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多價肺炎鏈球菌結合型疫苗對預防台灣兒童肺炎住院的成效：以全國人口為基礎的時間序列分析

背景： 國內多價肺炎鏈球菌結合型疫苗的研究多著重於對侵襲性肺炎鏈球菌感染症的影響，對兒童肺炎的影響很少有實證數據探討。本研究的目的為觀察歷年國內五歲以下兒童肺炎住院趨勢，並分析肺炎鏈球菌結合型疫苗上市，及肺炎鏈球菌結合型疫苗之全國性政策介入，與兒童肺炎住院趨勢的關係。 方法： 本研究以ICD代碼自衛生福利資料科學中心資料庫之全民健保資料庫，及內政部的公開人口學數據估計每年五歲以下(60個月以下)，及以施打疫苗期程分成三個月齡層(2至12個月、12至24個月和24至60個月)的肺炎、嚴重肺炎、敗血性肺炎及膿胸住院率。同年齡泌尿道感染住院率為陰性對照組。事前事後分析呈現不同疫苗上市時期或政策時期與無疫苗時期的住院率比及住院率差，並藉此估計多價肺炎鏈球菌疫苗保護力。分段時間序列分析則是在控制流感疫苗及全國流感疫情下，分析不同月齡層在疫苗上市時期及不同政策時期的月住院率變化，及圖像化呈現變化的淨趨勢。 結果： 觀察發現台灣五歲以下兒童的肺炎住院率在2005年及2011年分別出現峰值，於2011年後下降並在2017年達到最低點。事前事後分析顯示，與無疫苗時期相比，在全國施打政策期間，疫苗保護效果為14% (95%信賴區間為0.05, 0.78; p=0.0026)。同一期間，疫苗對嚴重肺炎的保護效果則為50% (95%信賴區間0.32, 0.78; p=0.0024)。與無疫苗時期相比，全國施打政策後的肺炎住院率差約為每十萬人減少236人(95% 信賴區間為-257, -216, p<0.0001)，約等於減少2400位五歲以下兒童因肺炎住院。分段時間序列分析在控制流感疫苗及全國流感重症人數的第一個分齡分段線性回歸模式顯示，調整後的月住院率趨勢(線性斜率)在七價疫苗上市後每個月齡組的斜率降幅都達到統計顯著，並以低月齡組減少最多(β=-1.17, p=0.0113)。十三價疫苗上市後則是高月齡組降幅最大(β＝-1.28, p=0.0001)。第二個分段線性回歸模式則顯示，全國施打政策開始後，高月齡組肺炎及嚴重肺炎月住院率呈現逐月下降，且嚴重肺炎月住院率的斜率較追加接種時期顯著降低(β＝-0.088, p=0.0158)。 結論：研究觀察期間的五歲以下兒童肺炎住院率下降，應可歸因於七價肺炎鏈球菌結合型疫苗及十三價肺炎鏈球菌結合型疫苗的影響。全國施打政策有效地降低五歲以下兒童肺炎及嚴重肺炎住院率。

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探討活動季節變化與情緒疾患及憂鬱狀態的關係

重鬱症與雙極性情感疾患為常見且經常反覆發作的情緒疾患，憂鬱情緒為情緒疾患所共有的特徵。過去研究指出，患者的許多臨床症狀，被觀察到容易隨著季節的更迭而有所改變，其中活動模式以及睡眠狀況是日常中最容易觀察的表徵資訊，除了主觀的陳述之外，若有完整的客觀表現型數據，將能協助臨床醫療人員更快速判斷患者的診斷，或其當下疾病的嚴重程度，甚至未來能更進一步提前偵查症狀發作前的徵兆。故本研究主要探討活動模式於季節變化中與情緒疾患及憂鬱特徵的關係，我們將以腕動計所蒐集到的活動與睡眠表徵資訊，對情緒障礙的診斷做分類，並了解臨床症狀與實際活動量之間的相關性。 本篇研究招募49位雙極性情感疾患以及52位憂鬱症患者，且從社區招募41位過去無精神科就醫紀錄的健康受試者，進行四季各為期一周的追蹤研究，其中53位完成完整四季的追蹤，其餘的收集一到三季不等的資訊。我們使用楊氏躁症量表、漢氏憂鬱量表與貝氏憂鬱量表，評估症狀的嚴重程度。此研究也使用季節性問卷，評估情緒與季節變化之主觀感受程度，同時也蒐集受試者於研究期間每季一周主觀的整體情緒與作息紀錄。另一方面，透過腕動計(Actigraphy)記錄受試者於四季追蹤期間每日的客觀活動量強度(每分鐘一筆資料，每位受試者單次追蹤皆有10080筆數據)。我們首先將蒐集到的表現型數據進行傅立葉轉換(Fourier transform)，並使用熵數(sample entropy)、無母數轉換(Non-parameter transform)等統計方法，以了解不同診斷的受試者，其活動頻率和活動變異於相同季節中組間的差異。此外我們也比較疾病於四季之間組內變化的一致性，最後透過機器學習 – 隨機森林的方式，使用客觀的表徵數據做為診斷分類的依據，及是否正處於憂鬱狀態的特徵。研究結果用來進一步了解活動模式與情緒障礙間的相關性，並回答不同季節對於疾病與憂鬱狀態分類效果是否具有影響。 本研究發現在夏季時，重鬱症患者相較於健康對照組有較低的活動強度、較長的久坐時間以及較低的樣本熵，然而在秋季與冬季的夜間時段，與健康對照組相比，雙極性情感疾患患者有較低的活動強度、較長的久坐時間與較低的樣本熵。然而各組的活動量於春季期間則皆呈現相似的狀態。透過傅立葉轉換，我們發現在夏季與秋季時，重鬱症患者在第五及第九個每日最明顯的活動週期長度皆顯著低於健康照對組的數值。然而在季節間各組活動量變動的一致性當中，雙極性情感精神病和重鬱症患者在睡眠參數的一致性皆較健康對照組差。在GSS的部分，病例組在不同時間點評估季節變化對於活動量的影響具有較高的一致性。最後我們可以藉由活動以及睡眠的模式來有效區分不同疾病診斷及是否具有憂鬱狀態，且在四季中各有不同的最佳分類結果，在夏季時能較佳的區分重鬱症以及健康對照組(正確率: 0.81；敏感度: 0.86；特異度: 0.59)、在秋冬區分雙極性情感精神病以及健康對照組(正確率: 0.68 ~ 0.74；敏感度: 0.64 ~ 0.66；特異度: 0.47 ~ 0.66)、在春秋區分雙極性情感精神病以及重鬱症(正確率: 0.71 ~ 0.72；敏感度: 0.5 ~ 0.51；特異度: 0.74 ~ 0.75)皆有最好的效果，在區分憂鬱狀態時，在秋、冬、春季時利用BDI-II區分病例組與對照組是否為憂鬱狀態(正確率: 0.77 ~ 0.91；敏感度: 0.28 ~ 0.51；特異度: 0.85 ~ 0.91)、在春秋時利用BDI-II區分病例組是否為憂鬱症狀態(正確率: 0.7 ~ 0.73；敏感度: 0.56 ~ 0.67；特異度: 0.66 ~ 0.7)以及在四季利用睡眠日誌的憂鬱分數區分受試者是否為憂鬱狀態(正確率: 0.74 ~ 0.84；敏感度: 0.57 ~ 0.7；特異度: 0.71 ~ 0.91)也都有很好的分類效果。 最後總結，透過客觀的測量結果，我們發現客觀測量的活動量數據與診斷間在不同季節間沒有穩定的變動模式。也就是說，季節在探討診斷與活動模式、睡眠參數以及每日情緒變化之間的關係時可能扮演著修飾因子的角色。另一方面，在各個季節間使用主觀測量來評估季節性的活動或情緒狀態的結果可能會出現不一致。而藉由機器學習的方法，我們能夠對情緒障礙患者和健康對照者的診斷以及憂鬱狀態進行分類並達到可接受的準確度。未來若能夠同時使用客觀和主觀測量來記錄和評估情緒和活動模式可能可提供更全面的信息，以評估憂鬱症的嚴重程度和治療反應等重要變項。

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以全基因轉錄體及基因環境交互作用探討RSV對氣喘發作的影響

背景及目的： 呼吸道融合病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)是造成人類呼吸道感染的主因，並且與氣喘發作有關。然而，並非所有氣喘孩童在感染RSV後，均會發生氣喘發作的症狀，孩童本身的基因對氣喘發作嚴重程度也有貢獻。因此，本研究目的將結合RSV感染、全基因體基因表現及全基因體基因型資料，探討影響氣喘發作的標的基因。 方法： 以Gene Expression Omnibus (GEO)資料庫進行RSV感染的轉錄體資料的統合分析，討論RSV感染的顯著基因及生物路徑，以數量性狀基因座(expression quantitative trait loci, eQTL)分析，搜尋潛在影響RSV感染顯著基因的單一核苷酸多型性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)，於台灣孩童氣喘研究聯盟(Taiwanese Consortium of Childhood Asthma Study, TCCAS)中，利用以基因為基礎的邏輯式回歸篩選氣喘發作的基因，並於獨立族群(Childhood Asthma Management Program, CAMP)驗證，最後進行基因、RSV感染與氣喘發作的交互作用分析。 結果： 利用RSV感染的轉錄體資料進行統合分析後，發現352個顯著表現基因(FDR<0.05)。利用38,123個SNPs進行與氣喘發作的相關性分析，我們發現11個SNPs位於GADD45A、GYPB、MS4A3、NFE2、RNASE3、EPB41L3、CEACAM6及CEACAM3等8個基因與氣喘發作有顯著相關(FDR<0.05)，並也經過獨立族群驗證，其中rs7251960 (CEACAM3)會修飾RSV感染對氣喘發作的風險(p for interaction <0.05)。在肺部組織中，rs7251960的核苷酸變異與CEACAM3 基因表達量有顯著相關(p for trend=1.2×10-7)。利用兩個獨立的族群資料分析，發現相對於非氣喘發作者，氣喘發作者的鼻腔黏膜CEACAM3 基因表現量較低。 結論： GADD45A、GYPB、MS4A3、NFE2、RNASE3、EPB41L3、CEACAM6及CEACAM3是影響氣喘發作的基因。rs7251960是影響CEACAM3基因表現的數量性狀基因座，且CEACAM3 基因表現量與氣喘發作有顯著相關，CEACAM3可修飾RSV潛在感染對於氣喘發作的影響。