臺灣大學生醫電子與資訊學研究所學位論文
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磁共振影像(Magnetic Resonance Imaging)在醫學影像上有卓越的貢獻，然而在取得影像的過程中，卻會產生100分貝以上的噪音，其中以回波平面影像序列(Echo-planar imaging, EPI)為最。對於這樣的音量，人體只能承受約30分鐘的掃描時間。本研究是討論如何降低這些噪音。 目前已有許多論文致力解決磁共振影像的噪音問題，像是透過改善磁場線圈、設置真空層隔絕介質等方法減少噪音。但這些方式皆過於昂貴，且不能在現有的醫療器材上使用。較為實際的方法為使用耳塞、耳罩等被動材料消除高頻噪音，再加上主動式噪音抑制。即利用耳機主動製造出與噪音波型正負相反的波，稱之為抗噪波，藉由聲波的正負相消來抗噪，消除低頻噪音。 先前的研究大多會使用FxLMS演算法來進行降噪，但是效果不甚佳，仍需改善。本研究針對EPI產生的噪音設計了一種新的適應性演算法，利用EPI所產生重複性噪音的特性，將先驗資訊納入考量，稱為先驗資訊演算法(Prior information Based Algorithm)。此演算法能準確預測噪音的波型，並有效的地播放出抗噪波做抵消，來達成抗噪目的。而本實驗也將比較FxLMS演算法和先驗資訊演算法於模擬和實作上的優劣。 本實驗除了提出新的演算法構想，以及電腦模擬，更實構了一個主動式噪音抑制的系統。已經實際於本實驗室的3T(Tesla)磁共振影像系統上有26分貝的總降噪效果。其中被動式抗噪約16分貝，主動式抗噪約10分貝。在未來，可以將此系統實際應用於功能性磁振造影(functional MRI)系統中，讓受試者在更舒服的環境進行心理學實驗，尤其是需要降低噪音的聽覺刺激或語音刺激方面的研究。
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近年來，肺癌在世界上高居癌症死亡原因的前幾位。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)佔了大部分的肺癌案例。到目前為止，仍舊有許多我們所不了解的異質性存在於肺癌的病患當中，因而間接造成了長期以來肺癌居高不下的死亡率。復發風險至今還是難以預測，而且即使是在擁有相近臨床特徵的病人當中，最終的結果依然存在很大的變異性。因此，為了改善不同子型肺癌病人的預後診斷及管理，對於尋找出新的分子標記來輔助現今的臨床特徵，產生了急迫的需求。 大部分用來尋找預後標記的方法都是基於單一基因的統計分析，這種方式造成了幾個主要的問題。不同研究所找出來的預後標記彼此之間的重疊性往往很低，而當這些標記被應用到許多不同的資料組上的時候，往往也缺乏穩定的表現。另一方面，存在這些預後標記當中的生物意義，以及他們彼此間互動的關係，常常缺乏合理的解釋。對於為何這些標記會影響病人最終的結果，也因而相當難以闡述。 在本研究當中，我們提出了一個跨平台、基於基因群層級的存活分析方法。此方法結合了Cox正比例風險迴歸模型(Cox proportional hazard regression model)與基因群富集分析(gene set enrichment analysis, GSEA)。透過此方法，基於存在於基因群定義當中的知識，生物意義在一開始就被納入。同時，因為預後標記彼此間功能上的互動關係增多了，鑑定出來的預後標記在跨資料組的穩定度也獲得了提昇。藉助這些穩定的預後標記的幫助，病人的預後診斷及存活率在未來將能夠獲得顯著的提昇。
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傳統基頻超音波影像為偵測反射聲波的大小來進行成像，而解析度較高、穿透深度較深的諧波成像，則是藉由超音波在組織間傳遞過程中，因組織非線性特性導致聲波扭曲，經過濾波所得之諧波進行成像。有些人體器官的病變會使特定參數產生變化，如肝臟病變，且除了非線性參數外的其餘聲波參數改變不大。在基頻與諧波成像中，會因這些組織參數不同而帶有不同紋理，但由於不一定有明顯的反射介面，傳統影像無法清楚顯示這些參數不同之區域，只從紋理變化判斷是否產生病變有一定程度的困難。但若能針對非線性參數進行成像，則較能從影像上判斷病變的區域。 本研究模擬聲波在人體組織中行進，並以模擬得到之訊號進行非線性參數之估測。模擬方法為使用pseudo-spectrum對聲波方程式求解，套用PML的邊界條件，並使用二階衰減模型。透過將模擬聲波濾波後所得之基頻與二次諧波訊號，進行衰減係數估測，再用推導出之關係式進行非線性參數之估測並做成像。 影響此種估測方法的聲波參數有頻率、頻寬、估測深度、非線性參數異常幅度與區域大小等。頻率越大則對比度越大，但適用深度越淺。頻寬越大解析度也越大，但考慮亂數雜訊干擾時，雜訊會大幅提高，會使SNR降低。最後，非線性參數異常幅度與區域大小則與解析度有關。 此種估測方法由於估測方法需要對二次諧波能量進行微分，使得雜訊干擾大幅增加，因此最大缺點為對於輸入SNR要求非常高。若將發射訊號改為較低的頻寬，犧牲些許解析度，可以增加SNR。但由於低頻寬發射訊號所得到之解析度較低，因此或許可使用合頻方式增加其解析度，並使SNR提升。
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肝硬化（hepatic cirrhosis）是各種慢性肝病發展的晚期階段。病理上以肝臟彌漫性纖維化、再生結節和假小葉形成為特徵。對於肝臟疾病，超音波檢查往往是首先被用來做影像學診斷的，因為它很簡單，價格低廉，和無侵入性。目前在醫院的超音波部門，組織諧波被廣泛的應用在肝疾病上。相較於傳統基頻超音波，組織諧波對於區域性的肝疾病，像是肝腫瘤、肝癌等，會有明顯的幫助。但對於瀰漫性肝疾病方面，像是肝纖維化、脂肪肝以及肝硬化，相較於傳統基頻超音波，組織諧波影像對於診斷上卻無法證實是否有明顯的幫助。 本論文針對瀰漫性肝疾病中的肝硬化，利用Nakagami統計模型，以定量的方式來偵測肝硬化與正常肝兩者的診斷差別，並藉由合併傳統基頻超音波與組織諧波訊號計算Nakagami m-value，以找出最佳幫助診斷的方式。
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臨床資料含有許多有用的醫療相關資訊，如果能夠分享其中蘊含的資訊，無論是對於病患或是醫師都會有所助益。但是臨床資料會隨著病人回診檢驗，而有所增加或改變，因此可能會有多重測量而造成難以分析病人全部臨床資料的問題。此研究基於案例式推理架構，提出多重測量案例式推理法來分析多重的臨床資料。可在多重測量的情況下，尋找相似的病患，主要在預測針對一年內第一次接受治療的肝癌病患復發的情形，我們將病患資料隨機分成四組，各組進行交叉驗證，並將四組結果平均分析。最後預測出的模組取決於四組平均準確值較好的表現。並分析比較傳統案例式推理及多重測量案例式推理的結果，根據標準差的結果，我們認為模組加入多重的臨床資料案例式推理的結果較傳統案例式推理能趨於穩定。多重測量案例式推理敏感度的平均值也較傳統案例式推理好，此研究於各個不同的組合參數如計算特徵的五種演算法，不同的臨床天數週期，不同的權重來計算預測模組。 此研究可提供檢索相似病患的預測模組給其他有需要的使用者，例如病患或是醫療人員以供參考。
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肺臟置換療法是解決末期肺臟功能障礙的根本方法，肺臟置換療法包括肺臟移植以及人工肺臟，肺臟移植是目前肺臟置換療法中較為可行的方法，但是肺臟移植受限於肺臟捐贈的短缺，長期性人工肺臟在未來的實際使用，將是根本的解決辦法。在本論文中，根據台大醫院的十二例肺臟移植經驗，藉以了解肺臟置換療法的要點，並且檢視台大醫院肺臟置換療法的有效性，進而對未來長期性人工肺臟的實際運作與執行做可行性評估。 台大醫院的肺臟置換療法，其適應症包括有慢性阻塞性肺病，原發性肺動脈高壓和守宮木所致的閉鎖性細支氣管炎。從肺臟移植的實際案例經驗予以探索反證，冀望能由了解台大醫院肺臟移植案例成功的關鍵因素，包括術後的感染控制、排斥反應的免疫抑制、以及血管接合術的技能改進等等，將有助於人工肺臟的成功表現。 人工肺臟的氣體交換發生於人造通透膜處，這人造通透膜也是體外肺膜氧合器（葉克膜）的前身。葉克膜和血管內氧合器只容許數天到數週的使用時間，但是隨身型人工肺臟能提供比葉克膜或血管內氧合器更長的使用時間。隨身型人工肺臟的結構類型包括有肺動脈至左心房型，肺動脈至肺動脈型，右心房至肺動脈型，以及雙腔靜脈幫浦型。 長期性人工肺臟的需求背景來自葉克膜受限於較短的使用時間，而其技術需求則主要是在於克服葉克膜的人造通透膜的生物相容性問題，這技術需求也因此導致了幹細胞的引進應用。由於對自身肺臟幹細胞無排斥反應的特性，使得以肺臟幹細胞覆蓋於具生物相容性的人工肺臟支架時，將表現出完全相容的長期性人工肺臟。這種生物醫學科技將結合肺臟移植的手術技能和幹細胞的增殖技術與生物相容性人工肺臟支架，如此以肺臟幹細胞再生技術做為人工肺臟的肺臟置換療法，將是未來完美的長期性人工肺臟。
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本研究主旨為在FPGA上實現超音波原始資料的解調及壓縮，利用硬體的計算能力突破傳輸介面的瓶頸，有效降低軟體基礎的超音波影像系統中，即時成像時的高頻寬需求。傳統的超音波影像系統以硬體系統為主，利用其高度平行化架構達成在短時間內處理陣列系統即時成像所需的龐大資料量。然而隨著電腦科技發展，無論是處理器時脈、傳輸介面頻寬、抑或平行運算能力都有長足進步，以軟體系統取代硬體數位電路不再是無稽之談。相較於硬體系統，軟體系統在開發、更新、整合時所需的成本遠低於硬體，並且能以相同的硬體架構達成更多元化的功能。因此，以軟體為基礎的影像系統便成為近年來的發展趨勢。以軟體為基礎的系統縱然有著許多優點，但其所需的大量資料傳輸亦會成為系統即時成像的瓶頸所在。本研究提出以前端硬體電路中原用來控制系統訊號的FPGA為標的，在其上實行超音波原始資料的基頻解調及無失真壓縮，以有效降低所需的資料傳輸量。運用FPGA所具有的可程式化特性及豐富硬體電路資源，以額外增加的運算來換取軟體系統中頻寬需求的降低。在基頻解調的部分，本研究利用對象系統中，取樣頻率為探頭中心頻率四倍的特性，以及Xilinx FPGA上提供的DSP元件進行濾波所需的摺積運算，可減少解調時的資源使用量並同時將架構簡化。解調過程中，原始資料會先轉換為IQ資料使資料量增為兩倍，再經過縮減取樣後變為四分之一，共提供兩倍的壓縮率。在壓縮的部分，本研究提出一可變長度編碼方法進行無失真壓縮，其輸出包含一可變長度之編碼字串及一固定長度之位址資訊。此位址資訊使解碼方能以平行化架構進行解碼，可與後端軟體系統中的平行運算技術，如NVIDIA的CUDA架構相互配合，以提升整體運算效率。本壓縮方法可提供約1.5~1.7倍的壓縮率，與解調結合後可達到整體約3~3.4倍的壓縮效果。在128通道系統、每幅189條波束、每條波束取樣深度2048點的扇形掃描中，若要實現每秒30幅的即時成像，所需的傳輸頻寬為2.77GB/s。以現行PCI-E 2.0介面每個通道500MB/s的最大傳輸率而言，需使用8通道的PCI-E 2.0介面卡(4GB/s)才能負擔。若使用本研究提出的即時壓縮方法，可將頻寬降低3倍以上，使用2通道的PCI-E介面卡(1GB/s)即可負擔傳輸量。
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超音波運用於無線神經電刺激器中，植入器是利用超音波進行無線資料與能量傳輸。而該傳輸方式優點如下:第一、由於超音波進行無線傳輸的傳導方式為機械波，不會有射頻電磁波輻射汙染的疑慮，適合在人體內進行訊號傳輸。第二、超音波能輕易進行聚焦，可微小化接收器的尺寸，對人體負擔較小。此外，超音波在人體中穿透深度較射頻電磁波為深，可使植入器的應用更彈性且多元。為了確定無線傳輸時的資料的穩定與能量的效能，所以要確保植入體內的感測器位於聚焦位置。然而，外部超音波發射能量聚焦位置範圍小，良好的超音波定位方式就顯得格外重要。現有技術為利用植入器消耗電能，造成外部超音波偵測出此過程訊號，進而確定其所在位置。由於現有超音波定位技術必須倚賴內部電力的轉換，但位於體內的植入器，所儲備電力有限且珍貴，若在植入器電力耗盡的狀況下，會產生無法對位之狀況，進而無法對植入器充電或進行資料傳輸，造成使用不便。故希望能建立一個內部植入器裝置在沒有任何電力損耗下，就能利用外部超音波系統進行定位。因此我們設計植入裝置的封裝表面物理特性，如厚度與表面形狀結構使外部超音波系統，可以接收到具有特殊性質的回波訊號。以厚度來說，利用超音波對不同介質產生反射與透射進行建設性與破壞性干涉，可造成該特定厚度在特定的發射頻率下有較高的反射率。以表面形狀結構以馬雅金字塔聲音繞射現象為發想，即馬雅金字塔一周期性階梯狀的表面，發射一脈衝，經該特殊結構的表面反射，可得一訊號隨時間頻率下降的現象。運用以上兩種方式，辨認其所造成的特徵，即可偵測出植入裝置的位置，達成不損耗植入裝置電力的情況下，定位植入裝置。
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醫療相關感染的發生不僅會增加醫院的花費，也會使病人住院天數增加，以及增加死亡率等，此外，造成醫療相關感染之病原菌的變遷導致治療藥物選擇的困難，以及伴隨而來影響病人的預後及醫療資源的支出，包括多重抗藥性微生物與念珠菌等，故醫療相關感染的預防與控制已經是醫院最重要的問題之一。為此我們開發了基於網路的醫療相關感染監測及管理系統，並在其中使用規則、族群與個體分析等方法，實作了管制圖、群聚分析與資料探勘技術來幫助感染管制師與相關醫護人員執行感染控制業務。此系統建立在台灣某教學醫院，首先，醫療相關感染與包括多重抗藥性微生物的目標菌株會由完善定義的規則選出，選出的標的做進一步的族群與個體分析，或是以結構化的方式呈現給感控護理師。族群層級分析以抗萬古黴素腸球菌 （Vancomycin-Resistant Enterococcus）作為實驗標的，使用管制圖搭配群聚分析以偵測群突發的發生；個體層級分析則是使用資料探勘技術，分辨出念珠菌菌血症與常見細菌菌血症。與標準對照後，得到偵測醫療相關血流感染的敏感性是98.16%，特異性是99.93%，此外，與使用此系統前的收案情況相比，經迴歸分析部門間與時序間的相關性後，可分別得到R平方值為1.00與0.89，收案延遲時間也有顯著縮短（P<.001）。偵測抗萬古黴素腸球菌的群突發的最佳標準為90%信賴區間上限搭配菌株規則和群聚分析，可得到ROC曲線下面積0.93，且在菌株數（P=.001）、個案數（P=.04）以及新個案數（P=.001）的計算條件下，使用群聚分析可使偵測效能顯著提升。在個體分析的實驗中，使用歸納邏輯程式（Inductive logic programming），配合使用者提供的背景知識以及單變數分析算出的背景知識，可得到F1 score 0.437以及正確性0.713，實驗結果也顯示歸納邏輯程式在有配合適當的背景知識的狀況下，可以得到更好的結果 （P=.015）。由此可知，此系統可準確的判別醫療相關感染與多重抗藥性微生物，並且可正確偵測多重抗藥性微生物群突發的發生，以及協助醫師做個體念珠菌感染的決策與判斷。
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氣相層析串聯飛行時間質譜儀已成為一項代謝體學研究的重要技術。 我們提供了一個新的演算法, IDMass, 它能精確並靈敏的從混和樣本中抽取並辨識個別成分。IDMass主要包含下列五項步驟：去噪(noise reduction)、探測波峰區域(deconvolution window detection)、化合物數量決定(chemical rank determination)、成分抽出(component extraction)及辨識(identification)系統。首先，IDMass的去噪步驟減去了頻譜域的雜訊(mass dimension noise)，而經去噪處理的波峰有更佳的波形以提升被正確辨識的潛力。第二，在探測波峰區域時IDMass 不須使用者選定的閾值評估參數，即可藉由算出一個經基線校正的總離子層析譜 (total ion chromatogram) 之閾值並用鄰近的局部最小值來精煉邊界以決定波峰區域。第三，在化合物數量決定中，IDMass 用兩層的局部最大值佐以連續小波轉換選定波峰來分別不同成分的波峰。它能靈敏的偵測頻譜相似的不同成分。第四，成分抽出的的步驟中，IDMass 藉由粒子群最佳化(particle swarm optimization)找出的最佳之指數修正之高斯函數(exponentially modified Gaussian)模型來取出具化合物區段中各分子的頻譜。而該最佳化可自動完成而不須人為的初始參數設定。波形資訊為IDMass成分解析的主要限制條件並能抽出比多元曲線分辨更純的成分。然而，有時會因質譜儀飽和出現不佳的波形，而限制IDMass 的表現，但這種狀況能用樣品稀釋解決。最後，IDMass藉依序的辨識分子，可將複雜的模型與頻譜數值結果整合成一個化合物訊號強度表格便於進一步的統計分析。 IDMass 的表現經含有76種混和標準品的樣本測試，回現率、精確率及F分數分別為 0.92, 0.81和 0.86。IDMass 可成功的對從76標準品混和的樣本辨識出的化合物定量。