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基因肥胖交互作用之於空腹血糖與糖化血色素的影響

臺灣糖尿病的盛行率約為6.45%。全世界有多項研究調查了遺傳和環境因素對糖尿病的影響。然而，在臺灣很少有研究探討遺傳對表型的影響是否會因抽菸或肥胖等因子的影響而變。本研究包括來自臺灣人體生物資料庫18,425名受試者，每位受試者具有587,526個單核苷酸多態性（SNPs）以及血液和尿液檢查的結果。我們研究了兩個常用於診斷糖尿病的指標：空腹血糖（FG）和糖化血色素（HbA1c）。在我們的分析中，飲酒、規律運動、抽菸、腰臀比（WHR）和腰圍（WC）依序作為環境因素，而根據不同的表型以及環境因子，樣本數的範圍從18,381至18,383位參與者納入分析。年齡、性別、教育程度以及前10個基因主要成分作為調整因子。我們的目標是在SNP層級和基因層級的支持下，共定位在FG和HbA1c上與環境因子有交互作用的基因。在SNP層級，進行了SNP單點分析；在基因層級，我們不僅使用了六種基因分析方法，也先藉由PrediXcan和基因型組織表達文庫(GTEx)預測基因表現量，並使用基因表現量產生轉錄本風險分數(Transcriptome Risk Score, TRS)，測試TRS與環境因子之間的交互作用，最後使用四個Z分數進行檢定。在整個研究中，SNP單點分析與TRS分析的顯著閾值分別設置為1×〖10〗^(-6)和5×〖10〗^(-5)；在後續的分析中，六種基因分析與四個Z分數的顯著閾值分別設置為8.3×〖10〗^(-6)與1.25×〖10〗^(-5)。我們發現11個基因在SNP層級和基因層級上，與WC和WHR有交互作用，其中有3個基因在先前已被報導與空腹血糖、發炎、肥胖、葡萄糖等有關，於複製研究中11個基因有3個得到驗證，分別是：VPS54 subunit of GARP complex (VPS54)、alpha 1,4-galactosyltransferase (P blood group) (A4GALT)與cytochrome b5 reductase 3 (CYB5R3)。在發現研究中，Set Based gene EnviRonment InterAction (GxE) test和Ridge GxE檢驗支持了大多數基因與環境交互作用的存在；於TRS分析中，交互作用得到了不同組織的支持，最重要的是脂肪組織，高WHR增加了A4GALT皮下脂肪組織表現量對於空腹血糖的影響（p =6.74×〖10〗^(-8)）。本研究發現，後天因素 (WC和WHR) 是重要的，因為它們與空腹血糖與糖化血色素基因效應之增強有關，期望未來可以用相同的概念，以不同的表型或是人群之資料作為研究，了解更多基因與環境交互作用對於人體之影響，提供生物與醫療方面之輔助，減低疾病所帶來的負擔。

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適性整合法聯結多組織之預測轉錄體以進行基因環境交互作用分析

現今有許多方法可以檢測基因與環境因子之間的交互作用效應。全基因組關聯研究 (Genome-wide association studies, GWAS) 已偵測出某些染色體區域與可能導致疾病或性狀的環境因子產生交互作用。但是，目前尚不清楚大多數已發表的基因-環境因子交互作用的生物學機制。 為了測試單核苷酸多態性 (Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs) 與環境因子在感興趣之性狀上的交互作用，我們提出了一種新的統計方法，即適性整合法 (Adaptive Integration Method, AIM) 。首先，我們通過使用PrediXcan 和基因型組織表達庫 (Genotype-Tissue Expression ,GTEx) 通過不同組織的推測表達定量性狀基因座 (expression quantitative trait loci, eQTLs) 預測轉錄組。接下來，我們將預測的轉錄組轉換為「轉錄組風險評分」 (Transcriptome Risk Score , TRS) ，並測試了感興趣之性狀與每個組織中TRS之間的關聯。因為並非所有組織都與感興趣之性狀相關，所以只有某些組織的轉錄組可以作為基因與環境因子交互作用的證據。因此，我們採用適性整合方法 (AIM) 偵測適性聯結來自多個組織的基因-環境因子交互作用的信號。 例如，我們評估基因和腰臀比 (Waist-to-Hip Ratio, WHR) 對於空腹血糖的關聯性。我們的分析包括來自「臺灣人體生物資料庫」 (Taiwan Biobank, TWB) 中，在TWB2的58,774名參與者，使用密西根插補伺服器插補大約600萬個SNPs位點。通過使用我們的AIM，使用顯著性水準為2×〖10〗^(-6)共偵測出51個基因，為了呈現可複製性，在TWB1的25,460名參與者進行同樣的分析步驟，使用顯著水準0.05，一共檢測出10個顯著基因。從DNA角度來看，根據目前以基因為單位的分析方法，在TWB 2.0中的51個基因有18個被偵測出與WHR對於空腹血糖中有交互作用。例如，PPP1R3C (protein phosphatase 1 regulatory subunit 3C) 基因在DNA水平和RNA水平上都共定位以顯示與WHR的顯著交互作用。

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精準化新生兒聽力篩檢之機率性經濟效益評估

背景介紹 新生兒聽力受損(聽損兒)是全球常見的健康議題。然而，使用儀器進行全面新生兒聽力篩檢，例如使用自動聽性腦幹反應(aABR; automated auditory brainstem reflex) 及瞬態誘發耳聲傳射(TE-OAE; transient evoked otoacoustic emission)，雖在經濟富裕的已開發國家已被證實提早確認聽損兒乃具備具成本效益，但從全球衛生角度來看，全面新生兒聽力篩檢仍有下列議題: 目前以儀器篩檢的方式並無法有效篩檢到遲發型及漸進增長型的聽損兒，以及經濟不富裕的國家並無法導入這套篩檢系統。前者解決方法可藉由精準醫療的發展應用於全面新生兒聽力篩檢，而後者可應用簡易的篩檢方法，例如COBRA風險評分法。儘管如此，若同時考慮成本及效益問題，針對綜合基因檢測、簡易篩檢法以及儀器篩檢法進行經濟評估是當務之急。在新生兒聽力篩檢中納入基因標記篩檢做為調適性設計，在全球不同情境中應是可被接受的。 研究目的 因此，本次研究的目標如下 (1)探討在經濟富裕國家中，儀器篩檢加上基因篩檢的不同搭配組合 ; (2)探討在非經濟富裕國家中，儀器篩檢加上以COBRA評分法為基礎的高危險群的不同搭配組合; (3)發展以風險為基礎的調適性篩檢，(1)儀器篩檢法及(2)COBRA評分法之後加基因標記篩檢 (4)發展一系列馬可夫經濟決策模型評估(1)-(3)的診斷績效,效益及早期發現的成本 (5)根據目標(4)結果發展個人化決策模型 (6)根據目標(4)及(5)結果執行經濟評估，發展一套最佳篩檢模型，可用於以族群為基礎的全面新生兒篩檢以及個人化新生兒篩檢。 材料與方法 本次理論研究，我們針對全面新生兒聽力篩檢進行經濟評估，篩檢策略包括(1)全面使用aABR及(2)COBRA評分法(3)aABR接續基因篩檢(4)基因篩檢接續aABR以及(5)基因篩檢接續COBRA評分法。新生兒聽損發生率、帶聽損基因的新生兒聽損惡化程度結果以及聽損兒的醫療成本，分別採用來自台灣的全面新生兒聽力篩檢資料庫、本土追蹤研究與健保資料庫。聽損惡化的四個程度(正常、輕微、中度及嚴重)採用4階段的馬可夫模型建立。診斷工具(aABR及COBRA score)的效能指標參數、就醫確診率以及醫療成本，特別是教育費用及生產力損失引用文獻探討資料。我們使用馬可夫決策樹分析不同篩檢策略的結果。研究時間為終身。採用社會觀點。以隨機成本效用方法分析比較不同策略相較於與無篩檢或相較於台灣目前採用aABR的結果。主要結果以遞增成本效用比值呈現。 結果 不論是儀器篩檢法、風險評分法或基因篩檢加上儀器篩檢法，所有篩檢策略皆優於無篩檢策略，亦即成本較低且效用較高。採用aABR及COBRA遞增成本效用比值分別為$-26177.8 與 $-28141。若假設支付意願為20,000元，則COBRA法具有成本效用的機率為100%。伴隨基因篩檢成本越低，基因篩檢搭配aABR或COBRA法俱有成本效益的機率則會越高。 若與aABR篩檢策略相較，aABR加上基因篩檢需要增加$90.5元，但可增加0.0001 QALYs。當基因篩檢成本為$100元，遞增成本效用比值為$905,000元，但當基因篩檢成本降為$50元，遞增成本效用比值降為$428,000元。 在假設支付意願為20,000元下，aABR加上基因篩檢與無篩檢相較，具有成本效益的機率為87.4%。若採基因篩檢加上aABR，則機率為86.2%。aABR加上基因篩檢與aABR相較，在支付意願為184,000時，則具有成本效益的機率為59%。 結論 針對新生兒聽力篩檢採用簡易篩檢法及儀器篩檢法納入基因篩檢法的經濟成效是可見的。使用COBRA簡易評分法可視為在非富裕國家的第一線篩檢工具。儀器分析法加上基因篩檢則仍需要耗費巨大成本預防聽損兒。基因篩檢加上以風險評估的調適性篩檢，則應該再進一步發展成個人化模式應用於聽力篩檢。

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後十字韌帶重建的哪些手術方法能使膝關節功能達到最佳狀態？系統文獻回顧及網絡統合分析

背景 隨著交通工具的進步及高強度運動的盛行(例如橄欖球)，後十字韌帶損傷的發生率隨之上升，長期追蹤後發現，保守性治療(包含復健)及手術重建皆能促進膝功能的恢復，因此接受手術治療的盛行率不高，因此實驗性隨機研究仍顯不足，因此目前哪一種後十字韌帶的重建手術術後能達到最好的功能仍有爭議。而過去觀察性研究指出，後十字韌帶損傷若不重建，則較重建組有較高的機會發生關節的退化或關節炎，因此後十字韌帶是否重建對高活動度的成人或運動員是個重要的議題。 後十字韌帶的重建有許多選擇，包括重建的時間、嫁接韌帶的數目及固定的方式，還有接枝(Graft)重建的組織來源…等，對於重建接枝數目的選擇有：單股(Single-Bundle)或雙股(Double-Bundle)；遠端常見的固定方式為穿過脛骨固定(Transtibial)或鑲嵌脛骨上(Tibial Inlay)，這四種方式常見於後十字韌帶的重建的討論，但選擇哪一種方法能得到較好的預後，仍沒有定論。過去在大體研究中發現，雙股或鑲嵌於脛骨的手術方式比較單股跟穿過脛骨固定有更好的生物力學表現（Biomechanical），但在功能性上的表現卻不一致，因此需要更多的研究來證實。在較少人使用手術治療的情況下，目前亦沒有同時對四種常用的手術治療成效評估與共識。 目前已有不少的傳統統合分析，針對接枝的數目（單股vs.雙股）或接枝固定的方式進行兩兩相比，但並沒有統計上顯著意義，也沒有一致性的結果，因此我們希望透過網絡統合分析，來綜合說明這樣的研究證據。 目的 後十字韌帶重建的主要術式有四種：單股-穿過脛骨、單股-鑲嵌於脛骨、雙股-穿過脛骨、雙股-鑲嵌於脛骨四種，與過去統合分析不同的是，本文希望透過網絡統合分析的方式，希望同時納入更多的術式變數來尋找最佳的重建方式，並且匯集更多研究證據包括隨機試驗研究及觀察性研究，來確認各組膝功能表現（包括Lysholm Knee Scaling Score及Tegner Activity Score）是否有優劣的差異。 研究方法 為了評估後十字韌帶重建後膝功能的表現，我們搜尋了Pubmed、Web of Science及EMBASED三個資料庫到2019年12月的文章，從中篩選出有包含上述四種手術方式（單股-穿鑿脛骨、單股-鑲嵌於脛骨、雙股-穿鑿脛骨、雙股-鑲嵌於脛骨）有兩組以上比較術後膝功能的文章，隨機控制試驗及觀察性研究的比較性文章都會被納入，共蒐集到了21篇研究總共有979名接受後十字韌帶重建的患者；其中有5篇為隨機控制試驗，16篇為觀察性世代研究，透過網路統合分析（Network Meta-Analysis）我們對四種術式進行直接與間接的比較，呈現其累積發生率以及獲得第一名的機率，並且使用元件網絡統合分析（Component Network Meta-Analysis），來對接枝的數目（單股vs.雙股）或固定的方式（穿鑿vs. 鑲嵌）進行各自效益的估計。並且透過試驗序貫分析方法（Trial Sequential Analysis）來確認未來更多的研究是否有機會獲得其優劣的差異，或者落入無效區（Futility area）。 結果 四種手術方式中，透過網絡統合分析後發現：雙股-鑲嵌脛骨在Tegner activity score的表現上顯著比單股-穿鑿脛骨優秀，且兩種量表一致的傾向為：單股-穿鑿脛骨為最差的表現。在Lysholm Knee Scaling Score中，不同的機率分析方式有不一樣的排名，而Tegner activity score則有排名一致性，優到劣依序為：雙股-鑲嵌脛骨、單股-鑲嵌脛骨、雙股穿鑿脛骨、單股-穿鑿脛骨。而元件網絡統合分析呈現；雙股比單股在Lysholm Knee Scaling Score增加0.31的效益，而鑲嵌比穿鑿增加0.70的效果，但統計上無顯著意義。而且單或雙股-穿鑿比較的試驗序貫分析方法的檢定中，檢定尚未達到最大資訊的50%，也意味著仍需更多的研究證實單雙股-穿鑿術式之間的差異。建議未來納入更多研究及干擾因子；例如手術的成本效益或住院天數來分析，或參考更多雙股-鑲嵌脛骨的研究，來選擇適合患者的手術方式。 結論 後十字韌帶損傷透過任一種後十字韌帶重建能改善膝功能表現，也可能降低未來關節炎的發生率，也沒有哪一種術式表現一致性的優秀。雙股-鑲嵌脛骨在Tegner activity score有潛在的優異性，雖然在Lysholm Knee Scaling Score使用哪種手術方式沒無顯著差異，而單純比較單雙股-穿鑿脛骨的差異上，未來仍需更多研究來比較術式之間的優劣。

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建立台灣人心血管疾病預測模型並驗證不同種族的基因風險分數之應用

全基因體關聯分析(genome-wide association studies; GWAS)已發現許多與心血管疾病相關的單核甘酸多型性 (single nucleotide polymorphism; SNP)，然而大多數的研究集中在歐美，過去已有研究指出歐洲的基因風險分數 (genetic risk score; GRS) 與心血管疾病達顯著相關，因此現今預測模型的建立大多也會納入基因風險分數作為重要變數。然而由於種族的差異，目前尚無研究指出歐美的基因風險分數是否能有效地應用於台灣心血管疾病的病患上。因此本研究第一個目的是驗證歐美所發展的基因風險分數能否有效地應用於台灣資料，而第二個目的是建立台灣人專屬的心血管疾病預測模型。本研究之基因數據來自三個西方研究與一項中國研究，而該中國的研究均採用東亞全基因體關聯分析所發表的顯著位點作為分析標的，可視為亞洲研究之代表。在本研究中我們選取各研究分析的單核甘酸多型性標的並用相同的方法計算基因風險分數，再進行相關強度與區別能力的比較，區別能力則是以曲線下面積(Area Under Curve; AUC) 做判別。進行完驗證後，會根據台灣人體資料庫(Taiwan Biobank; TWB)挑選這些外部的單核甘酸多型性並且以風險等位基因頻率之倒數(inversed risk allele frequency; inversed RAF)為內部的權重做加權，而後以平均混和模型 (Average blending model) 搭配傳統危險因子 (traditional risk factors; TRFs) 來建立心血管疾病的預測模型，並評估其與外部基因風險分數的表現差異。在相關強度的比較結果中，唯有東亞的單核甘酸多型性組成之基因風險分數與台灣心血管疾病達統計上顯著，而其風險比(odds ratio; OR)為1.5 (95% 信賴區間，1.20 – 1.87)，代表東亞基因風險分數可做為台灣心血管疾病的危險預測因子，但在曲線下面積的比較中發現東亞與歐洲的基因風險分數均無法顯著地改善模型區別能力。在模型表現比較中，東亞基因風險分數的F1分數(F1 score)改善程度優於其他歐洲的基因風險分數，說明東亞發表之顯著單核甘酸多型性相較於歐洲更適合於台灣人。若使用內部權重加權之基因風險分數，其改善模型的程度優於外部的東亞基因風險分數，且其改善程度並非隨機發生，這些結果說明了即使應用了外部發表的顯著之單核甘酸多型性，也須使用台灣人的內部權重來建立模型。然而，加入基因數據的改善程度有限，顯示出本模型尚無法應用於實際臨床端，仍有賴後續研究改善。

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探索新型生物標記對於改善粥狀動脈硬化心血管疾病臨床風險評估之效用

背景與目標：粥狀動脈硬化心血管疾病目前仍然是全世界非傳染性疾病造成的主要死因之一。利用心血管疾病風險因子建立預測模型來評估心血管疾病發生風險是目前在臨床照護和預防心血管疾病扮演很重要的醫療決策角色。但目前傳統的心血管風險因子卻仍無法準確估計病患的心血管疾病風險。利用尋找新型生物標記來目前改善傳統模型預測能力為具有潛力發展的方向。近年來，因為技術和設備上的進步，高通量分析實驗方式已運用在有效率地探索新型生物標記。此計畫的目的主要是尋找、驗證、且建立嶄新型生物指標運用在心血管疾病風險評估的效用。 方法：此研究分成兩個部分。第一部分是利用金山社區心血管疾病追蹤世代建立巢式病例對照研究方式，探討新型生物標記和發生中風的相關性。選取131位在追蹤期間發生中風病患和131位年齡和性別相符的對照組，利用液相層析串聯式質譜儀 (liquid chromatography and tandem mass spectrometry [LC-MS/MS]) 測量尿液中氧化壓力(oxidative stress)生物標記。第二部分是利用34位高膽固醇患者，於分別使用2 mg pitastatin及10 mg atorvastatin十二週前後，利用微陣列 (microarray) 方式測量免疫發炎細胞內微核醣核酸(microRNAs, miRNA)表現量差異性，藉以探索史他汀(statin)治療和膽固醇的變化對於發炎細胞產生的細胞內分子調控的作用和變化。 結果：在尿液氧化壓力生物指標研究中，發現尿液中生物指標前列腺素F2α(8-iso-PGF2α) 在中風患者尿中度顯著高於控制組 [median (interquartile range), 1.13 (2.23 – 4.36) ug/g creatinine versus 0.71 (1.34 – 3.02) ug/g creatinine, p=0.004]。尿液中8-iso-PGF2α 濃度每增加一個標準差濃度，中風風險會增加40% [per 1 standard deviation increase in log-transformed value, adjusted odds ratio, 1.40; 95% confidence interval (CI), 1.06 – 1.85; p=0.005] with a significant increasing trend across its quartiles (p for trend=0.016)]。進一步更發現將尿液8-iso-PGF2α 作為生物標記加入傳統中風預測模型中，可以有效增進目前傳統中風風險模型預測能力 (integrated discrimination improvement, 0.025; 95% CI, 0.006 – 0.045; p=0.005; net reclassification improvement, 19.8%; 95% CI, 4.6 – 35.1 %; p=0.011)。 在史他汀治療高膽固醇病患研究中，在12週治療後，我們發現miR-483-5p, miR-4667-5p, miR-1244, and miR-3609在循環血液單核細胞中的表現量有顯著變化 [qPCR-validated fold changes, 1.74 (95% confidence interval, 1.33 to 2.15), 1.61 (1.25 to 1.98), 1.61 (1.01 to 2.21), and 1.68 (1.19 to 2.17), respectively)。這四個微核醣核酸和低密度脂蛋白膽固醇治療後的變化並無相關性，亦和CRP無關聯性。根據miRSystem及miTALOS分析結果，這四個微核醣核酸，和RhoA相關的focal adhesion和TGF-β 訊號途徑有相關。而這兩個訊號途徑皆是發炎細胞進行發炎反應中重要的訊號途徑。這些新發現的miRNAs不僅可能可以做為發炎反應程度評估的生物標記，並有可能發展成對於粥狀動脈硬化心血管疾病病患的抗發炎治療方式之一。 結論：運用新型omic生物標記於心血管風險評估，可以讓心血管疾病風險評估和預防，在個人化醫療與公共衛生方面進入嶄新的階段。大型樣本的族群流行病學研究將是未來驗證並運用將新型生物標記於重要的工作。

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疾病發生率地圖之穩定克里金法

疾病發生率的地圖繪製是流行病學研究重要的一環，並能協助公共衛生的策略擬定。疾病發生率地圖多以縣市或鄉鎮市區為單位繪製。疾病發生率在人口數較少的地理區域較不穩定（因其有較大的變異數），容易出現極高或極低的數值。經驗貝氏法可以針對不同地理區域變異數的不同進行適當的處理。發生率因而得以穩定化。克里金法可以打破地理邊界的束縛，以等高線的形式呈現平滑曲面，但未有如經驗貝氏法之穩定效果。本研究提出穩定克里金法繪製疾病發生率地圖。穩定克里金法容許各縣市或鄉鎮市區有不同的誤差。蒙地卡羅模擬顯示穩定克里金法在所有情境下皆優於其他三種方法（原始發生率、經驗貝氏法及傳統克里金法）。台灣男性口腔癌發生率的實例研究發現，穩定克里金法地圖中，台灣中央山地地區的年齡標準化發生率已穩定化，不再有數值高低極大的落差。穩定克里金法地圖有較佳的解析度，能協助找出數個口腔癌發生率的熱點及冷點。我們推薦採用穩定克里金法進行疾病率地圖的繪製。

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癌症存活的存活年-年代-世代模型: 應用於臺灣肝癌，1997-2016年

癌症的預後是病患、醫師和公共衛生學者們所共同關心的議題。傳統監視癌症預後的世代方法有時間延遲的問題。本研究提出存活年-年代-世代模型解釋存活年、年代及世代效應對癌症預後的影響，並進行癌症存活的未來預測。我們以此模型分析臺灣肝癌相對存活資料(範圍涵蓋1997至2016年)。我們以此模型進行肝癌相對存活的未來預測，填補較新診斷病患世代未完整的追蹤。我們採用交叉驗證選擇外推方法，並利用拔靴法求得肝癌相對存活的95%信賴區間。我們發現，臺灣男性肝癌相對存活的長期趨勢(從1998至2016日曆年代或從1997至2015診斷年世代)是上升的。另外，隨著診斷後追蹤年的增加，相對存活有越明顯先升再降後又再升的現象。臺灣女性肝癌診斷後第一至五年的相對存活的上升趨勢較男性肝癌小。隨著診斷後追蹤年的增加，相對存活有越明顯先升再降後又再升然後呈現平穩的現象。臺灣男性肝癌的五年累積相對存活，隨著診斷年世代的越近現代而持續上升。臺灣女性肝癌的五年累積相對存活有先升再降後又再升的現象。臺灣男性和女性肝癌皆發現在2003年診斷世代後五年累積相對存活有明顯上升的趨勢。本研究所提出之存活年-年代-世代模型能夠協助釐清存活年、年代、世代效應對於癌症預後的影響。存活年-年代-世代模型也能夠即時監視癌症預後及推估未來趨勢。存活年-年代-世代模型值得推薦使用。

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應用閾值相依之失能與死亡統計模型於介入效益評估

背景：儘管失能與死亡模型(disability and death model, DDM)已經被廣泛的使用在分析以中止事件為特徵的事件歷史資料，對於中繼事件如何在不同失能與死亡模型中影響到對於介入效益之評估往往未能妥適的加以考量，且受限於中繼事件的狀態是具有持續時間相依性，且中繼狀態本身來自於事件歷史資料，過去在分析上中繼狀態的影響經常運用未考慮此一時間相關特性之方法而未能得到適當的效益估計。時間相依寇斯等比例風險回歸模式與半馬可夫模式為可以用來處理前述時間相依性之評估方法，但過往此兩個分析方法尚未廣泛的運用於此類資料結構中以適當的評估介入效益。 目的：藉由使用腦中風世代資料，包含中風死亡與復發時間，來達到以下的目的 (1)評估在失能模型中具有時間相依性的中繼狀態如何影響中止事件的進展，藉由使用與比較時間相依寇斯模型與非時間相依寇斯模型，並將中繼事件狀態作為解釋變項 (2)藉由使用半馬可夫模式，評估持續時間相依的中繼狀態如何影響中止事件的進展 (3)根據Clayton copular模擬失能模型結構下之相關結構時間資料 (4)藉由(1)到(3)評估失能模型中之時間相關性對於時間相依寇斯模型與半馬可夫模式評估方法之表現影響。 材料：本研究的資料來源為1992-1995所執行的臨床隨機雙盲試驗，共納入466位第一次非心源性腦梗塞的中風患者，並將其隨機分派接受aspirin (n=222)治療或nicametate (n=244)治療。臨床試驗的患者追蹤是否發生腦中風復發，以及進一步追蹤死亡資訊至2010年九月。 方法：提出以轉換時間相依變數為基礎之寇斯迴歸模型，用來考慮中風復發時間。此外，馬可夫過程與半馬可夫模式也同樣用來分析此資料集。在半馬可夫模式中，等候時間分布(此為半馬可夫模式之語言)上則是透過韋伯分布來描述。 結果：在應用時間相依寇斯模型分析中風世代資料時，nicametate治療增加復發的風險(HR: 1.65, 95% CI: 0.91-2.98)，而nicametate對於預防腦血管疾病死亡則有顯著的影響(HR: 0.63, 95% CI: 0.41-0.97)。Nicametate治療的機制進一步藉由半馬可夫失能風險模式來說明，顯示nicametate治療增加復發風險(HR: 1.72, 95% CI: 0.98-3.67)，主要是由於降低第一次中風後的競爭死因風險(HR: 0.72, 95% CI: 0.45-1.14)。運用半馬可夫模式評估 nicametate對於死亡所達到之保護結果則為0.68(0.37-0.9995)。時間相依性對於運用時間相依寇斯模型評估介入效益具有高估之影響，而以半馬可夫失能風險模式進行效益評估在不同相關性之情境下則可有一致之表現。 結論：本論文提出時間相依寇斯模型與半馬可夫模式，來處理實證資料具有持續時間相依特性的失能模型。這兩種模式都可以用來校正由於忽略疾病時間相依(中繼狀態)具有偏差的估計，在應用上兩種模式各有其優缺點。這兩種模式對於健康照護決策模式與治療或介入效益的經濟評估是非常有用，尤其是疾病的持續時間相依納入考量。

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血脂基準值合併血脂變化量對心血管疾病和全死因風險的相關性研究:全國代表性世代追蹤研究

背景 致動脈粥狀硬化的血脂値上升已確定為心血管事件風險的危險因子。但是關於血脂改變對心血管和全死因風險的作用的證據目前尚無定論。 方法 根據台灣三高主題資料庫進行一全國代表性的社區前瞻性世代研究（4072成年人，平均44.8歲，53.5%女性）。在2002年和2007年進行了兩次次血脂測量。將血脂基準值和其變化量分為四類:包括低和高風險血脂基準值合併穩定或減少的血脂變化和增加的血脂變化。 結果 在中位數13.3年的追蹤中確定了新發的225心血管事件（n=225）和全因死亡（n=345）。與下降和低非高密度膽固醇值的參與者相比，增加非高密度膽固醇值的參與者有較高的心血管疾病的風險（調整後的危險比[HR]，1.32，95％信賴區間[CI]，0.75-2.32，於低非高密度膽固醇值;HR，1.64，95％CI，0.97-2.77，於高非高密度膽固醇值）。與下降和低非高密度膽固醇值的人相比，增加非高密度膽固醇值的參與者的全因死亡風險為較低（低非高密度膽固醇值，HR，0.59，95％CI，0.37-0.94;低非高密度膽固醇值，HR，0.57，95％CI，0.36-0.90）。在其他脂質變化中觀察到了類似的心血管事件和全死因風險的模式。 結論 血脂基準值和其變化量與心血管疾病的風險顯著相關，而與全死因風險呈負相關。尚須進一步研究來釐清血脂基準值和其變化量與心血管疾病和全死因的風險的生物學機制。