臺灣大學生醫電子與資訊學研究所學位論文
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多模式影像乃結合不同的成像機制，在影像中提供互補性資訊，如解剖結構與分子功能，而可作為病情診斷、治療與監測的依據。為加速擷取動態資訊，本論文選擇以光聲與超音波雙模式影像為研究基礎，並從改善系統規格與影像品質出發，延伸至雙模式分子探針在診療的應用。影像的品質可以由解析度來評斷，它包括對時間、空間和對比的解析能力。現今大部分的光聲影像系統幀率限制於雷射規格，成像只在幾十赫茲；為了提高時間解析度，本論文以高重複率的脈衝雷射和商用超音波陣列系統來實現超快光聲成像，陣列可以做平行信號接收，以波束成型組成二維影像;若搭配發送平面波，則超音波影像亦可同時獲得。高速成像的方法則可應用於三維或四維的光聲影像，並且以合成孔徑聚焦技術來改善陣列的水平向聚焦、提升影像品質。除外，因高速成像下的影像信雜比較差，為改善空間和對比分辨率，論文中提出同調因子為基礎的可適性波束成像方法，加入對通道信雜比的評估，修改同調因子定義，改進傳統同調因子受環境雜訊的影響。以超音波和光聲的快速成像的影像作為測試，結果顯示此方式可改善空間解析度與對比度，且能在嘈雜的環境裡保持影像強度。 論文的第二部分為雙模式分子探針的開發，利用超音波顯影劑(微氣泡)與光聲顯影劑(奈米金桿)的結合，做成帶金微氣泡，能在雙模式中做為對比增強劑；而帶金微氣泡經由表面抗體修飾，能夠識別特定分子，增加在血管新生區域的附著量，累積效果可用超音波影像來觀察。該分子探針也能搭配雷射來進行光熱治療，藉由奈米金桿吸光來提升區域溫度，可同時以光聲方式進行溫度監測。並且利用微氣泡的穴蝕效應，可以促使奈米桿的釋放而增加療效，實驗以光聲、光熱方式做巨觀的觀察，再以非線性光學方式作微觀的確認。故以帶金微氣泡做為雙模式顯影劑，不單能提升在光聲與超音波影像對比，亦具有診療監測等多功用途。總結此光聲與超音波的雙模式研究，從系統改良以提高結構影像品質與動態量測的精準，而雙模式分子探針的引入，則結合了光學與聲學的特性，擴展其於生醫診療之應用與功能。
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細胞株是一種由生物細胞分離出來作為實驗用模式系統的重要工具，其基因 表現圖譜理論上和其來源的生物細胞相同，但根據近年的研究發現，細胞株為了 要能夠持續不斷地分裂出新的細胞，會使得與細胞增殖相關的基因高度被表現， 造成與臨床組織有著不同的表現型，因此科學家在選擇使用最合適的細胞株當作 實驗材料之前，必須檢測細胞株與臨床檢體之間基因型和表現型的相似性是很重 要的工作。微陣列生物晶片是一項高通量檢測基因表現量的工具，利用此技術可 以同時獲得大量基因於細胞株之間的表現差異。但是在現有的線上細胞株資料庫 中，大都僅提供細胞株的資料查詢和不同細胞株之間基因表達的比較，缺乏和臨 床樣本的基因表現做比較及連結。本研究主要是建構一個以細胞株和臨床組織樣 本之生物晶片資料為基礎，進行癌症細胞株的線上基因圖譜比較系統－Carkinos。 其三大功能特色有：生物晶片資料檢索、細胞株相似性評估、以及基因標誌(gene signature)瀏覽。生物晶片資料檢索功能提供了在732 個不同的細胞株與2,158 個臨 床檢體樣本中，查詢特定基因在不同細胞株及臨床檢體中的表現量，其中作為正 規化依據的內部控制參考值，除了透過常見的ACTB 與 GAPDH 二種管家基因之 表現量作為正規化的參考值外，並提供了利用最小變異係數作為統計定義上相對 穩定的基因當作正規化參考依據。細胞株相似性評估提供了一個量化細胞株相似 性的量化模型，藉著將微陣列生物晶片的資料以奇異值分解轉換後降低維度至150 度，在此維度空間中以尤拉距離的方式量化細胞株之間的相似性，並計算其幾何 中心，作為使用者挑選細胞株時的參考依據。基因標誌瀏覽透過t 檢定或是單因子 變異數分析(one-way ANOVA)取得二群或是多群細胞株及臨床檢體之間的差異比 iii 較。本研究使用的資料和數學模型經過個案討論和文獻的交互參照，確定有相當 的準確度：使用生物晶片資料檢索能夠成功辨識屬於乳癌分子亞型（Luminal A） 的細胞株T47D 和MCF7，並預測出可能屬於此分子亞型的細胞株EFM-19，同時 提出基因RPL41 作為新的管家基因；利用細胞株相似性評估找出分類錯誤的細胞 株MDA-MB-435 及OVCAR8，並提出可能分類錯誤的細胞株名單；最後，利用基 因標誌瀏覽的功能，提出大細胞肺癌細胞株在建立的過程中產生的基因圖譜改 變，提供細胞株和臨床檢體的差異作為研究參考。此外，與現有的線上細胞株資 料庫比較，Carkinos 不只有更短的運算時間以及更直覺的操作環境，更將細胞株的 資料和活體組織樣本的資料經過整理、連結和比較，是一個作為挑選細胞株以及 研究細胞株之差異性的有用工具。
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超音波成像利用探頭發射聲波進入人體內，而與人體內的各種介質發生交互作用，而利用反射回的信號重建人體內影像，陣列超音波系統由於可以進一步調整探頭單元間的時間差而有更好的成像品質與應用而被廣泛地應用在醫學診斷上。然而在目前影像系統中，人體內組織不均勻的特性卻會對成像過程造成影響，舉凡組織聲速、折射、散射、衰減係數…等因素均會隨著不同的組織而有不同的物理效應，進而影響到成像的品質與診斷正確率。本論文將對於偵測平均聲速與亮度衰減補償兩方面提出自動化校正方法，期待藉由提升影像品質而增進診斷正確率。在聲速偵測方面，使用平均聲速成像在超音波成像系統中可降低因組織不均勻而造成影像品質下降的影響，影像品質包括了空間與對比解析度以及病理位置的判定…等，在目前成像系統中，往往採用預設好的聲速(例如:1540m/s)進行成像，而在此預設聲速與真正平均聲速之間的誤差會導致影像品質降低進而影響到診斷效果，因此本論文以平行化架構同時分析不同聲速下的影像品質來進行自動化聲速預估與校正，此分析方法為利用不同位置的子孔徑成像並計算誤差而推估正確聲速。而在亮度衰減補償方面，超音波成像過程之聲波傳遞的過程中，舉凡組織種類、入射角度、有效頻率與孔徑的下降…等均會導致在超音波影像之亮度與動態範圍隨著深度增加而有非規則降低的現象，診斷上可能會造成病理誤判，而在成像系統中，往往以固定預設的線性補償來降低此影響，加上依靠操作人員的診斷與經驗經由調整不同深度的亮度增益與動態範圍才可得到較為真實較為可信的無衰減影像，此過程十分費時與不精確，故此論文亦提出了自動化亮度增益補償方法以改善此人工操作之問題，此補償方法包含了先利用統計分區標定出主要組織以判斷其衰減曲線，接著對其安排了二維查找表與線性組合計算各取樣點的亮度補償，亮度補償後為了處理可能造成信雜比下降的傷害，此方法於最後加上了隨深度變化的選擇性對比加強器以適當調整影像對比，此方法可有效增進影像均勻度使影像品質提升。最後，本論文將此兩種自動化演算法於平行化軟體平台上(CUDA)加以實現，並達到在診斷前以短時間內進行最佳化影像之目標。
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由於其優越之信噪比特性，平衡穩定態磁振造影序列逐漸成為一種廣為使用之掃描序列。非平衡穩定態造影序列亦逐漸受到重視，尤其在於此種掃描序列在臨床上的應用。舉例而言，雙重迴訊穩定態造影序列能同時接收到兩種截然不同特性之信號，並可藉由分析這兩種不同來源之信號而擷取出組織特性。 此份論文旨在利用雙重迴訊穩定態造影序列，藉以研究、分析其所收集之信號特性。我們提出了一種雙重迴訊穩定態之變體造影序列，並應用於腦部磁振造影。利用我們的方法，可以從該序列所收取到之兩種特性迥異的信號中，同時解析出兩種橫向磁緩速率以及組織內部磁場擾動。而解析出之組織特性在腦部鐵質含量定量上有相當大的助益。 此外，為了能獲得最佳的掃瞄參數，我們運用了數值分析模擬了解該此兩種信號的演進，以及掃描序列之特性。在此篇論文的最末一章，我們針對可能影響組織參數特性解析之因素加以討論；同時，我們也提出了兩種可能適用此改良序列的應用。我們期待此篇論文能貢獻于非平衡穩定態掃描序列的發展；同時，也希望我們的改良序列亦能在其他應用上發揮貢獻。
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在醫學美容的應用上，經常需要依據人臉皮膚的症狀來評估療效。在這篇論文中，藉由提出軟硬體架構以組合出含高解析度的相機、訊號控制器、與多種光源所合成的相機系統，用於擷取高品質的人臉圖像，配合電腦視覺的演算法來準確及快速地分析膚質，成為應用於有效評估醫學美容療效的相機系統。
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在計算生物學的研究上，預測蛋白質折疊後的結構以及功能，仍是現階段重要的課題。蛋白質的結構是由不同的胺基酸序列所構成，受到原子間及分子間的作用力，而互相吸引與排斥，發生摺疊。蛋白質的構造與蛋白質的功能有密切的相關性，若是蛋白質摺疊發生錯誤，導致形成不正常的構造，將會失去原有的功能與特性，引發疾病，在人類醫學的記錄上，如阿茲海默症(Alzheimer’s disease)與普昂疾病( Prion disease)，都是因為蛋白質發生錯誤的折疊，所引起的生理病變。 本論文將針對蛋白質摺疊預測問題，提出一套系統式的計算流程。在系統中，我們首先使用親疏水性晶格模型(Hydrophobic-Hydrophilic Lattice Model)，將胺基酸序列分成親水性與疏水性的單體，做直角與平角的折疊，並使用基因演算法(Genetic Algorithms)，來預測出蛋白質的初步立體結構。接著，我們引入親疏水性非晶格模型(Hydrophobic-Hydrophilic Off-Lattice Model)，將親疏水性晶格模型的運算結果，進行連續角度與扭轉度的運算，透過基因與禁忌搜尋演算法(Tabu Search Algorithm)，獲得蛋白質最為安定的結構，以及其結構所對應到的最小能量。我們結合晶格模型與非晶格模型，截取各模型的優點，我們可以降低運算的時間，並仍然保有好的精確度。最後，我們提出了分支模型(Branch Model )，這是一套新的模型。在分支模型中，我們將蛋白質長鏈中的肽鍵( Peptide )結構，視為極性分子團，並獨立考慮蛋白質單體中的側鏈( Side Chain )結構，由於側鏈的結構，將會決定蛋白質親疏水性的特性，進而決定蛋白質整體結構，以及蛋白質與蛋白質之間的作用關係，因此必須將側鏈所造成的影響，考慮到計算當中。 在分支模型的架構下，經由基因演算法與禁忌演算法，我們已經能更精確的預測出蛋白質的結構，對於預測蛋白質折疊後的藥物設計模擬程序，提供更高可靠性的資訊。
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本研究採用非侵入式、設備簡單輕巧、易於操作之壓力感測枕頭(Sensor pillow system)蒐集睡眠時之壓力訊號，避免干擾使用者之睡眠品質，為一簡單有效之居家睡眠監測系統。壓力訊號經運算後可獲得上下床、睡姿改變之翻身和呼吸頻率等睡眠資訊，結果將整理為睡眠報告，作為健康照護之參考。 然而壓力感測器僅布置於枕頭下用以偵測頭部之壓力訊號，感測範圍受限，可獲得之資訊較少，因此需要以軟體運算方式提升運算準確度。臥床及睡眠動作等壓力訊號之處理，需由一連串閾值(Threshold)組成之決策條件運算，訊號經過運算流程篩選後，將確認結果寫入睡眠報告紀錄。 除睡眠監測系統外，尚建置健康風險分級機制並提供睡眠監測以外之生理量測功能，包含體溫、血壓、心跳和血氧濃度等。一方面供使用者評估健康狀態與上傳資料至遠端資料庫儲存；另一方面於使用者可能有健康風險時，自動由系統發出立即通知，讓家屬或醫護人員前往探視和救護，確保使用者安全。 本研究透過臨床試驗，評估睡眠監測系統投入實際應用之可行性與有效性，以及獲得演算法之最佳化參數設定。而試驗結果證實採用壓力感測枕頭輔以最佳化之演算法參數，確實可減輕硬體限制影響，準確且即時偵測睡眠之上下床、翻身等壓力訊號獲取睡眠資訊，產生可信之睡眠報告。
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代謝體研究的目標在於偵測並且定量細胞、組織和生物體內所有的內源性與外源性小分子代謝物。測量這一大群小分子代謝物的標型變化，可以讓我們了解到外界的刺激、環境的變化、基因的修飾或是藥物、疾病、營養等種種因素所造成的代謝機制改變以及其生理病理機轉。藉由高解析度的一維質子核磁共振圖譜，我們可以取得這些代謝物大量且高品質的資訊。因此，一維質子核磁共振實驗被廣泛的應用於代謝體的研究之中。 然而一維質子核磁共振圖譜基線的彎曲，會干擾各種代謝物成分的定量。針對複雜的一維質子核磁共振代謝體圖譜，目前所使用的基線校正方法極度仰賴有經驗的使用者，依照手動的方式去調整參數，以求達到最佳校正的結果。因此使用這些校正的方法，很容易會因為人為的因素而產生不同的校正結果，並造成代謝物定量上的偏差。我們為求達到自動化的需求並且客觀的校正一維質子核磁共振代謝體圖譜的基線，所以提出了一個新的基線校正方法，命名為BaselineCorrector。BaselineCorrector使用一個移動的視窗，自圖譜開頭依序滑移至圖譜尾端，計算並收集視窗中圖譜訊號強度的標準差。BaselineCorrector可以將圖譜每一個視窗中雜訊標準差的分布，模擬成一個衍生的卡方分布。藉著這個分布的模型，BaselineCorrector可以決定最適當的參數，將圖譜中的每一個點，以最少錯誤的方法分類成訊號點或雜訊點。由於不同圖譜間的雜訊都具有共通的分佈特性，因此BaselineCorrector可以正確識別不同種類圖譜的基線。除了常用的1D NOESY以及CPMG等一維質子核磁共振代謝體圖譜，BaselineCorrector也提供了額外的方法以校正diffusion-edited等核磁共振代謝體圖譜。藉著植基於分布模型的分類法，BaselineCorrector可以在基線校正過程中，成功的保留核磁共振代謝體圖譜中低強度的訊號，並且正確的處理複雜代謝體圖譜中所特有的寬廣之重疊訊號。 除了基線的問題之外，代謝體核磁共振圖譜中，各分子的訊號常有嚴重重疊的情況。分子訊號的重疊以及其位置的不確定性，會造成識別與定量個別代謝物組成上很大的問題。在解析這些重疊訊號時，曲線配適法比起合併處理法，更能保留圖譜的解析度。然而代謝體核磁共振圖譜中有無數的重疊訊號，如果使用手工進行曲線配適，將是非常耗時且困難的工作。目前使用的自動曲線配適法，在分析代謝體圖譜的重疊訊號時，經常必須侷限於圖譜特定的區域或有限的標的，才能確保其正確性。為了使用大量的標準品參考圖譜去完整解析代謝體圖譜中的重疊訊號，我們提出了一個雙重限制的矩陣解析法(double-bounded matrix factorization algorithm , DBMF)。我們的方法首先將單一標準品參考圖譜的訊號對齊到其附近被解析圖譜中的最強訊號，然後進行最小方差運算。在進行最小方差運算時，為了避免負的濃度值以及偽陽性的結果的出現，DBMF對解出的係數設了一個非負值限制以及一個上限。藉由這個雙重的限制，DBMF可以有效率的處理大量的標準品參考圖譜，並減少伴隨的共線性問題。我們使用混合溶液、細胞萃取液以及合成的圖譜，並使用高達535個單一標準品參考圖譜對DBMF作測試。結果發現不管是對簡單溶液或是對複雜混合物圖譜作解析時，在使用大量參考圖譜的情況下，DBMF都可以大幅增加定量的準確度，並減少偽陽性的結果。 基於代謝體研究在毒物學分析上的優越性，我們也使用代謝體學的方法針對電焊氣體暴露的毒性設計一個實驗。由於評估電焊氣體暴露的研究大幅受到電焊氣體複雜的組成、多重的分子標的、多變化的細胞作用、以及電焊工人的不同生活形態等因素所干擾，代謝體的研究可以綜合這些影響因素。本研究使用氫原子核磁共振光譜以及標型辨認的方法，對台灣造船廠的35個男性電焊工人及16個男性辦公人員的尿液樣本，測定其代謝體特徵。本研究也收集了這51個受試者的血液樣本，測定細胞激素和發炎標記的表現量。我們依電焊氣體暴露量的高低，檢驗電焊工人與辦公人員兩組間，其代謝物小分子和發炎標記的差異。電焊工地氣體顆粒測定顯示電焊工人暴露於濃度不等的鉻、鎳、錳等重金屬顆粒中。尿液代謝體組成的多變量統計分析顯示，電焊工人有較高濃度的甘胺酸、牛磺酸、三甲基甘胺酸�氧化三甲胺、絲胺酸、硫胱胺酸、馬尿酸鹽、葡萄糖酸鹽、肌酐酸以及丙酮，但卻有較低濃度的肌酸。在細胞激素和發炎標記中，則只有TNF-α在兩組間存有顯著差異。在有差異的代謝物中，在電焊工人較高濃度的甘胺酸、牛磺酸、三甲基甘胺酸，可能具有調控發炎以及氧化傷害的功能。代謝體的研究結果顯示，和電銲氣體暴露相關的代謝體變化，會受到抽菸的影響，但較不受到喝酒的影響。這個結果和之前抽菸會影響發炎標記的研究結果相符合，也和之前非代謝體分析的研究結果相呼應。這研究顯示代謝體特徵是一個有效的方法，可以顯示電焊氣體暴露和其他干擾因子總合的影響。
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細胞暴露於游離輻射線會造成DNA雙股斷裂，並且引發DNA傷害。而當人體暴露於游離輻射線時，不但會促使致癌風險增加，引起輻射疾病，甚至在高暴露劑量下，很可能會因為急性效應造成死亡。在核能事故的意外中，如在2011年發生於日本福島的核能事故，若能準確評估人體的暴露劑量，即可在治療初期提供寶貴的參考資訊，並給予相應程度的治療手段，但是至今仍然缺少快速及適當的劑量評估方法。 近年來，有文獻報導關於基因表現圖譜與輻射暴露劑量之間存在的關聯性，並且將其作為預測與區分輻射暴露劑量的依據。但是這些文獻大多只有進行內部資料的測試，而沒有使用其他更多外部資料佐證。這會衍生出許多問題，像是不同基因晶片資料之間存在的系統性誤差，以及基因晶片研究之間的極大差異性。除此之外，細胞在受到輻射刺激後的基因表現，具有細胞株專一性的特性，而過去文獻往往只進行單一細胞株的探討，這會造成篩選到的基因與輻射劑量非直接相關的偽陽性機率大增。為了解決上述的問題，我們使用整合分析(Meta-analysis)的研究方法，蒐集已公開的基因晶片資料進行全面性分析。首先，藉由統計模型的評估，我們從各筆數據集中，分別篩選出差異表現基因。這些被挑選自不同數據集的差異表現基因，將依據它們在不同筆資料中的出現次數與頻率，作更進一步的過濾。接著利用資料學習方法(Machine learning algorithms)，如支持向量機(Support vector machine)，架構出區分高、低輻射劑量的預測模型。最後，利用內部資料的交叉驗證，以及外部資料進行結果驗證，評估以此基因表現圖譜所建立的預測模型，在不同樣本中是否具有預測及區分輻射劑量的能力。 本研究篩選出由29個基因構成的基因表現圖譜，可以穩定的被應用於區別高輻射劑量( > 8 Gy)與低輻射劑量( < 2 Gy)。在兩種劑量組別分別篩選到的基因，其基因交集程度非常低，但是p53調控路徑在兩個組別中，仍然是主要的生物調控路徑。與過去相關文獻比較，我們篩選出的生物標記具有最理想的預測能力。在組內資料的交叉驗證中，達到85%的整體準確率，與其它文獻的結果相比，顯著提高約6−14%的準確率。在96個外部樣本的驗證中，其它文獻的預測結果皆顯示不穩定且不可靠的準確率，但是在本研究篩選出的基因表現圖譜中，其預測結果仍然達到84%的準確率，顯示其在不同樣本資料的穩定性與準確率。 在本篇研究中，我們整合利用跨平台基因晶片資料，發展一個全面性的研究方法，提供更為穩定及有效的基因預測模型，進行不同輻射劑量的預測，以期在未來用於臨床樣本之劑量評估與分析。
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慢性痛是現在人常見的困擾，每年損失龐大的醫療資源成本。Neuromodulation therapies如脊椎神經刺激、周邊神經刺激、腦脊髓膜內給藥系統，是其他常規治療失效時，最後的治療方法。其中植入式脈衝產生器(IPG)是近年廣為應用於治療慢性疼痛的一項技術，該電子裝置輸出低頻刺激訊號於目標神經，干擾疼痛訊號的傳遞，然而，低頻刺激容易造成病人的不適感(paraesthesia)，而脈衝式射頻電刺激(PRF)屬於高頻刺激，不會造成病人不適，商用IPG也尚未應用此項技術。 本文提出一具無線供電的可無線軟體定義之脈衝射頻電刺激架構，外部控制器與植入裝置之間以醫療器材無線電頻段403MHz進行通訊，植入裝置從外部控制器接收能量與刺激參數，並且定時回覆狀態與資訊。PRF參數可以輕易由外部控制器的人機介面上更改，包含週期、脈衝寬度、載波頻率、振幅(±5V)皆能夠被設定，系統亦可輸出低頻刺激訊號。 無線電力傳輸的頻率操作於350kHz~450kHz，功率放大器在初始等待植入裝置連接時，只有約170mW功耗，距離15mm植入裝置即可獲得足夠的能量進行通訊，令外部控制器調整輸出能量。效率於10mm的距離可達40%，最大傳輸距離約為20mm。 為了讓系統成為高可靠性的植入式醫療器材，除了植入裝置有除顫保護，系統亦自行偵測錯誤，外部控制器監控功率放大器的供應電流及溫度、植入裝置監控整流電壓及溫度，當錯誤發生時，外部控制器停止傳能給植入裝置，避免系統失效，甚至危害人體組織。