國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所學位論文
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背景 無論是在隨機分派試驗，或是觀察性研究，例如全人口的篩檢計畫要轉介陽性病患，常會遇到不遵從(non-compliance)的問題。常使用的立意治療分析(Intention-to-treat)在不遵從者的追蹤結果不完整的情況，可能就無法使用。考慮使用兩治療組的初始的共變數資訊，我們提出傾向分數(propensity score)方法來解決這個問題。傾向分數由Rosenbaum and Rubin提出後，儘管已被廣泛使用，但以強可忽略治療分派條件(SITA, strongly ignorable treatment assignment)為基礎的平衡分數(balancing score)相關於傾向分數的邏輯仍常難以理解。 目的及方法 這篇研究的目的為 (1) 發展在SITA前提之下，使用平衡分數估計治療效果操作標準的邏輯推論。(2) 使用一個隨機分派試驗，我們呈現傾向分數混合模式如何能給予產生更細緻的平衡分數，以透過配對、分層、共變數分析，來評估治療效果。(3) 應用傾向分數混合模式於兩個隨機分派試驗，以及應用於全人口基礎的大腸癌篩檢計畫中，糞便潛血反應陽性的轉介，對於因大腸癌死亡的影響。 結果 根據以SITA為前提使用平衡分數的推導，使用隨機分派試驗資料模擬，顯示傾向分數混合模式和傾向分數固定模式比起來，可以產生更接近真實治療效果的估計。傾向分數混合模式納入隨機效果(random effect)，也對治療組的遵從者(complier)和控制組的潛在遵從者(potential noncomplier)之間的比較，能產生真實治療效果的不偏估計。當傾向分數固定模式使用在大腸癌篩檢轉介大腸鏡篩檢計畫時，遵從者(接受轉介者)相對於非遵從者(不接受轉介者)，死亡率相對風險為0.60 (95%信賴區間0.49 ~ 0.74)，和粗死亡率相對風險比起來，只有輕微下降，但若用傾向分數混合模式，可大幅下降至0.49 (95%信賴區間0.36 ~ 0.66)。 結論 我們在SITA的假定之下，發展對於平衡分數操作的邏輯推論，並提供傾向分數分析的分析架構。接著我們提出傾向分數混合模式，讓平衡分數能夠儘量細緻，期能達到更準確的治療效果評估。傾向分數混和模式成功地應用在追蹤訊息不完整的非遵從問題，也應用在當兩治療組的基礎共變數有不平衡的情況。
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背景： 心血管疾病造成社會極大負擔，高血脂為其最主要危險因子。直至今日，利用statin藥品降血脂已有諸多臨床證據支持，且2013年ACC/AHA 準則建議在已發生心血管疾病的病人，應維持長期而有效的statin使用。然而，台灣新發心血管疾病族群中statin藥品的處方情況與遵囑性、持續性及其相關因子都仍未有相關證據。 目的： 本論文主要探討台灣新發粥狀動脈硬化心血管疾病族群statin藥品使用狀況及處方遵囑性、持續性隨時間變化情形，同時進一步分析影響處方遵囑性、持續性之相關因子。 材料與方法： 本論文以全民健康保險資料申報檔進行分析，選取2006到2012年新發粥狀動脈硬化心血管疾病且出院後90天內門診使用statin之病患做為研究族群，利用描述性分析statin藥品處方比例之年度趨勢，以及處方statin藥品後病人遵囑性、持續性隨時間改變情形，遵囑性以藥品覆蓋率及藥品持有率來定義、持續性以連續有處方天數不超過90天來定義。並利用廣義線性混合模型及cox proportional hazard model分別分析影響藥品遵囑性、持續性之相關因子。 結果： 第一部份、新發粥狀動脈硬化心血管疾病個案statin藥品使用分析 在2006年至2012年新發粥狀動脈硬化心血管疾病且出院後90天內門診使用statin個案，共189,545人次(173,235人)，其中，年度別開方statin百分比自30%上升到43%。在statin種類的選擇上，以high potency的atorvastatin及rosuvastatin占大宗，從71%上升到83%；以處方劑量來看，雖然高劑量的statin藥品有逐年增加趨勢，但主要以處方中低劑量藥品為主，占總用藥的九成以上。 第二部份、statin藥品遵囑性、持續性及相關影響因子 排除在門診初次處方statin前即再次發生粥狀動脈硬化心血管疾病病人後，共185,252人次(169,624人)。藥品遵囑性部份，總追蹤七年共十五段180天，追蹤人次從185,252下降至398人次，覆蓋率及持有率皆在處方一年內下降最快。藥品持續性部份，在開始用藥一年、兩年、三年後分別有三成、五成、六成病人發生用藥不持續，追蹤七年後剩下三成病人持續使用statin。 進一步分析藥品遵囑性及藥品持續性的危險因子，跟藥品遵囑性相關的重要危險因子包括：年齡超過75歲、腎臟疾病、憂鬱症等病史、曾使用digitalis或胰島素等；保護因子包括：診斷為急性心肌梗塞 (有做CABG/PTCA處置)或穩定冠心症且接受CABG/PTCA處置、住院期間或住院前一年曾使用statin、高血脂病史、曾使用β-blocker, ARBs, antiplatelet、出院第一筆處方statin屬high potency、開方statin的醫療機構層級別高、處方科別為心臟科及內分泌科、處方年代較近等。 和藥品持續性相關的危險因子與保護因子和遵囑性類似，但在危險因子部份住院期間曾做血脂檢查、曾使用CCBs或口服降血糖藥、有失智症病史之病患較易不持續用藥，保護因子部份曾使用anticoagulants較易持續用藥。 結論： 雖然statin藥品在新發粥狀動脈硬化心血管疾病病人的使用近幾年有增加趨勢，但在處方比例上仍低，且病人使用statin藥品的遵囑性、持續性在用藥初期下降最快。建議未來可在用藥初期針對statin藥品的遵囑性、持續性高危險族群做介入，並評估相關措施的效益。
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背景：在基因研究裡，吾人常收集病例對照資料，比較兩組的對偶基因頻率。然而，病例組與對照組可能有不同的族群來源結構，而使得兩組未必可互比較。研究者常使用與檢測基因無相關的標識基因來建構主成份，使用數十個重要的主成份於羅吉斯迴歸裡以為調整項，藉此來調整掉病例組與對照組間族群來源的差異。 方法：次世代定序(next-generation sequencing)的成本仍頗高，許多研究並無法負擔全基因組定序的費用，而只能定序某一小段有興趣的染色體區段。本研究探討在500 kb (kilo base pairs)的染色體區段上，使用疾病危險分數(disease risk scores)於序列核相關檢定(sequence kernel association test)中，以為族群分層之調整。 結果：根據蒙地卡羅模擬(Monte Carlo simulations)，使用疾病危險分數於序列核相關檢定中，比起傳統直接使用主成份分數(principal component scores)於序列核相關檢定中，疾病危險分數更能調整族群分層的偏差。 建議：若研究者有500 kb 以上的染色體區段定序資料，建議以較遠離檢測基因的常見單核苷酸多型性(常見指次要對偶基因頻率大於5%)來建構疾病危險分數，再以此疾病危險分數放入序列核相關檢定中調整病例組與對照組的族群來源差異。
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對族群廣泛施行肝癌篩檢並不符合成本效益，藉由肝癌高風險群體的明確界定並對其進行追蹤檢查可提升肝癌病患之辨識效率。過去美國肝病研究學會主要根據肝癌病毒感染、性別與年齡定義肝癌高危人群，並建議該些特定群體定期進行肝癌監視篩檢。然目前的臨床指引未具有未來肝癌進展風險預測的功能，且肝細胞癌發展涉及許多的危險因子之獨立或共同作用，因此藉由有限數量之可預測性因素組建肝癌風險預測模型，進而確實定量多重肝癌病因之不等暴露程度而導致的肝癌結果差異，可強化肝細胞癌高危險群之選擇過程。然而，目前缺乏針對族群廣泛篩檢問題而研擬之肝癌高風險群體辨識模型，從模型建構、外推評估至決策應用等完整的研究與探討仍然有限。為了於族群層次中，充分準確地早期辨識無症狀之肝細胞癌高風險群體並促進篩檢決策，本論文共包含四部份子研究進行了一系列分析探討：(1) 肝細胞癌之危險因子分析；(2) 一般人群肝細胞癌風險預測模式之建構；(3) 一般人群肝細胞癌風險預測模式之評估；(4) 肝細胞癌篩檢優先選擇標準。 研究一、肝細胞癌之危險因子分析 目的 利用一個龐大且多中心的長期前瞻性追蹤世代資料庫執行肝細胞癌之危險因子分析。 材料方法 本研究匯集三個不同來源與特性組成之前瞻性追蹤世代資料，將12377位年齡介於20-80歲間未曾罹患肝細胞癌的成人納入分析。收案時即對研究個案以結構式問卷進行訪視，並收取血液檢體做病毒學及生化相關檢驗。研究世代之新發肝癌病例乃透過定期追蹤的例行健康檢查或連結國家癌症登記及死亡證明系統做確立。於191240.25之追蹤人年中，共計387名個案被確認為肝細胞癌新發生病例。利用Kaplan-Meier法與Cox迴歸模型評估各個危險因子和肝細胞癌後果之關聯性。使用模型選擇法辨別統計學顯著的危險因子，藉以產生最優預測模型。 結果 男性和女性之10年肝癌累積風險分別為2.3%與0.7%。隨年齡增長肝癌之10年風險隨之增加，年齡20-39, 40-49, 50-59與≧60歲分別為0.8%, 2.0, 3.7%與4.6%。除人口學因子，血清ALT濃度、慢性肝臟疾病史、一等親肝細胞癌家族病史、終生菸害累積暴露量、肝炎病毒感染、酒精飲用與糖尿病史皆為肝細胞癌之顯著危險因子。最佳模式組合的多變項Cox迴歸分析結果顯示，危險因子相互調整其作用後男性相對女性風險比值為3.02 (95%信賴區間: 1.95-4.68)；年齡每增加一歲，其風險比值增加1.08 (95%信賴區間: 1.07-1.09)；以血清ALT濃度<25 IU/L為參考值，≥25 IU/L之風險比值為3.54 (95%信賴區間: 2.84-4.41)；具有慢性肝臟疾病史與一等親肝細胞癌家族病史相對於不具有者之風險比值分別為2.67 (95%信賴區間: 2.02-3.53) 與2.05 (95%信賴區間: 1.60-2.63)；以抽菸包年數<18為參考值，≥18包年其風險比值為1.47 (95%信賴區間: 1.13-1.91)；B型肝炎病毒感染狀態陽性相對陰性之風險比值為12.89 (95%信賴區間: 7.86-21.15)。 結論 吾發現性別、年齡、血清ALT濃度、慢性肝臟疾病史、一等親肝細胞癌家族病史、終生菸害累積暴露量與肝炎病毒感染會影響罹患肝細胞癌之危險性大小。 研究二、一般人群肝細胞癌風險預測模式之建構 目的 從一般人群的角度為出發點建構族群之肝細胞癌風險預測模式，並且發展簡易使用的風險分數系統。 材料方法 本研究使用性別、年齡、肝炎病毒感染狀態、血清ALT濃度、慢性肝臟疾病史、一等親肝細胞癌家族病史和終生菸害累積暴露量進行模型組建。藉由隨機分割技術將全世代2/3樣本用於模型與風險分數建構 (訓練集)，其餘1/3樣本用以驗證預測效能 (驗證集)。將Cox迴歸模型得到的迴歸係數經由加權轉換為整數的風險計分，並計算各種風險計分下10 年內發生肝癌的預測機率，計分系統與對應的肝癌預測機率將被轉換成對照圖 (nomograms) 以利使用。模式的預測性效能以兩個面向來評估，包括：鑑別能力 (discrimination) 是以重複取樣之bootstrap Harrell’s c統計量進行估算，而校準度 (calibration) 是以校準曲線來量測。研究根據風險評分的三分位計算各風險層之肝細胞癌10年累積風險。 結果 模型1使用性別、年齡與ALT；模型2使用性別、年齡、ALT、慢性肝臟疾病史、一等親肝細胞癌家族病史和終生菸害累積暴露量；模型3使用性別、年齡、ALT、慢性肝臟疾病史、一等親肝細胞癌家族病史、終生菸害累積暴露量和HBsAg；模型4使用性別、年齡、ALT、慢性肝臟疾病史、一等親肝細胞癌家族病史、終生菸害累積暴露量與HBsAg或Anti-HCV建構模型。模型1-4其Harrell’s c統計量值分別為0.77，0.79，0.84與0.84。從訓練集產生的肝癌風險分數可以準確地將參與者分類至適當的風險分層，隨風險三分位層遞增肝細胞癌風險隨之遞增加 (p<0.0001)，於整體、訓練或驗證世代中可觀察到累積風險有一致的趨勢。 結論 利用不同常見危險因子組合建構之4個風險預測模型可鑑別長期肝細胞癌之發生。 研究三、一般人群肝細胞癌風險預測模式之評估 目的 評估不同風險模型產出之肝癌風險分數其性能與可外推性。 材料方法 研究透過赤池訊息準則與貝氏訊息準則評估模型適配。並將所有研究對象分層於獨立的子集進行次樣本分析，包含不同世代來源、性別、年齡與病毒感染狀態，以探討各風險分數對不同特性次族群之肝癌區分能力變化。為探究模式風險分數對於肝細胞癌的預測鑑別準確度受族群HBsAg陽性比例變化之影響吾進行敏感性分析，研究於不同的族群HBsAg陽性比例 (10%, 15%, 20%) 假設下隨機抽樣產生了100組資料樣本，並觀察c統計量之變異分佈。本研究也利用新穎的風險重分類指標進行模式評比，包括重分類改善指標淨值 (net reclassification improvement) 與相對整合性鑑別度改善指數 (relative integrated discrimination improvement index)。 結果 各模型分數對肝癌5年和10年的風險預測表現相似且良好，c統計量介於0.78-0.86，模型分數即便限制於三個不同的次子世代 (0.74-0.86) 或根據性別 (0.75-0.92)、年齡 (0.65-0.85) 與病毒感染狀態 (0.65-0.82) 分層仍保有良好的預測能力。敏感性分析結果顯示風險分數的預測準確度度受族群HBsAg陽性率變化之影響程度小，10年肝癌風險預測之c統計量值四分位距範圍為0.74-0.78 (模型1)，0.76-0.80 (模型2)，0.84-0.88 (模型3) 和0.87-0.90 (模型4)。模型2之赤池訊息準則與貝氏訊息準則最小。與模型1相比，增加慢性肝臟疾病史、一等親肝細胞癌家族病史和終生菸害累積暴露量等因子之模型2能更正確地進行肝癌風險分類，對5年與10年內肝細胞癌事件之NRI (30.8%與30.9%) 與rIDI (30.1%與17.0%) 指標達統計顯著改善。 結論 模型2為最佳配適模型。風險模型2衍伸之風險分數，於整體或次樣本群中對肝細胞癌的預測性能皆優於或相似於其他三個模型。 研究四、肝細胞癌篩檢優先選擇標準 目的 探討模式效益並根據肝癌風險分數制定肝細胞癌篩檢之優先選擇標準。 材料方法 利用肝癌風險分數三分位數將研究對象均分至三個風險層。篩檢負荷 (screening load) 與需要被篩檢的人數 (number needed to test, NNT) 被用於評估篩檢效率。臨床效用分析用來估計所有可能的10年肝細胞癌預測風險閾值下，對應之臨床效益與相對效用。為制定篩檢選擇標準，研究利用模型2風險分數三分位數與主要病毒因子感染狀態合組將研究對象進行分層。在不同的篩選標準下分別計算5年和10年內肝癌發生的預測敏感性和特異性。 結果 隨風險程度增加篩檢效率隨之漸增，模型2衍生之最高風險層其NNT最低 (16)，最低風險層其NNT最高 (257)。於10年之肝癌發生風險閾值為2%之下，模型2風險分數比起當前AASLD的篩檢準則可獲得更高的臨床效益與相對效用。以10年之肝癌發生風險2%為高危險群挑選標準，吾所建議之肝癌篩檢優先選擇標準相較於當前的AASLD準則，對肝癌罹病的預測診斷準確性在特異度約略微降低下 (5年：67.3%比71.4%，10年：67.8%比71.8%；對早發性肝癌之5年：66.9%比71.0%，10年：67.0%比71.0%)，敏感度可明顯增加 (5年：90.2%比76.2%；10年：89.4%比76.8%)，尤其對小於50歲發病之早發性肝癌更有效的大幅提升 (5年：76.9%比48.7%；10年：79.4%比40.6%)。 結論 模型2衍生風險分數結合肝炎病毒感染狀態所制定之肝癌篩檢優先選擇標準比AASLD標準可提高敏感度。
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背景與目的：微小核醣核酸表現異常被認為是有潛力可發展成思覺失調症的臨床生物指標，先前研究利用微陣列技術以及即時聚合酶鏈式反應顯示: hsa-miR-34a為思覺失調症患者周邊血液內找出七個表現異常的微小核醣核酸中最顯著表現量偏高的微小核醣核酸。本篇研究主要目的為1)從生物資訊系統中辨認一個miR-34a管控的基因，此基因亦在中樞神經系統中表現，此外此基因在目前文獻中與思覺失調症相關；2)利用報導基因檢測驗證此基因為miR-34a之標的基因，3)量測思覺失調症病人與健康對照組血液中miR-34a與其標的基因的表現量。 方法：利用資料庫(miRGen)搜尋潛miR-34a之標的基因，之後比對全基因組關聯研究資料庫中(GWAS)與思覺失調症相關之基因。依照是否在生物資訊系統中、基因功能、GWAS研究中使用中國人口、GWAS研究中此基因之顯著性之標準，選定絡絲蛋白(Reelin)為本篇研究選定之標的基因。此外，我們利用西方點墨法量測在神經母細胞瘤細胞株不同轉染組(包括對照組、miR-34a模擬組、miR-34a 抑制組)中絡絲蛋白之表現量。利用絡絲蛋白3'非轉譯區之報導基因檢測轉染miR-34a模擬組以及miR-34a 抑制組。最後我們使用11位思覺失調症患者以及年齡性別配對的健康對照組量測其周邊血液之miR-34a以及絡絲蛋白之表現量。 結果：利用西方墨點法發現在微小核醣核酸miR-34a 模擬組的絡絲蛋白基因表現量有劑量效應般的抑制情形，此外在報導基因檢測實驗當中證實微小核醣核酸miR-34a與絡絲蛋白的3'非轉譯區的互動。在思覺失調症患者當中有較高的miR-34a表現量之趨勢。然而，在思覺失調症患者以及健康對照組的周邊血液中無法測量到絡絲蛋白之表現量。在思覺失調症患者與健康對照組中並沒有觀察到miR-34a和絡絲蛋白表現量之顯著差異，但是在絡絲蛋白330 kDa 思覺失調症患者呈現邊際顯著的較高表現量。此外，本研究觀察到在初始收案時，絡絲蛋白表現量(除了330 kDa)與miR-34a的表現量呈現正相關。 討論：本篇研究證實在細胞株當中，絡絲蛋白被miR-34a所調控，然而，在本篇所使用的人類樣本中的周邊血液中無法測量到絡絲蛋白之表現量。進一步量測絡絲蛋白在腦組織中表現量來評估絡絲蛋白在中樞神經系統中表現量異常是否為miR-34a所調控對於深入了解思覺失調症患者的病理生理學有所助益。
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背景：肝臟酵素aspartate aminotransferase (AST)及alanine aminotransferase (ALT)是臨床上廣為用於定期追蹤的肝炎標記。研究已指出AST或ALT異常和末期肝病有關，肝細胞癌也包括在其中。然而目前對於AST或ALT異常定義之理想切點值仍有質疑。本研究針對慢性B型肝炎感染者，利用縱式分析評估不同切點定義之肝臟酵素異常值對於未來長期持續異常和肝細胞癌罹病風險的預測能力。 材料與方法：本研究使用縱式世代研究資料，族群來自1989-1992年間在台灣公保健診中心定期接受健康檢查的2,665名HBsAg陽性男性個案，並且持續從1994年追蹤到2014年。總計有12,754時點的AST測量值及14,550時點的ALT測量值資料。定義切點25及40 U/L作為肝臟酵素異常值，以logistic regression model計算相對危險性(odds ratio; OR)以及95%信賴區間，並且使用ROC (receiver operating characteristic)曲線下之面積(AUC)評估模式的預測能力。 結果：以切點為25 U/L，在追蹤19年期間，AST異常盛行率介於37.8%-57.3%，而相對應ALT異常盛行率介於48.3%-59.7%；以切點為40 U/L，AST異常盛行率介於8.4%-13.7%，而其相對應在追蹤22年期間的ALT異常盛行率介於15.3%-23.8%。基線肝臟酵素異常者在其追蹤十年期間，肝臟酵素會持續異常的相對危險性為2-4倍，且OR值會隨著追蹤期間的增加而下降，AST由4.52至2.55，而ALT由3.65至2.53。不論切點，多時點對於持續肝臟酵素活性異常的能力都要比單時點來的佳(單時點預測能力：對於AST，AUC=0.52-0.72，對於ALT，AUC=0.53-0.78；多時點預測能力：對於AST，AUC=0.72-0.84，對於ALT，AUC=0.72-0.84)。而在肝細胞癌的風險預測也有相同發現，使用基線ALT測量值，其AUC為0.74，當加入5年多時點ALT測量值時AUC為0.78，其顯著增加預測的辨別力(p=0.0105)。 結論：五年期間的多時點資料，提升對於長期肝臟酵素持續異常和肝細胞癌之罹病風險的預測能力。未來有必要利用多時點資料建立罹病風險預測模式。
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研究背景 心臟手術後的高死亡率與不良的功能能力相關，而六分鐘行走測驗可用以評估功能能力。目前探討六分鐘行走距離與心臟手術後死亡關係的文獻仍然不足。 材料與方法 研究設計為單一中心回溯世代研究，對象為2011及2012年於台大醫院接受冠狀動脈繞道且/或心瓣膜手術者。六分鐘行走距離做為自變數放入Cox proportional hazards model進行存活分析。結果定義為至2013年12月31日之心血管致因死亡，經由連結衛生福利部統計處健康資料加值應用協作中心取得資料。 結果 共383位患者(平均年齡60.5±11.3歲，女性占28.5%)住院中接受六分鐘行走測驗(平均301.3±97.1公尺)，在追蹤中位數24個月後(四分位距12個月)，有14位發生心血管致因死亡。六分鐘行走距離以連續變數放入模型中，每增加100公尺風險比為0.27 (95%信賴區間為0.10-0.69，p=0.007)。相較於行走距離<200公尺組，患者行走距離≥200公尺且<300公尺組風險比0.22 (95%信賴區間0.05-0.91)，≥300公尺組風險比0.09 (95%信賴區間0.01-0.59)。次分組分析則顯示六分鐘行走測試距離只在左心室射出率較低組(<60%)中為顯著的預後因子，於左心室射出率較高組則無統計顯著。 結論 六分鐘行走測試對於心臟手術後患者具有預後的預測價值，可辨認出需密切追蹤的高風險族群，鼓勵其參與術後的心臟復健計畫。
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