國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所學位論文
國立臺灣大學,正常發行
選擇卷期
- 學位論文
這篇文章主要在探討廣義線性模型中，變數數量相當多且樣本數相當少的資料(大p小n資料)該如何處理。然而，我們並非關注於模型中變數的顯著性與否，我們更著重於結果的精確度。因此，我們採用了模型平均法基於 Kullback-Leibler 損失函數 (KL loss) 加上一個特別的懲罰項。緊接著，我們透過配合隨機切割與距離相關係數兩種方法來做為模型的篩選的方法。所以，我們的方法大致有兩個步驟。第一步 : 先透過隨機切割與距離相關係數法來篩選模型。第二步 : 將第一步篩選出的模型運用模型平均法得出最佳的平均模型。總而言之，在大p小n資料中，這個方法有較穩定的精確度且花費較少的時間。
- 學位論文
背景：受限於敏感性與特異度在研究之內與之間的相關性，診斷型網絡統合分析的方法較少被提出，且目前並沒有一個公認的標準模型，也沒有文獻在統一的框架下，完整地比較現今已發表的方法的不同之處，而結構方程模式是一個非常靈活的統計框架，其能夠使用潛在變量將隨機效應明確地建模，因此能夠輕易地指定敏感性和特異度之間潛在的相關性，此外，藉由路徑圖的輔助，還能直觀地比較模型之間的異同，因此，本研究之目的在於探討如何在結構方程模式的框架中，對診斷型網絡統合分析建模，並比較模型之間的異同，以及參數估計表現的差異。 方法：本研究使用結構方程模式的架構，建立四種基於臂的診斷型研究之網絡統合分析模型，其中兩種為由Trikalinos以及Dimou分別提出，有考慮到研究內相關性的方法；而另外兩種為由Hoyer和Nyaga分別提出，沒有考量這層關係的方法。我們使用路徑圖視覺化以及指定這四個模型，藉此直觀比較模型之間的差異。之後藉由模擬研究的方式，針對評估兩種診斷工具表現的情況，我們創造了九個不同的情境，其中使用八種評估指標為標準，如Bias、EmpSE、MSE以及Coverage等等，來評估這四種模型在估計診斷工具敏感性和特異度的表現。 結果：由路徑圖可以直觀地看出，Nyaga可以被視為Hoyer的簡化版，而Dimou則可理解為Hoyer的複雜版，至於Trikalinos則比Hoyer多使用了JTPR與JFPR來捕捉組內相關性。另外模擬研究的結果顯示，Trikalinos在診斷工具之間無相關的情況下，收斂率很低，除此之外，四個模型在九個情境下，參數估計的EmpSE與MSE表現並沒有相差很多，但就其他評估指標來看，有考慮到組內的相關性的Trikalinos和Dimou，在高相關或敏感性和特異度參數真值設定接近1時估計會較為不穩定，且Bias普遍較Hoyer和Nyaga高。 結論：Trikalinos或Dimou的參數估計易受到高相關以及真值設定的影響，因此，應注意真實參數的情況以及診斷工具之間的相關性為何，方能得到較精確的估計，而Hoyer或Nyaga兩個模型相差不多，且整體而言，此兩個模型的準確度會比Trikalinos或Dimou好一點。而在模型選擇的部分，除了考量上述的估計表現外，還應考慮另外三個層面，一為可用的資料型態為何；二為是否應考慮組內相關性；三為欲比較的診斷工具數目為何。
- 學位論文
研究背景: 心房顫動(Atrial fibrillation，AF)是臨床上常見的一種心律不整之一。目前台灣包含dabigatran、apixaban、edoxaban、rivaroxaban等新型口服抗凝血劑(new oral anticoagulants, NOACs)均已被核准用來治療非瓣膜性心房顫動患者，以預防中風及全身性栓塞的發生，然而不同NOACs需依據腎功能選擇其劑量。對於真實世界之亞洲族群NOACs考量不同腎功能區間相對劑量選擇之療效及安全性評估研究仍相對欠缺。 研究目的: 本研究旨在評估台灣現實狀況下新型口服抗凝血劑依據建議處方劑量與療效及安全性之關聯，以提升臨床使用NOACs藥物安全性與可行性。 研究方法: 本研究採回溯性觀察研究， 2014年1月1日至2018年12月31日間於台北市立聯合醫院仁愛及和平婦幼院區門診就診首次使用dabigatran、edoxaban、rivaroxaban或wafarin做治療之AF病人，這些病人首次使用NOACs 治療前3個月內曾監測肌酸酐(serum creatinine)、且連續治療滿30天才被納入研究中，並排除NOACs用於其他適應症、曾經進行心臟瓣膜置換手術或過去病史紀錄不完全、連續治療未滿30天之患者。根據2018年歐洲心律協會治療指引(European Heart Rhythm Association guidelines)對處方劑量進行評估、分組(符合建議劑量、高於建議劑量、低於建議劑量、使用warfarin等4組)，以Cox 比例風險模式(Cox proportional hazards model)評估各組於追蹤期間發生缺血性中風及全身性栓塞、總死亡、急性心肌梗塞、顱內出血、腸胃道出血等事件的比例。研究追蹤病人直至出現任何前述事件、停止藥物治療或至研究結束日期為止。 研究結果: 本研究共收納999人，符合建議劑量的比例為33.4%，反之，61.2%為低於建議劑量。高於建議劑量組、低於建議劑量、符合建議劑量及warfarin組用藥天數中位數為259、462、441及295天。則低於建議劑量及warfarin兩組分別與符合建議劑量為參考組比較，其各事件之風險比[95% 信賴區間]為:缺血性中風及全身性栓塞之風險比分別為0.73 [0.40-1.33] 及0.97 [0.41-2.27]; 總死亡之風險比分別為1.25[0.71-2.21] 及1.47[0.70-3.06]; 急性心肌梗塞之風險比分別為0.75 [0.41-1.37] 及0.86 [0.40-1.83] ; 顱內出血之風險比分別為2.04 [0.38-11.04] 及 1.31 [0.12-14.57] ; 腸胃出血之風險比分別為0.40 [0.15-1.07] 及 0.98[0.28-3.43]。 結論: 本研究結果顯示不論是腎功能正常或異常，均有新型口服抗凝血藥處方劑量不適當之情形，其中以處方劑量低於建議者居多，尤以rivaroxaban為最。低於建議劑量組及warfarin組分別與符合建議劑量組比較，不論是缺血性中風或全身性栓塞風險、急性心肌梗塞、顱內出血、腸胃道出血及總死亡風險，均無統計上顯著差異，可能受限於樣本數較少，目前仍不足以下定論: 是否亞洲族群給予低於準則建議的藥量在療效及安全性上，即可與給予符合準則建議劑量組相當，亦或會因為劑量給予不足增加相對風險。因此，未來仍尚待更大型研究進一步證實。在整體用藥天數分析上可以看到，符合建議劑量的組別及低於建議劑量組整體接受藥物治療的時間較高於建議劑量組和warfarin組長，能夠長期接受藥物治療而不中斷也是後續研究重要議題之一。
- 學位論文
背景 社區型感染症造成全球廣泛的發病率和死亡率，並且反映在住院人數的增加，為醫療體系帶來巨大的經濟負擔。長期以來體重不足一直被認為是營養不良的代表，也是引發學齡前兒童與老年人族群中社區型感染(community-acquired infections, 簡稱CAIs)的危險因子。肥胖則被認為與2009年全球H1N1 A型流感相關的住院率跟死亡相關，然而身體質量指數(body mass index,簡稱BMI)與常見CAIs的相關性尚未有清楚的定論。本研究將對BMI與社區型肺炎(community-acquired pneumonia,簡稱CAP)、泌尿道感染(urinary tract infections, 簡稱UTIs)、腹腔內感染(intra-abdominal infections,簡稱IAIs)、活動型結核菌(active tuberculosis,簡稱active TB)、真菌感染以及感染症相關長期死亡率之相關性進行系統性回顧與統合分析。 方法 我們使用關鍵字在三大文獻資料庫PubMed, Embase和Cochrane Library搜尋至2019年7月31日前發表的研究，並且只將世代研究納入分析。統合分析的過程將BMI轉換成連續變項，使用劑量效應分析觀察BMI與常見CAIs在線性模型下的趨勢，並採用隨機效應模型合併單一研究的相對風險值。在非線性模型中，我們使用restricted cubic spline模型分析兩者之間的關係。I2用來評估研究間的異質性，Egger’s test 用來評估是否有出版偏差，並使用次群組分析和meta-regression 分析試圖找出潛在異質性的來源。利用Newcastle-Ottawa quality assessment來評估觀察性研究的偏差風險。 結果 起初搜尋到5920篇文獻，最終有七篇討論BMI與CAP(n=2885663)，一篇討論UTIs(n=230410)，七篇探討IAIs(n=1547312)，沒有單純探討真菌感染相關文獻，二篇探討多重部位感染，六篇active TB(n=597666)，四篇感染症相關長期死亡率(n=276153)，總共收錄27篇世代研究。本研究結果發現統合的相對風險顯示BMI與CAP呈現J型曲線，轉折點落在BMI 25-30 kg/m2; BMI與UTIs風險呈現線性正相關，每增加五單位的BMI可增加5%的UTI風險(RR=1.05, 95%CI 1.00-1.10, I2=84%); 每增加五單位BMI所得到IAIs的相對風險為1.29(95%CI 1.19-1.39, I2= 83%)，為線性正相關; 每增加五單位的BMI得到活動型肺結核的統合相對風險為0.62(95%CI 0.44-0.89, I2=99%)，呈現線性負向關係；本研究也看到BMI與感染相關長期死亡率之風險呈現負向關係，觀察到肥胖矛盾的現象。從我們的研究中發現身高與體重取得方式可能為BMI與腹腔內感染以及活動性肺結核高度異質性的來源，卻沒有找到潛在BMI與感染症的修飾因子。 結論 這是第一篇以成人族群為對象探討BMI與常見社區型感染症相關性的統合分析。從我們的結果顯示，除了擬定對抗肥胖的策略外，成人體重不足的相關議題值得關注並加以預防。然而在肺結核感染的成人高風險群中，其健康的身高體重範圍定義相較其他常見社區型感染症可能有所不同。
- 學位論文
背景和目的 中年以後的肥胖軌跡影響慢性B型肝炎嚴重程度的相關知識仍是有限的。這一個縱式研究目的在於經由長期追蹤研究探討肥胖指標和慢性B型肝炎帶原者發展成肝纖維化和脂肪肝變性的關係。 材料和方法 研究個案包括501位參加台灣公保世代研究的慢性B型肝炎男性(中位數年紀56.0歲; 四分位數區間 52.1-61.3歲)，他們在2016至2019年間接受可信度高的肝臟纖維掃描儀。從2005至2019年檢測代謝性危險因子(包含身高體重指數[BMI]、高血糖、高三酸甘油脂、高膽固醇、高密度膽固醇過低、高血壓和腰圍 ≥ 90公分)。肝硬度測量(LSM) ≥ 7.0 kPa定義為臨床上顯著性的肝纖維化而脂肪肝變性受控衰減參數(CAP) ≥ 248 dB/m則定義為脂肪肝變性。多變項的羅吉斯迴歸來分析基礎值的代謝性危險因子和肝臟纖維掃描儀的相關因子；半母數的群組化軌跡模式用來處理分化成年以後長時間追蹤BMI和腰圍的重複測量值。 結果 108 (21.6%)位患者為臨床上顯著性的肝纖維化，而249 (49.7%)有脂肪肝變性。經由多變項因子的校正，基準值的腰圍(相對風險1.05; 95%信賴區間, 1.02 - 1.08)和血清中AST(相對風險1.04; 95%信賴區間, 1.01 - 1.06)在慢性B肝帶原者上對於臨床上顯著性的肝纖維化有正相關的風險。基準值的BMI (相對風險 1.24; 95%信賴區間, 1.06 - 1.45)、腰圍(相對風險1.07; 95%信賴區間, 1.02 - 1.12)、總膽固醇(相對風險1.01; 95%信賴區間, 1.00 - 1.02)和超音波診斷的脂肪肝(相對風險 1.87; 95%信賴區間, 1.16 - 3.02)對於脂肪肝變性有正相關性。基準值的BMI ≥ 25 kg/m2 合併血清中AST的異常( ≥ 35 IU/L)相較於基準值正常的BMI和AST族群對於顯著性的肝纖維化有加成的效果(相對風險5.33; 95%信賴區間, 2.56 - 11.11)。在縱式分析下，長時間的肥胖軌跡族群(BMI ≥ 25 kg/m2)相較於正常族群(BMI < 23 kg/m2)有較高的風險造成臨床上顯著性的肝纖維化(相對風險 2.91; 95%信賴區間, 1.58 - 5.36)和脂肪肝變性(相對風險 24.47; 95%信賴區間, 12.52 - 47.85)。相同情況下, 中央型肥胖的軌跡族群(腰圍 ≥ 90 cm)相較於正常族群(腰圍 < 90 cm)有較高的風險造成臨床上顯著性的肝纖維化(相對風險 2.41; 95%信賴區間, 1.27 - 4.58)和脂肪肝變性(相對風險 36.33; 95%信賴區間, 16.93 - 77.96)。 結論 在成年男性的慢性B肝帶原者，我們發現持續性的肥胖或是中央型肥胖會有較高的風險造成肝纖維化和脂肪肝變性。對於慢性B肝患者同時有肥胖併血清中AST的異常將會增加未來發展成臨床上顯著性肝纖維化的風險，監測肝臟疾病的惡化和即時的介入型治療是必須的。
- 學位論文
因共病症住院之未診斷出肺結核的病患，是院內結核控制上的一大挑戰。我們第一篇研究於一照顧高結核病患數量的台北醫學中心(每年約通報400位結核病患)，評估將痰液抗酸性抹片，從傳統顯微鏡檢查改為高敏感性的螢光顯微鏡檢查，對經痰液培養確診為肺結核病患，於痰液抗酸性抹片偵測率，空氣隔離的時效，和未接受空氣隔離俱傳染性時間的影響。轉換為螢光顯微鏡檢查後，未空氣隔離俱傳染性時間從原本的12.5天縮短為3天 (p值為<0.001)。相較於傳統顯微鏡檢查，螢光顯微鏡檢查增加兩倍的痰液抗酸性抹片偵測率(對所有納入研究的肺結核病患而言，從22.8% 增加到48.1%，p值為<0.001。若針對肺部開洞的肺結核病患，則從43%增加到82%，p值為0.029)，且接受空氣隔離的可能性增加兩倍(經痰液抹片調整後的勝算比為1.8，95%信賴區間為1.3-2.5)。整體未接受空氣隔離俱傳染性時間降低69%(從每年4,778人日降為每年1,502人日)。在一照顧高結核病患數量的醫療機構，高敏感性的痰液抗酸性抹片螢光顯微鏡檢查大幅改善偵測到肺結核病患的比例，使其能即時接受空氣隔離，進而減少院內結核病傳播的風險。 結核病是器官移植後一重要感染症，會造成嚴重的罹病率和死亡率。目前仍未知是否有特定的免疫抑制劑處方會增加器官移植後結核病的風險。我們第二篇研究藉由病例對照的方式，罹患結核病且在台大醫院接受器官移植的病患和未罹患結核病的器官移植病患，根據年紀(加減五歲)，移植器官和年代(加減五年)以1:4的比例進行配對。共有27位罹患結核的個案和101對照病患納入研究。在調整年紀和B型肝炎病毒感染後，診斷結核病前六個月內使用超過三個月含有mTOR抑制劑的免疫抑制劑處方，有較高罹患結核病的風險(調整後的勝算比為4.5，95%信賴區間為1.1-18.6，p值為0.037)，但使用含有calcineurin抑制劑的免疫抑制劑處方，反而有保護作用(調整後的勝算比為0.1，95%信賴區間為0.01-0.99，p值為0.048)。使用含有mTOR抑制劑的免疫抑制劑處方的器官移植病患有較高罹患結核病的風險，應考慮對此群病患進行結核病的風險評估。
- 學位論文
背景及目的 近年許多研究發現酒精使用與問題飲酒中的性別差異有隨著時間越來越接近的狀況。然而，目前很少有研究去探討台灣飲酒趨勢與性別差異之變化的分析研究。因此，此研究的目的為利用2014年與2018年台灣全國物質使用調查結果，比較兩波調查之終生、過去一個月酒精使用、暴飲及高風險飲酒行為的盛行率來探討台灣目前酒精使用與問題飲酒之趨勢；更進一步去探討酒精使用與問題飲酒的趨勢是否存在性別差異，且酒精使用與問題飲酒之性別差異是否隨著年代變化有更接近的情形。 方法 研究樣本為2014年與2018年全國物質調查之受訪者，全國物質使用調查是一具全國代表性樣本之調查且受訪者採用匿名與電腦輔助式自我報告的方式來填答問卷。在2014年共納入17,837位受訪者 (完訪率為62.2%)，在2018年共納入18,626位 (完訪率為64.6%)。此研究對飲酒的測量包含：終生與過去一個月的酒精使用有無，問題飲酒的測量包含：暴飲 (定義為過去一個月有一次飲酒超過五個飲酒單位以上)、酒精使用疾患確認檢測 (Alcohol Use Disorders Identification Test, AUDIT)分數大於等於8分。同時在調查中也收集受試者的基本人口學變項、其他物質使用情形和憂鬱情形。利用雙尾z score test檢定兩波調查之酒精使用及問題飲酒盛行率是否有顯著差異，且利用多元邏輯斯迴歸分析檢定性別與調查年份之交互作用項，探討酒精使用及問題飲酒之性別差異是否有隨著調查年份改變而有所變化。 結果 從2014年至2018年，台灣整體酒精使用與問題飲酒盛行率均呈現顯著下降，終生飲酒盛行率下降7.70%；過去一個月飲酒盛行率下降2.05%；暴飲盛行率下降0.70%；AUDIT分數 ≥ 8盛行率下降0.97%。然而，將酒精使用與問題飲酒趨勢變化存在性別差異。以男性而言，從2014到2018年終生飲酒盛行率從68.21%下降到59.57%；過去一個月飲酒盛行率從37.99%下降到34.20%；暴飲盛行率從6.89%下降到5.30%；AUDIT分數 ≥ 8盛行率從12.45%下降到10.10%；但以女性而言，過去一個月酒精使用及暴飲之盛行率在兩波調查之間並沒有顯著差異，且在AUDIT分數 ≥ 8之盛行率從1.32%增加到1.75%。經由男女分層分析後，觀察到性別差異是存在特定的年齡與社會人口學特徵之族群。而我們也發現從2014年到2018年酒精使用與問題飲酒的性別差異有逐漸縮小的情形，若依照特定年齡層做多元邏輯斯迴歸分析，檢定調查年份、性別、兩者的交互作用項與不同的飲酒型態的關係，結果發現性別差異縮小特別存在於18-29歲之AUDIT分數 ≥ 8的飲酒行為。 結論 從2014年至2018年，台灣男性的酒精使用與問題飲酒之盛行率呈現顯著下降，但是女性在問題飲酒之盛行率卻呈現顯著上升的趨勢。酒精使用與問題飲酒之性別差異隨年代變化逐漸在縮小，特別在18-29歲的族群。
- 學位論文
基因-環境的交互作用(G×E)已經被發現對許多人體表型 (phenotypes) 與疾病具有影響。於全基因組關聯分析(Genome-wide association study，GWAS)中，由於多重檢定校正之懲罰(p值 < 5 x 〖10〗^(-8))，G×E 常難以被檢測出來。本研究發展新方法，避免多重檢定校正之嚴苛懲罰，推論環境因素是否會減弱或加劇候選基因的不利影響。我們先以 PrediXcan 的方法得到「基因校正表現」(genetically regulated expression，GReX) 與「轉錄風險分數」(transcriptome risk score，TRS)，再總和所有相關表型的TRS × E的標準分數(Z-score)平方值，並使用「重採樣」(resampling) 檢測TRS與E的交互作用是否顯著，以及推論環境因素會減弱或加劇候選基因的影響。 我們應用此方法於臺灣人體生物資料庫中25,460位個案，分析於肥胖有顯著影響的FTO基因(Fat mass and obesity-associated protein，Chromosome 16: 53,737,875-54,155,853)。從事規律運動與否則當作環境因子E (Environmental factor)。我們結合所有與肥胖有關的表型：「腰圍」(waist circumference)、「臀圍」(hip circumference)、「體脂肪率」(Body Fat Percentage) 以及「身體質量指數」(Body Mass Index)。以本論文之方法，於數個人體組織中確實能夠觀測到規律運動會減弱FTO基因的不利影響。 我們觀察到在不同組織下的FTO基因與規律運動的交互作用，能被顯著察覺者包括甲狀腺 (Thyroid) (p值 = 0.00074)、乳腺 (Breast Mammary) (p值 = 0.00072)、脛神經 (Nerve Tibial) (p值 = 0.0014)。甲狀腺分泌多寡與肥胖有關，有趣的是我們於此組織中觀察到FTO基因與規律運動的交互作用。本研究的方法能推論環境因素會減弱亦或是加劇候選基因的不利影響。
- 學位論文
背景及目的 近年來，電子煙的使用盛行率逐漸上升，然而，較少研究探討電子煙在不同社會人口學特徵、其他物質使用與憂鬱階層中的使用趨勢。這項研究旨在 (1)比較2014年和2018年兩波全國性調查中電子煙使用盛行率的變化， (2)並檢查在社會人口學特性、其他物質使用和憂鬱程度中不同層級電子煙盛行率的改變，以及 (3)檢查過去一年使用電子煙的受訪者對電子煙的尼古丁依賴情形。 方法 數據資料來自2014年和2018年台灣全國物質使用調查，分別有17,837名受訪者 (完訪率為62.2%，共有4,445名青少年和13,392名成人)和18,626名受訪者 (完訪率為64.6%，共有3,598名青少年和15,028名成人)。該調查之目標族群為12-64歲國民，受訪者會在自己家裡，使用平板電腦匿名完成計算機輔助的自我訪談。兩波調查內容均包括有關社會人口學特性、合法和非法物質使用、尼古丁依賴量表 (FTND)、酒精使用疾患確認檢測 (AUDIT)、濫用藥物確認試驗 (DAST)以及流行病學研究中心憂鬱量表 (CES-D)等資訊。 結果 使用電子煙的終生盛行率從2014年的2% (青少年：0.8%，成人：2.2%)上升至2018年的4.2% (青少年：2.5%，成人：4.3%)，增加2.2% (年輕人增加1.7%，成人增加2.1%)。在社會人口學特性的不同階層中，大部分階層的電子煙使用盛行率有顯著增加，而且較高盛行率階層的絕對差有較多的增加。在其他物質使用的階層中，電子煙終生盛行率在青少年的絕對差的增加都比成人大，例如，青少年香煙使用者的電子煙盛行率增加26.2％，檳榔使用者增加24.7％，而成人電子煙盛行率分別增加7.4％和6.1％。中度至高度憂鬱者的電子煙使用盛行率增加更多，其中，青少年增加1.7％，成人增加4.8％；而青少年憂鬱得分較低者增加1.7％，成人增加2.1％。 結論 電子煙盛行率在2014年至2018年期間整體增加一倍，並且在社會人口學特徵、物質使用和憂鬱程度的所有階層中都有增加。其中，男性、年齡介於15至17歲以及年輕成人有顯著的電子煙使用盛行率改變。在青少年與成人中，抽菸、喝酒、嚼食檳榔、尼古丁依賴的兩個分層以及問題飲酒的兩個分層中都有顯著的盛行率改變。此外，在過去一年使用電子煙者中，有兩成的人達到中高度尼古丁依賴。
- 學位論文
關於病患在接受治療或發病後的平均餘命是臨床實務上重要的課題。在慢性疾病中，隨時間變化的生物標記可能會是重要的預後因子。本文目標是藉由病患們生物標誌的動態過程，提供病患們平均餘命的估計。針對死亡事件或設限事件會中止生物標誌的動態過程之半競爭風險資料，本研究考慮了不同特徵點比例風險模式，包含以在特徵時間點之生物標誌指標作為模式的共變數，以獲得平均餘命之估計。在研究中模擬的部分，是以均方差作為平均餘命估計表現的評估準則，並將所提估計方法應用於二筆實際資料。