國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所學位論文
國立臺灣大學,正常發行
選擇卷期
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背景：貧血與感染症的關係一直是個重要的公共衛生議題。在開發中國家，根據WHO 2019年的調查，有六成的兒童有貧血的情形，而且缺鐵性貧血的兒童有較高的比例得到肺炎或其他下呼吸道感染。在已開發國家，缺鐵性貧血常發生在嬰兒、學齡前兒童和青春期的女生；一篇以色列的世代研究發現，貧血的兒童容易反覆發生中耳炎，而且血紅素越低，復發的次數越多。2020年台灣的研究發現有沙門桿菌(nontyphoidal Salmonella)菌血症的病童比起單純沙門桿菌腸炎的病童，血紅素值比較低，也有較高比例的小球性貧血(microcytic anemia)和地中海型貧血帶因合併貧血(thalassemia trait with anemia)。因此想探討：貧血，尤其是兒童常見的缺鐵性貧血和地中海型貧血帶因，會不會造成兒童容易得到社區型肺炎，或是有較高的嚴重度。 方法：這篇研究使用「小兒呼吸道感染決策輔助系統計畫案」之臺大醫院醫療整合資料庫，做回溯性分析研究。研究對象是年齡6個月以上至17歲兒童，自2010年到2019年，在臺大醫院診斷為社區型肺炎並且住院治療的病人；社區型肺炎定義為符合：1) 入院時有呼吸道感染的症狀加上入院48小時內理學檢查紀錄有肺炎的呼吸音(rales or crackles)或是入院48小時內胸部X光報告有肺炎相關徵象，2) 出院ICD診斷碼有肺炎相關診斷碼。資料收集病人入院24小時內的入院病歷摘要、全血細胞計數(hemogram)、C反應蛋白[C-reactive protein level (CRP)]、48小時內的胸部X光報告、住院過程的醫療處置代碼和病原菌檢查報告、出院時的ICD診斷碼；用不同年齡層的血紅素值[hemoglobin (Hb)]把病人分成有貧血和沒貧血兩組，再用不同年齡層的平均紅血球容積[mean corpuscular volume (MCV)]和Mentzer index(MCV/RBC)把貧血組分成缺鐵性貧血、地中海型貧血帶因合併貧血和正球性貧血(normocytic anemia)，沒貧血組分成地中海型貧血帶因(thalassemia trait without anemia)和對照組；嚴重臨床結果包含：加護病房照護、氣管插管、膿胸、使用升壓劑、葉克膜支持和死亡。分析有貧血和沒貧血組，以及不同貧血組有嚴重臨床結果比例的差異；接著使用多變項分析，校正年齡、生命徵象[vital signs (tachypnea, hypoxemia, hypotension)]、WBC、CRP、胸部X光有實質化(consolidation)或是有肋膜積水(pleural effusion)這些在過去文獻和臨床實務上常用來預測病人嚴重度的因子，來檢視貧血是否能獨立預測肺炎的嚴重度。 結果：研究收案3,601人，年齡中位數2.9歲(四分位距1.7–4.6歲)，男女比1.09:1；貧血的盛行率是11.6% (418/3601)，缺鐵性貧血、地中海型貧血帶因合併貧血、地中海型貧血帶因和正球性貧血的盛行率是1.6%、2.5%、3.8%和7.4%。貧血病人比起沒貧血的病人，有較高的加護病房照護比率(16.8% vs. 3.6%; P <.001)、氣管插管比率(11.0% vs. 1.3%; P <.001)、膿胸比率(8.6% vs. 0.6%; P <.001)；單變項分析有顯著的因子：年齡、低血氧(hypoxemia)、低血壓(hypotension)、WBC、CRP、胸部X光有實質化或肋膜積水放入逐步羅吉斯回歸模型(stepwise logistic regression models)分析，顯示有貧血的病人需要加護病房照顧、需要氣管插管、得到膿胸的機會是沒貧血病人的3倍(adjusted OR, 3.00; 95% CI, 2.03–4.42 )、3.7倍(adjusted OR, 3.79; 95% CI, 2.17–6.63)、4.7倍(adjusted OR, 4.72, 95% CI, 2.30–9.69)；其中，這些嚴重結果跟缺鐵性貧血和正球性貧血與有相關聯，與地中海型貧血帶因沒有相關。 結論：除了WBC和CRP外，貧血也可以做為兒童社區型肺炎嚴重度的生物指標，尤其是有缺鐵性貧血或是正球性貧血的病人，容易有較高的嚴重度和併發症，需要我們小心監測臨床進程和治療。
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背景： 乾癬是一種慢性的免疫相關皮膚疾病，有些病例還會合併有乾癬性關節炎。 相關研究指出：免疫抑制會增加感染的機率。另外，乾癬的病因既然是免疫失調，其本身的嚴重程度與針對免疫調節的乾癬治療方式（包括全身性抗乾癬治療與生物製劑）也可能會影響感染的種類與風險。此外，宿主的合併症，包括糖尿病、慢性阻塞性肺病、慢性腎病等，也可能會影響感染的風險，甚至嚴重感染到住院或死亡。因此，我們用流行病學的角度，針對被診斷患有乾癬以及所接受的乾癬相關治療做為暴露，以嚴重感染症的風險做為結果的人口群研究，從事系統性文獻回顧。 方法： 以乾癬、乾癬性關節炎、感染、嚴重感染、生物製劑與全身性抗乾癬治療等關鍵字，在 PubMed/MEDLINE 與 EMBASE 文獻資料庫中搜尋2010年至2022年期間發表在英文同儕審查期刊中之流行病學研究。並以流行病學方法的角度，摘取重要資訊、整理研究方法與各比較組定義之細節後，將優劣加以評析，歸納整理出流行病學相關實證之強弱，以做為未來相關人口群相關研究之基礎。 結果與討論： 從符合選擇標準的23個流行病學研究研析中，我們發現診斷患有乾癬、接受某些種類生物治療或全身性抗乾癬治療的人，可能具有較高的嚴重感染症風險，包含呼吸道、腸胃道和皮膚軟組織感染等。但針對罕見伺機感染（主要為結核病）為結果的研究中，在控制干擾因子之後，並沒有足夠證據指出風險會增加。這些不一致的研究結果，可能的原因包含：比較組的暴露（臨床診斷乾癬、乾癬嚴重程度與相關治療方式）定義不同、不適切的比較組、樣本數太小以及未充分控制干擾因素（包含皮膚微生物分布、乾癬相關基因和增加易感受的環境與生活型態）等。也因為這些流行病學研究的異質性過高，無法進行統合分析。為了進一步研究乾癬本身以及相關的治療是否會改變嚴重感染症的發生機率，我們建議研究者應針對分子生物學的致病機轉來建立新的研究假說，並針對這些假說，一一架構出合理的比較組別，以大規模長期追縱樣本，更重要的是收集個人層次的詳細乾癬治療過程資料，才能獲得最後的結論。相關研究成果，將可嘉惠乾癬病患，提供皮膚科醫師更多在乾癬的臨床治療上具有實證的資訊，幫助乾癬患者獲得最適切的治療以提升生活品質，同時降低不必要的感染風險，有效達成乾癬臨床管理目標。 結論： 有關乾癬本身的致病機轉或其各種治療方式（尤其是會影響免疫系統運作方式的生物製劑）是否會升高嚴重感染症風險這個研究命題，在流行病學上還尚未有定論。但若能改善流行病學研究方法，產生出更好的流行病學證據，將可提供有用資訊給臨床工作者考量最佳治療方式，一方面有效控制乾癬，但卻不至於增加感染症風險。
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背景及目的 在台灣，思覺失調症從1998到2007年首次住院率顯著下降，再住院卻相對穩定，近期鮮有研究討論隨著精神醫療資源可近性提高，住院率是否有近一步的改善趨勢或趨於穩定。過去雖有許多抗精神病藥物相關療效研究，卻受限於個體間干擾因子而難以反映藥物實際效果，而個體內Cox擴充風險迴歸分析能夠有效控制個體間藥物服從性不一及藥物反應異質性等問題。因此，本研究目的為，利用高覆蓋率的全國性健保資料，了解思覺失調症在2001至2017年間的首次住院率與再住院率趨勢、抗精神病藥物開立趨勢、並利用個體內比較的方法分析抗精神病藥物預防再住院的長期效果。 方法 利用全國精神疾病住院患者健康保險資料庫，篩選15-64歲首次精神科住院思覺失調症患者，共75,986位。計算2001至2017年間思覺失調症年齡調整後的首次住院率，並利用Kaplan-Meier存活分析計算不同年度的2年內、4年內再住院率。抗精神病藥物預防再住院效果的分析中，利用分層個體內Cox擴展風險模型 (stratified with-in individual extended Cox model)，隨著追蹤時間更新患者的藥物暴露，符合實際中藥物會隨患者狀況作調整的治療方式。並且，再住院為反覆發生的事件 (recurrent event)，本方法將每一次再住院納入分析。在每次出院嚴重度相近的假設下，疾病嚴重度會受到校正。每位患者為獨立的分層，使用理思必妥口服藥物(oral risperidone)的時期作為的治療對照組，計算個體內藥物間的再住院風險，合併各分層後，比較不同藥物對於預防再住院的平均療效。 結果 從2001到2017年間，思覺失調症首次住院率從每十萬人每年41.7名患者下降到15.6名患者，下降約62.5 %，而2年內、4年內再住院率則相對穩定，分別維持在50-55%及60-70%。在抗精神病藥物對於預防再住院的效果比較中，以理思必妥口服藥為基準，長效注射單一藥物治療的再住院風險下降15-20%。不論是因精神病再住院或因任何原因再住院，皆以氟哌啶醇長效注射劑(haloperidol LAIs, HR = 0.80; 95% CI: 0.73-0.88)、氟哌噻噸長效注射劑(flupentixol LAIs, 0.83; 95% CI: 0.77-0.89)及理思必妥長效注射劑(risperidone LAIs, HR = 0.84; 95% CI: 0.79-0.90)的預防再住院效果最佳。此外，在年紀較大及換藥次數較多時，抗精神病藥物預防再住院效果較差。 結論 在2001-2017年間，首次住院率持續下降，再住院率相對穩定。以分層個體內Cox擴展風險模型分析新的藥物效果，長效注射劑有效降低思覺失調症首次住院患者再住院的風險。
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研究背景 肝癌過去在B型肝炎及C型肝炎高盛行的臺灣一向為主要的癌症死因，但在過去三十年一系列的初段、次段與末段預防的手段，其發生率及死亡率已經呈現下降的趨勢。這些預防手段主要是依循個案在疾病自然史的進展，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝癌發生與復發及死亡，針對不同階段的防治手段，且已有許多流行病學實證顯示各項介入手段的效益。我的論文希望能系統性的分析不同階段疾病病程及介入措施的影響，進一步探討病毒性肝炎相關肝癌的精準預防。 本論文的研究目的包括， 1. 利用貝氏圖形化因果模型(Bayesian causal graphic model)從台灣實際的肝癌發生率趨勢變化進行估計量化不同時間點針對不同年齡層實施的防治介入的直接效果(direct effect)、估計肝癌發生率年變化率(annual change)對於防治介入的效果的影響以及不同防治介入之間因為因果關係間接影響肝癌發生率變化的間接效果(indirect effect)； 2. 利用數位雙生(digital twin)的概念結合貝氏圖形化因果模型從實際肝癌發生率資料經由模型估計所得的參數創造一個電腦模擬的虛擬組(virtual group)，並以現行三種防治政策實施的狀況下為對照組進行比較，估計如何加強抗病毒藥的治療覆蓋以及在何時可以達成病毒性肝炎相關肝癌的消滅； 3. 利用決策樹(decision tree)結合馬可夫模型(Markov model)分別針對核苷酸類似物抗病毒藥(nucleos(t)ide analogues, NAs)治療慢性B型肝炎和全口服直接作用抗病毒藥(all-oral direct-acting antivirals, DAAs)治療慢性C型肝炎進行成本效益分析。 材料與方法 本研究將以數位雙生研究設計結合貝氏圖形化因果關係模型，透過國家癌登資料庫中台灣肝癌發生率的實際資料並考慮年齡層和不同縣市別進行模型估計得到在不同時間點開始執行的三個肝癌防治介入對於肝癌發生率趨勢變化的直接和間接作用之相關參數，這三個不同的肝癌防治介入包括1984年的新生兒B肝疫苗注射計畫(hepatitis B vaccination)、1995年的全民健康保險制度(universal health care)和2004年的慢性B和C肝試辦計畫(selective antiviral therapy)，接著利用虛擬試驗(in-silico experiment)中，針對除了上述三種不同肝癌防治介入外，再加上提升B肝和C肝抗病毒藥的覆蓋率(added-on large-scale antiviral therapy)的虛擬實驗組預測以台灣的情境何時可以達成病毒性肝炎相關肝癌消滅的目標，即發生率下降至4 /100,000以下，並和只延續上述三種不同肝癌防治介入的對照組進行比較，探討如何透過B肝和C肝抗病毒藥的治療來達成目標。最後利用馬可夫決策樹模型分別針對B肝和C肝抗病毒藥物治療進行成本效益分析。 結果 透過數位雙生的虛擬試驗預測，在提升慢性B肝和C肝抗病毒藥物治療的覆蓋率之後，若多預防10,042位病毒性肝炎相關肝癌發生個案的發生，則可以在西元2045年達成病毒性肝炎相關肝癌消滅的目標，相對應的慢性B肝和C肝需治療人數分別為159,992和34,624。在成本效益分析方面，長期使用B肝抗病毒藥物相較於完全未使用抗病毒藥物的策略，在成本增加39,942.53美元的情況下，可以多得到2.83質量調整壽命年，增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)為14,110.96美元，在肝癌防治上合乎成本效益(cost-effective)。C肝抗病毒藥物治療策略有三種，分別為所有不論肝纖維化程度的C肝病毒血症給予抗病毒藥物治療(策略1)，只針對嚴重肝纖維化(at leat F3 and above)的C肝病毒血症給予抗病毒藥物治療(策略2)，以及完全沒有抗病毒藥物治療(策略3)，若以策略3為對照組，策略1在成本減少47,975.79美元的情況下，可以多得到5.15質量調整壽命年，增量成本-效果比為-9,315.69美元，而策略2則在成本減少38,354.96美元的情況下，可以多得到4.32質量調整壽命年，增量成本-效果比為-8,878.46美元。若以策略2為對照組，策略1在成本減少9,620.83美元的情況下，可以多得到0.83質量調整壽命年，增量成本-效果比為-11,591.36美元，故所有不論肝纖維化程度的C肝病毒血症皆給予抗病毒藥物治療的策略相較於其他兩種策略，在肝癌防治上達到成本節省(cost-saving)。 結論 利用數位雙生研究設計合併貝氏圖形化因果模型，釐清不同年齡層和不同地域執行的肝癌防治介入之間的因果關係，並搭配相對應的成本效益分析，台灣在肝癌防治上的經驗，可以作為未來全世界消滅病毒性肝炎相關肝癌制定相關公衛政策的指引。
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在過去的基因與疾病相關性研究中，不少研究指出，導致複雜疾病的成因，可能與一群參與在特定生物途徑 (pathway) 內的基因，對複雜且重要之生物功能的調控機制出現問題有關。因此，了解一群基因是如何相互運作進而使得生物功能可以正常的運轉，是一個重要的研究議題；另一方面，釐清導致非正常的生物功能之主因，藉此找出可能誘發複雜疾病的重要生物標記 (biomarker)，亦是在生物統計與生物資訊相關領域的重要研究標的之一。 研究者可以利用基因表達量 (gene expression) 資料所建構出來的基因調控網路 (gene regulatory network)，更加清楚地了解一群基因在分子層級的運作模式，也可以比較容易描述與解釋複雜生物功能的機轉。在過去的幾年間，基於高斯圖模型 (Gaussian graphical model) 來建立與估計基因網絡結構的方法已被大量的應用於相關領域，並且也已被證實此類方法估計網路結構之表現相當優異。然而，這些方法多數著重於變數挑選 (variable selection) 的問題，如：某一條連線在網路中是否存在，這種處理方式通常無法對於連線的可能性與線的強度進行估計。在實務分析中，若可以藉由提供機率性的估計，研究者即可利用機率的強度對於結果進行排序，這樣的資訊可以幫助研究者在所有找到的可能證據中，更進一步標示出不同重要性的結果，而這些發現，或許就可以提供比較高的可能性，讓後續的研究或是生物實驗進一步證實。 由以上的動機，本研究將利用貝氏統計方法，提出一套模式來進行機率性的網路結構分析。更精確的來說，本研究有兩個研究目標：(1) 利用基因表達量資料來建構機率性的基因網路；(2) 利用機率性的差異網路分析 (differential network analysis) 來找出不同組別之間的網路結構差異。在第一個研究中，我們提出以貝氏馬可夫隨機場 (Bayesian Markov random field) 估計基因網路結構，藉由結合了條件自迴歸 (conditional autoregressive) 模型與貝氏方法中常用於進行機率性變數挑選的技巧，本方法不只可以對於每一條網絡中的連線估計其存在的機率，同時還可以透過描述條件相關性係數的後驗分佈 (posterior distribution)，對於線的相對強度進行機率性的推論。由模擬測試的驗證，研究提出的方法可以具備相當穩定的估計網路結構表現。在膠質母細胞瘤 (glioblastoma) 的研究中也發現，本方法可以藉由機率估計的排序，找出具有生物意義的生物標記。 基於上述成果，在第二個目標中，我們將估計差異網路結構 (differential network) 的議題，並利用相關性研究 (association study) 中偵測交互作項 (interaction) 是否顯著的問題來回答。不僅如此，本研究提出一個貝氏模型，結合了以資料決策 (data-driven) 的技巧進行交互作用項之篩選 (screening)，再加上機率性的變數挑選方式，來對於可能的差異網路線 (differential edges) 提供機率性的估計與推論。在模擬測試中，本研究提出的方法可以具備相當突出的估計差異網路之表現。而在利用膠質母細胞瘤研究中的癌症亞型 (tumor subtype) 以進行差異網路的分析中，本方法可以找出在生物學上具有解釋意義的發現，也可以利用機率性的推論以標示出重要的基因，以當作後續生物實驗的候選研究目標。
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背景: 過去已有研究報告陳述血紅素濃度與代謝症候群之間的關聯，但兩者間的雙向關係尚未被釐清。此外，低血紅素合併代謝症候群與全死因死亡間的相關性也甚少研究探討。本研究欲運用社區長期追蹤世代研究資料對血紅素濃度與代謝症候群雙向關係及兩因子與全死因死亡相關性進行探究。 方法: 本研究將三個台灣社區共97460名在2000年至2009年參與社區整合式篩檢者（年齡大於20歲以上）納入這個世代研究，我們設計一項前瞻性追蹤世代研究，包括兩個世代追蹤，其一由初始時無貧血的參與者組成，另一個則是由初始時無代謝症候群的參與者組成。在追蹤期間確定了代謝症候群和貧血的事件病例，並採用寇克斯比例風險回歸模型與調整相關干擾因子以評估代謝症候群對貧血的影響，另一方面，利用寇克斯比例風險回歸模型與調整了相關干擾因子來評估貧血對代謝症候群的影響。使用Kaplan-Meier 方法來估計四組的存活曲線。寇克斯比例風險回歸模型推估共變數(年齡、性別、吸菸、飲酒、嚼檳榔及基礎線貧血或代謝症候群狀態) 對存活時間的影響，以及採用監督式機器學習方法中的支援向量機、邏輯式迴歸分析及貝氏網絡三種方法，以產生預測貧血及代謝症候群的發病與否的模型。最後針對貧血或代謝症候群有無追蹤死亡至2012年，利用寇克斯比例風險回歸模型以評估貧血或代謝症候群對全死因死亡影響，亦以支援向量機及邏輯式迴歸機器學習方法建構貧血及代謝症候群對全死因死亡的預測模型。 結果: 與沒有代謝症候群的個案相比，患有代謝症候群的受試者貧血發生的風險降低了 8%。[調整後風險比=0.92 (95%信賴區間0.87-0.97)]。與沒有貧血的參與者相比，患有貧血的參與者發生代謝症候群的風險降低了18%。 [調整後的風險比=0.82 (95%信賴區間0.78-0.86)] 執行統合分析結果發現，貧血與代謝症候群之間存在負相關，於固定效應模型的勝算比為0.79 (95%信賴區間: 0.76-0.83) ，而在隨機效應模型中的勝算比為0.77 (95%信賴區間: 0.34- 1.24)，雖然後者沒有統計顯著。以監督式機器學習方法(支援向量機、邏輯式迴歸分析及貝氏網絡)預測代謝症候群發病及貧血發生的風險，發現貝氏網路模型作預測貧血風險其預測能力C統計值為0.617，於三者中表現最佳，而支援向量機預測代謝症候群風險預測能力達0.639，於三者中表現最佳。追蹤期間無貧血或代謝症候群者的全死因死亡率最低，有貧血或代謝症候群者死亡率次之，死亡率最高的族群是有貧血合併代謝症候群的參與者，勝算比為2.18 (95%信賴區間:1.94- 2.45)。考量年齡、性別、吸菸、飲酒、嚼檳、貧血及代謝症候群因子，利用支援向量機預測能力達0.841。 結論: 這是第一個以族群為基礎的世代研究來評估貧血與代謝症候群的雙向關係及其對全死因死亡影響的研究。此研究結果對這兩種疾病在個人化醫療上具有重要意義。
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背景與目的：心肌灌注掃描（MPI）是良好的冠狀動脈心臟病診斷工具，也經常被用於預測冠狀動脈心臟病的預後。然而，心肌灌注掃描的完整潛力還有部分未知，這多由於假影造成，其中之一即為衰減假影(attenuation artifact)。在此研究中（1）我們想了解衰減校正是否以及如何改善心肌灌注掃描在不同冠狀動脈供應區域的診斷性能；（2）評估心肌灌注掃描的診斷表現，比較有無電腦斷層攝影衰減校正的差異；（3）評估心肌灌注掃描的預後價值，比較有無電腦斷層攝影衰減校正的差異。 方法：（1）採用系統回顧與統和分析策略來確定衰減校正是否以及如何改善不同冠狀動脈區域的診斷性能。（2）以橫斷面研究，比較有無電腦斷層攝影衰減校正之心肌灌注掃描的診斷表現。診斷表現以敏感性，特異性，接收者操作特徵曲線(receiver operating characteristic curve)及曲線下面積呈現，且做兩組之間比較。（3）以回顧性世代研究，比較有無電腦斷層攝影衰減校正之心肌灌注掃描的預後價值。主要指標為全死因死亡率。以Kaplan-Meier存活曲線和Cox比例風險分析，辨識顯著因素。 結果：（1）統合分析共納入22筆研究，衰減校正可增進診斷右冠狀動脈狹窄的特異性，無論是電腦斷層衰減校正或是放射性核種衰減校正的次群組分析皆呈現此結果。而比較敏感性時，衰減校正的有無無法造成統計上之顯著差異。同樣地，對於診斷左前降支與迴旋支冠狀動脈狹窄的診斷，不受衰減校正而改變。（2）自2008年1月至2009年6月，世代研究中總共連續收案了108位符合收案條件的患者。合併電腦斷層衰減校正之心肌灌注掃描可藉由增進特異性、不降低敏感性，進而增進診斷冠狀動脈心臟病之診斷表現。偵測血管狹窄時，電腦斷層衰減校正可顯著增進偵測左前降支與迴旋支冠狀動脈狹窄之診斷，然對於偵測右冠狀動脈狹窄僅提供一點點進步。（3）對於心肌灌注掃描之預後價值，本研究發現：使用適切切點之總壓力評分(SSS)或總休息評分(SRS)，無論是有衰減校正或是無衰減校正之心肌灌注掃描皆可發現顯著的存活差異。無論是有衰減校正或是無衰減校正之心肌灌注掃描，可發現總壓力評分與總休息評分為預測全死因死亡與全死因死亡合併心血管相關住院之獨立預後因子。 結論：此統合分析建議衰減校正應應用於心肌灌注掃描，以增進診斷右冠狀動脈狹窄。電腦斷層衰減校正藉由提升特異性，顯著提升診斷冠狀動脈心臟病之診斷表現，此提升於肥胖與男性患者身上尤為顯著。於預後價值上，衰減校正有無之心肌灌注掃描呈相似價值，總壓力評分與總休息評分為預測全死因死亡與全死因死亡合併心血管相關住院之獨立預後因子。總結來說，我們建議衰減校正應常規使用到心肌灌注掃描，以增進冠狀動脈心臟病診斷之確定性，與協助患者疾病預後之預測。
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背景: 雙極性情感疾患為一慢性精神疾病，病程常反覆發作而導致嚴重的疾病負擔。研究指出部分雙極性疾患患者伴有認知功能缺損，此認知缺損影響生活品質及預後，但縱貫性研究呈現其異質性的文獻仍相對稀少。此外針對雙極性情感疾患的認知缺損，生物治療的選擇仍不清楚。許多退化性神經及精神疾病被指出有高比例的維生素D低下，且維生素D缺乏和認知功能相關，但還未有研究探討在雙極性情感疾患中維生素D和認知表現的關聯以及介入補充的效果。 目的及方法: 招募雙極性情感疾患個案。以病歷回顧建立一回溯性世代，接著進行包含橫斷性研究並由其中部分特性者進入介入性研究。 1. 回溯性世代研究追蹤一年以上之認知功能變化以呈現縱貫性認知的差異。分析比較認知退化相關之危險因子及功能表現。 2. 針對雙極性情感疾患認知功能缺損的不同生物治療介入，進行網狀脈絡分析。 3. 探討雙極性情感疾患病人維生素D缺乏之危險因子，並探究維生素D濃度和整體認知或特定認知面向是否相關，同時探討和神經軸突完整性的交互作用 4. 量化確認維生素D介入對認知功能之實證。提出對雙極性情感疾患認知缺損適合之維生素D介入模式及病人特徵。 依上述研究結果未來可進行隨機雙盲實驗，探討補充維生素D對雙極性情感疾患穩定期之認知功能療效及影響的機轉。 結果: 回溯性世代研究指出部分的雙極性情感疾患其認知功能會逐步退化，且和較多的情緒發作伴隨精神病症狀有關。網狀脈絡分析作生物治療整合比較則呈現出紅血球生成素(erythropoietin)、睡茄(Withania somnifera)及加蘭他敏(galantamine)各別在注意力、工作記憶及語言學習上有顯著益處，但針對雙極性情感疾患認知功能之研究仍有許多異質性，分析結果顯示並無任一藥物或神經生理刺激能改善所有認知面向。在病例對照的相關性研究中發現，約百分之七十二的雙極性情感疾患病人有維生素D缺乏，且在成年晚期組病人中(45至65歲)，與較多住院次數及較低身體活動量相關。綜合認知能力及語意流暢呈現和維生素D及神經軸突完整性之交互作用相關；此外年齡亦在此相關中扮演效應修正因子。維生素D對認知功能的統合分析結果顯示在整體認知功能上有顯著益處，特別當研究族群為脆弱族群或伴隨維生素D缺乏時會呈現更大的益處。針對認知功能的效應，維生素D的介入亦建議須補足其維生素D濃度至足夠。因上述累積之研究發現，預期雙極性情感疾患患者伴隨維生素D缺乏者，後續接受維生素D補充對其認知功能應有其療效，值得下一步的臨床試驗。 結論: 本研究指出雙極性情感疾患認知功能退化的異質性，分別此次族群將有利於後續基因型及臨床研究。針對雙極性情感疾患的認知缺損，目前並無實證指出較佳的生物治療。由其他樣本之統合分析結果顯示維生素D對認知功能可為一安全有效的介入，且維生素D確實在雙極性情感疾患之認知功能上扮演部分角色，故值得進行下一步的隨機雙盲試驗。此系列針對雙極性情感疾患的認知研究，可作為未來個別化介入指引的藍圖。
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背景與目標 自從1995年全民健康保險開辦以來，台灣的末期腎臟病，包括透析的發生率與盛行率都在快速增加，台灣的透析盛行率是世界第一位。過去針對一般民眾以運動來預防末期腎臟病或透析的研究並不多。本研究評估不同運動量與運動強度，對於預防末期腎臟病的效果。 方法 計畫一：本研究世代總共有543,667名參加健康檢查的參與者，他們在1996-2017年間，接受多次的健康檢查，追蹤時間的中位數為13年，在檢查時參與者會填寫一份關於其疾病史和生活方式的自填式問卷，其中包括詳細的運動資料，根據每週運動量，我們將參與者分為五組不同的運動量MET (metabolic equivalent of task)-hour。同時蒐集參與者的生化健檢資料，透過串聯全國重大傷病檔的檔案，找到2,520位接受長期透析或換腎的參與者。本研究以多變量COX比率風險模式來計算不同運動量與運動強度對於末期腎臟病的風險，同時也對其他共變項包括教育程度、臨床檢查和生活習慣等變項進行調整。 計畫二：本研究建立了三個不同的慢性透析預測模型來進行比較，模型1：腎衰竭風險模型 (Kidney failure risk equation, KFRE) (納入：年齡、性別、腎絲球過濾率和蛋白尿)；模型2：模型1 + 疾病史 + 生活方式等變項；模型3：完整模型+所有重要的臨床健康檢查變項。本研究也會依COX比率風險模式的結果來發展末期腎臟病的預測模式，以C-index來比較不同模式的預測能力。 結果 計畫一：有達到中度運動量以上，也就是每週約150分鐘以上運動量者，其末期腎臟病風險減少了12% (Hazard ratio：0.88, 95% confidence interval: 0.80, 0.98)，此風險已校正基線的腎絲球過濾率及蛋白尿在內的不同共變項。我們也觀察到不同運動量與末期腎臟病風險之間有劑量效應關係。與不運動的人相比，平均每增加30分鐘的運動，末期腎臟病風險減少5% (HR：0.95, 95% CI: 0.92, 0.98)，另外，在相同運動量中，與中等強度相比，高強度的運動降低末期腎臟病風險達35% (HR：0.65, 95% CI: 0.52, 0.81)。每週約150分鐘以上的運動量降低末期腎臟病風險的效果在男性、60歲以下以及糖尿病或高血脂症的參與者中更為明顯。 計畫二：在末期腎臟病預測模式中，除了年齡、性別、腎絲球過濾率及蛋白尿之外，再加入生活習慣及疾病史等因子可以顯著提高Harrell’s concordance index預測值(C 統計量)，從 0.91 提高到 0.94 (95%, CI: 0.94, 0.95)。在全模式的模式三中，更進一步將 C 統計量提高到 0.95 (95%, CI: 0.95, 0.96)。若參與者在全模式中的分數為33以上，在10 年會有達到3%的透析風險。而在本研究世代中，這個風險族群者有超過一半最後發展為需接受透析治療(敏感性為：0.53，95% CI: 0.51, 0.55)，這個敏感性比慢性腎臟病第三期以上還要更高(敏感性為：0.48，95% CI: 0.46, 0.50)。 結論 計畫一：每週約150分鐘以上的運動量能夠顯著降低末期腎臟病的。這個結果表示，那些有心血管疾病風險的人，包括慢性腎臟病者、糖尿病者、高血壓或高血脂者，都應該從事更多的運動來減少他們之後得到末期腎臟病的風險。 計畫二：我們所發展的末期腎臟病/透析預測模式，可以應用在一般沒有慢性腎臟病者或是有慢性腎臟病1~5期者來使用，本研究指出，納入生活習慣及疾病史等資料，可以顯著提高末期腎臟病的預測能力。
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腕部穿戴式裝置是近年常被用來記錄身體活動的媒介，它能記錄在X、Y、Z三軸加速度的時序資料以偵測手部活動。然而，要分析這類型資料，有一些問題需要考量，例如這個資料的可信度、及如何把這個資料與其他型態的資料結合；另外，透過穿戴式裝置資料在不同表型或疾病的相關性分析，能讓這些資料有機會應用於實際生活中。本研究作為前驅研究，希望能了解穿戴式裝置資料的特質、與其他資料變數的關係，以及作為後續分析變數的可行性。研究以英國生物資料庫的23,920人為樣本，聚焦於睡眠區間內的穿戴式裝置資料，經由R軟體GGIR套件和HDCZA演算法完成主要的資料前處理以及睡眠區間與參數的估計，比較問卷與穿戴式裝置兩種不同測量方式所收集到的睡眠參數之間的共通性；並以資料庫中提供之精神狀態為例，比較重度憂鬱、躁鬱和健康對照組之間Angle Z手部活動函數的不同。研究結果發現，在英國生物資料庫中，受試者的睡眠時長和晝夜節律不因收案方式和收案期間的不同而出現太大的改變；基於問卷與穿戴式裝置資料之間所表現的共通性，在沒有睡眠標準測量PSG紀錄的情況下，增加了這些睡眠測量結果的可信度。基於這個發現，合併兩種資料後分析顯示，若針對入睡後前三小時的手部活動角度(Angle Z)而言，平均Angle Z的差異主要來自性別和肥胖程度，而個人Angle Z的變異則主要和性別、年齡、肥胖程度、打呼和睡眠時長固定與否有關。穿戴式裝置資料量雖然龐大且須經過複雜的前處理，然而在需要連續持續記錄的參數、尤其是客觀參數時，仍有其優勢。不過，因為穿戴式裝置難以捕捉主觀或情感面之特徵參數，建議未來研究者使用這樣的樣本資料尋找疾病相關性時，須注意其限制。