群，比較主動偵測與被動偵測巴金森氏症的效益 2.建立以Hoehn-Yahr 分類疾病階段(簡稱H-Y stage)為基礎的巴金森氏症疾病自然史，並且將可能影響疾病自然史轉移速率的因子加入模式中 3.進行早期偵測巴金森氏症的成本效益分析。 材料與方法 本研究資料來源為2001年基隆社區巴金森氏症篩檢的資料。第一部分研究先比較兩種偵測巴金森氏症的方式(主動偵測與被動偵測)的累積偵測率及H-Y stage的分布。第二部分研究則利用非標準化的病例-世代設計於以H-Y stage為基礎的巴金森氏症疾病自然史。我們利用三階段及五階段的馬可夫模式去建構以H-Y stage為基礎的巴金森氏症疾病自然史。我們將可能影響疾病自然史的因子如基本資料、生活習慣以及飲食習慣也考慮於疾病自然史中。最後，我們利用所建構五階段的馬可夫模式，模擬60歲以上的研究世代 ,在追蹤20年後在不同篩檢策略下所得之巴金森氏症篩檢的成本效益及成本效用分析。疾病進展的參數得自第二部分得自實證資料所估計的自然病史，成本及效益均折現3%，在模擬1000個樣本大小為10000人的世代族群所得在不同篩檢策略下的累積成本效益/效用後，分別依每多增加一年及每多增加一生活品質校正年所需增加的成本、在不同的付費意願下的成本效益/效用接受曲線、及成本-效益/效用散佈圖進行比較。 結果　主動偵測和被動偵測分別偵測出192個以及89個巴金森氏症病人。主動偵測比被動偵測約可找出1.8倍多(95%CI: 1.4-2.3)的巴金森氏症病人，並且在主動偵測組中早期(H-Y stage I,II)的個案所佔的比例顯著多於被動偵測組(80.4% vs. 61.5%, p=0.04) 。 結果顯示疾病自然史在三階段的馬可夫模式中，一個60歲以上的人發生巴金森氏症的年發生率為千分之8.2。從可偵測前期至臨床期的轉移率0.5935 (95% CI: 0.4330-0.7541)，即其平均滯留期為1.68年。在五階段的馬可夫模式中，發生巴金森氏症的年發生率為千分之7.8。從可偵測前期的早期到晚期(H-Y stage III+)的年轉移速率為0.2498 (95% CI:0.1420-0.3576);從可偵測的早期到臨床早期的年轉移速率為0.3982(95% CI: 0.2564-0.5399)。從可偵測晚期到臨床晚期的年轉移速率2.1227(95% CI: 0.5109-3.7346)。考量不同的特性對五階段模式中各狀態間轉移速率的影響，結果顯示每增加10歲，發生巴金森氏症的相對危險性為1.79倍 (95% CI: 1.32-2.44) 且加速篩檢可偵測早期進展到可偵測晩期的速率，其相對危險性為5.08倍(95% CI: 1.94-13.29)。低尿酸濃度同樣為巴金森氏症的危險因子，其相對危險性為1.54倍（95% CI: 1.04-2.28)。教育程度較高者其自篩檢可偵測早期到晚期的速率亦較高 (RR=14.65, 95% CI: 2.94-54.53)。 根據模擬的資料所得到不同篩檢間隔的結果來評估篩檢的效益中，每年篩檢可以降低71% (95%CI: 65-80%)進展至晚期巴金森氏症的百分比，若篩檢間隔分別為兩年、三年、四年或六年，則可以降低進展至晚期巴金森氏症的百分比分別為54% (95% CI: 45-62%)、43% (95%CI: 32-52%)、35% (95%CI: 23-45%)、以及25% (95% CI:12-36%)。 由決定性模式所得成本效益及成本效用分析的結果分別為每增加一人年需多花$1169到$1804;每增加一生活品質校正年需多花$1715到$2606。在每增加一人年之付費意願$20,000下，每年篩檢可得到最大的淨效益($280,687)，其次為每二年一次($280,511)及每三年一次($280,416)和無篩檢（$280,113)，相同的趨勢亦反映在以生活品質校正年的淨效益結果。 機率性成本效益分析的結果顯示付費意願$20,000下，在參與率為100%及60%下具成本效益的機率為69-79%及64-74%;相對條件下具成本效用的機率分別為62.6%-70.2%和58.2%-62.6%。 結論 主動偵測比被動偵測的方式可偵測出幾乎兩倍的個案，並且可以減少49%的晚期巴金森氏的病人。結果顯示，一個60歲以上的人平均從篩檢可偵測期進展到臨床期的時間約為兩年。篩檢的間隔越密集，可以減少進展至H-Y stage晚期的比率越大。依H-Y疾病狀態去建構病人是屬於篩檢可偵測的早期進展到臨床期或由篩檢可偵測的晚期進展到臨床期的疾病自然史模式，可提供巴金森氏症早期偵測的探討空間。應用這些狀態轉移的參數，本論文說明了愈密集的篩檢間隔可降低晚期巴金森氏症的比例愈大，具成本效益的機率也愈大。

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隨機過程在肺結核及嚴重急性呼吸道症候群傳染病之運用

研究背景 決定論模型(deterministic model)有助於推導非常重要的傳染病指標，用以評估傳染病的散播，如大規模的流行，地方性的流行等，此指標就是傳染病的閾值-基礎再生數(R0)。然而，決定論模型在面對中小型人口及傳播傳染病滅絕(extinction)機率的估計是有疑問的，此時使用決定論模型是不適當。此外，當基礎再生數小於1，卻仍發生小規模群突發時，使用決定論模型也是不適合的。此時，應用隨機模型便是其替代的方法。 在這些隨機模型中，分支過程(branching process) 是其中被考慮的隨機模型之一。因為它對於傳染病滅絕(extinction)的機率及基礎再生數(R0)進行評估是較容易的。儘管有上述的優點，但因為我們常常得到的資料是在一段期間中，受到感染的人數及受感染的各不同子代間，時常相互重疊，以至於造成使用分支過程估計基礎再生數的困難。因此，連續時間馬可夫過程(continue time Markov process)中的生死過程(birth-death process)會是適合的方法。 研究目的 本論文的研究目標是在發展一系列隨機模型，利用嚴重急性呼吸道症候群及結核病兩個應用實例，估計基礎再生數及傳染病的滅絶機率。具體研究目的為： (1)應用決定性間隔模型，估計嚴重急性呼吸道症候群之基礎再生數。 (2)以分支過程及生死過程，估計嚴重急性呼吸道症候群之基礎再生數及滅絶機率，並進一步擴展分支過程至mortal 分支過程。 (3)應用Becker的SIR模型，估計無法觀察之結核病從感染至發生症狀之潛伏期(incubation)及從感染至可傳染期之潛伏期(latent)。 (4)發展三階段馬可夫模型結合生死過程，並以貝氏蒙地卡羅-馬可夫鏈(MCMC; Markov chain Monte Carlo)方法，了解IGRA(Interferon-γ release assays)於潛伏結核病感染率及結核病轉移率在不同疾病進程上所扮演的角色，且進一步運用生死過程計算潛伏結核病感染數及滅絶機率。 研究材料及方法 模擬資料 本論文以分支過程給定2, 1.5, 1.1, 0.9等不同基礎再生數下，模擬9代的資料且計算滅絶機率。給定出生率、死亡率及不同初始感染個案數以生死過程模擬資料，且計算從初始個案到達最後狀態的平均時間及其變異數。 臨床及社區資料 嚴重急性呼吸道症候群 本研究利用台灣地區2002年11月至2003年7月期間，罹患嚴重急性呼吸道症候群共346位確定個案，以及新加坡2003年3月26日至4月15日共56位在醫院感染嚴重急性呼吸道症候群之個案資料進行研究。 結核菌 長期照護機構結核病群突發流行資料 利用長期照護機構之結核病群突發資料，進行結核菌從受感染至發生症狀之潛伏期(incubation)及受感染至發生可傳染之潛伏期(latent)之估計。 結核病自然病史估計資料 利用彰化縣結核病2009至2011年監視系統共2,420位30歲以上結核病個案資料，與2005至2011年接觸者登記個案系統共22,510位30歲以上結核病接觸個案資料，以及2012至2014年結核病危險因子病例對照配對研究，加上2011至2013年一般族群IGRA調查資料進行分析。 模式發展及統計分析 本論文提出三種隨機過程，首先以分支過程及生死過程估計嚴重急性呼吸道症候群之基礎再生數、滅絶機率與擴散至最終感染數的時間。應用Becker的SIR模型估計無法觀察之結核菌從受感染至發生症狀之潛伏期(incubation)及受感染至發生可傳染之潛伏期(latent)，再以貝氏蒙地卡羅-馬可夫鏈方法，導入三階段馬可夫模型並結合生死過程，估計IGRA於潛伏結核病感染率及結核病轉移率在不同疾病進程之影響。 研究結果 1.模擬 分支過程 由假定布瓦松、二項及負二項等不同子代分佈，透過分支過程模擬6代的資料來估計基礎再生數。在不同分佈條件下，基礎再生數分別以無母數及母數方法進行估計，不同方法所估計之基礎再生數結果一致。然而不同方法下其變異數是具異質性。 純出生過程 在λ=0.5的假設下，經1000次的純出生過程(pure birth process)模擬並與精確公式所得之估計結果進行比較。經模擬的曲線與得自精確公式之結果曲線相異。然而當初始數越大，則經模擬的曲線就越接近精確公式所得結果曲線。而當λ大到3時，結果並没有改變太多。 2. 嚴重急性呼吸道症候群流行之基礎再生數估計 利用分支過程，在16-22代及5-7天的感染潛伏期假設下，基礎再生數為0.9971 (0.5090~1.4852)，在布瓦松分佈的假設下，滅絶機率為0.9912。在Borel-Tanner分佈且基礎再生數小於1的條件下，基礎再生數介於0.9790 (0.8437 ~ 1.1143)與 1.0134 (0.8535 ~ 1.1733)之間，滅絶機率為0.9709 ~ 0.9989。 由於線性生死過程無法最適配觀測資料，我們採以一般生死過程對觀察到的累積性個案資料進行配適。出生率觀察為0.57 (於流行期小於55天)，11.45 (於流行期介於55天至80天)，以及1.413(於流行期超過80天)。預期達到最終感染數a的時間(Ta)為:在T32、T300以及T346分別為54.97(10.09)天、80.00 (10.41)天以及112.01 (11.47)天。 3. 結核病自然病史 結核病群突發 結核病受感染至發生可傳染之潛伏期(latent)經估計為223.6天[λ=0.0045 (2.17*10-6) ]，而症狀發生前之感染期經估計為55.9天[ β=0.0179 (3.47*10-5)]。因此從受感染至發生症狀之潛伏期(incubation)約為279.6天。而依據潛伏期的估計，感染至少2代至多3代。基礎再生數的範圍介於0.9739 及 0.9796間。 IGRA對結核病發生的危險性 利用病例對照配對研究，在調整TST後，QFT-GIT陽性對結核病發生的危險性為2.47 (95% CI: 1.72-3.54)，若廻歸模式考量交互作用， TST陽性者，QFT-GIT陽性對結核病發生的危險性為4.28 (95% CI: 1.16-15.76)， TST陰性者，QFT-GIT陽性對結核病發生的危險性為1.15 (95% CI: 0.66-2.00)。 IGRA在潛伏結核病感染率及結核病轉移率不同疾病進程之影響 整體結核病感染率(每人年)及轉移率(每人年自潛伏結核病感染轉移至結核病)經估計分別為0.0168 (95% CI: 0.0157-0.0180)及 0.0113 (95% CI: 0.0098-0.0129)。感染率表現在年輕族群(30-44歲)及男性都較高。那些陽性IGRA檢測值者，相較於陰性IGRA者，有1.6倍 (RR=1.59, 95% CI:1.39-1.84)的危險性，較易成為潛伏結核病感染個案。相對地，年老族群有較高轉移率，但男性轉移率仍較女性為高。陽性IGRA檢測者，相較於陰性IGRA檢測者有約2倍 (RR=2.12, 95% CI:1.57-2.85)的危險性較易轉移至結核病。經年齡及性別的調整後，QFT-GIT陽性者在結核病感染及轉移率之危險比分別為1.71 (95% CI: 1.49-2.00) 及 1.58 (95% CI: 1.15-2.17)。 應用三階段馬可夫模式估計所得到參數於生死過程發現，在不考量共變數因子下，一個初始個案要擴散到10個個案約花61天，而要擴散到30個個案約花87天。年輕族群、男性及QFT-GIT陽性擴散愈迅速。年齡小於45歲且QFT-GIT陽性的男性，若在初始個案為5位的狀況下，擴散到最終為10位個案約需1週的時間。值得注意的是，若增加初始個案，則要達到預期的擴散個案數，所花費時間會越短。而初始個案若超過5位，則結核病滅絕的機率則幾乎不可能。 結論 本論文在結果的發現上可歸納出5個主要結論如下： 1.當評估新加坡及台灣兩個地區嚴重急性呼吸道症候群的基礎再生數時，在新加坡發生的嚴重急性呼吸道症候群3至8代的感染資料，經評估發現基礎再生數介於1至1.5之間，利用分支過程可幾乎確定必定滅絶。而透過分支過程剖析台灣地區嚴重急性呼吸道症候群流行，其基礎再生數為0.99，滅絶機率為0.99。Borel-Tanner分佈之分支過程也有相同的發現。 2.估計結核菌從感染到發生症狀之潛伏期約9個月，其中從感染至可傳染之潛伏期約7個月，在症狀發生前之可傳染期約2個月。結核病群突發時，進行TST篩檢監視，追蹤TST陰性個案後來也發生結核病。所以針對長照機構的TST陰性年老族群，仍需進行監視，以期在結核病群突發時能獲得控制。 3.本論文是在考量人口學特性及TST檢測結果下，針對IGRA對結核病發生之影響所進行的第一個病例對照研究。 4.本論文也是第一個針對評估年齡、性別及IGRA在潛伏結核病感染(LTBI)及結核病轉移不同疾病進程影響之結核病自然病史研究。年輕族群有較高潛伏結核病感染率，而年老族群有較高轉移率，男性在潛伏結核病感染率及轉移率均較女性高。考量年齡及性別因素後，IGRA在潛伏結核病感染率及轉移率上均扮演重要角色。 5.運用生死過程，在不同年齡、性別、IGRA狀態下，可在給定潛伏結核病感染率(出生率)及轉移率(死亡率)下，計算到達潛伏結核病感染數目之預期時間及滅絶機率。 本論文在傳染病相關的方法學發展有三項貢獻綜述如下： 1.提出多項統計模擬方法包含以分支過程模擬基礎再生數，或以生死過程估計滅絶機率及傳染病擴散時間。 2.示範如何應用Becker的SIR模型結合分支過程估計潛伏期及感染潛伏期以監視結核病。 3.以嶄新病例世代設計加上連續時間馬可夫模型，並結合生死過程以了解IGRA在潛伏結核病感染率及結核病轉移率之不同疾病進程上所扮演的角色。更進一步運用生死過程模擬SARS，以計算其滅絶機率及到達最後感染人數之預期時間。兩種方法對於在傳染病之防治政策問題上，能提供相當助益。

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糖尿病病人阿斯匹林化學預防的成效分析研究

研究背景與目的 糖尿病會增加多種癌症的發生，特別是大腸直腸癌與肝癌。低劑量aspirin目前是癌症熱門的化學預防藥物之一，但還沒有足夠的證據顯示低劑量aspirin可以降低癌症發生的危險。目前還沒有研究專門探討在糖尿病族群使用低劑量aspirin與大腸直腸癌與肝癌發生的相關研究。探討低劑量aspirin 預防癌症的同時，是否因腸胃道潰瘍與出血的副作用，而抵銷低劑量aspirin使用的效用? 所以本研究的目的是應用台灣健保資料庫之回溯性與前瞻性世代研究，來探討糖尿病病人使用低劑量aspirin與大腸直腸癌、肝癌與腸胃道出血發生之相關。 研究材料與方法 本研究的資料來源為台灣健保資料庫2005年百萬抽樣歸人檔，2000–2009年的就醫資料，選取30歲以上曾使用降血糖藥物的「糖尿病世代」，為研究對象。以曾使用低劑量aspirin為治療組，不曾使用低劑量aspirin為對照組。追蹤期間從2005.1.1–2009.12.31。利用傾向性分數校正方式調整干擾因子，並利用time-varying Cox regression model 調整immortal time 來評估使用低劑量aspirin與大腸直腸癌、肝癌與腸胃道出血的關係。 結果 在糖尿病大腸直腸癌研究世代，結果顯示低劑量aspirin使用頻率>5次/週（高頻率），且使用期間4–5年（中等期間）與>5年（長期間），可以分別降低大腸直腸癌47%與58%發生的危險（Harzad ratio (HR): 0.53, 95% CI: 0.30–0.96；HR: 0.42, 95% CI: 0.27–0.65）。但使用頻率≤5次/週（低、中等頻率）且使用期間≤5年（短、中等期間），無法降低大腸直腸癌發生的危險。 在糖尿病肝癌研究世代，結果顯示低劑量aspirin使用期間>5年，使用頻率≤2、3–5與>5次/週，可以分別降低肝癌41%、53%與65%發生的危險（HR: 0.59, 95% CI: 0.40–0.89；HR: 0.47, 95% CI: 0.31–0.72；HR: 0.35, 95% CI: 0.23–0.54）。使用頻率>5次/週，且使用期間4–5年，可以降低肝癌41%發生的危險（HR: 0.59, 95% CI: 0.37–0.96）。但使用頻率≤5 次/週，且使用期間≤5年，則無法降低肝癌發生的危險。 在糖尿病腸胃道出血研究世代，低劑量aspirin使用頻率≤5次/週，且使用期間≤5年，都會增加腸胃道出血發生的危險。若使用頻率>5 次/週，且使用期間>5年，反而減少腸胃道出血發生的危險（HR:0.58, 95% CI:0.48–0.71）。 結論 研究結果顯示糖尿病病人在高頻率（>5次/週）且長時間（>5年）的使用低劑量aspirin，可以降低大腸直腸癌發生的危險。在長時間使用低劑量aspirin，無論多少頻率，可以降低肝癌發生的危險，且有「頻率效應」。但在「低、中等頻率」（≤5次/週）且「短、中等期間」（≤5年）下，則無法降低大腸直腸癌與與肝癌發生的危險。糖尿病病人使用低劑量aspirin會增加腸胃道出血發生的危險。但若可以長時間（>5年）且高頻率（>5次/週）使用低劑量aspirin，腸胃道出血發生的危險反而降低。至於糖尿病病人需要使用「多少頻率」與「多久時間」的低劑量aspirin，才能有效預防癌症的發生，且不增加嚴重腸胃道出血的機會，應是未來優先探討的問題。