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基因序列分段研究

去氧核醣核酸(Deoxyribonucleic acid, DNA)序列中含有許多生物體 或病毒運作的基因密碼。根據分子生物學的中心教條，我們可以知 道DNA的片段在製作蛋白質時扮演重要角色。 當一個病毒在世界各地快速擴散時，我們最快可以得到的資訊便 是此病毒的DNA序列。若我們可以在短時間內將DNA序列分段，則我 們可以快速地分析他，更甚者，可以找到有用的藥物或疫苗來治療病 人。 在這篇論文中，我們用simple recurrent network(SRN)來預測DNA序 列中的下一個核甘酸(nucleotide)，並藉此做DNA序列的分段。我 們用SARS-Cov, HCoV-EMC/2012, Ebola virus, and HIV 病毒來進行實 驗。實驗的分段結果和其他生物學家找到的片段是一致的。我 們也用Hinton diagram來做互信息(mutual information)的分析。我們知 道SRN可以用來學習基因序列的架構並藉由預測的錯誤來偵測coding regions的邊界。這顯示SRN可以提供一些有助於未來生物研究的特 徵。

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移動式漫反射光譜系統建立與人體口腔黏膜參數萃取

本研究主旨為建構一結合高光譜儀與影像光纖束之移動式漫反射光譜系統，於臨床情況下量取口腔黏膜的空間漫反射光譜資訊，再透過漫反射光譜擬合工具進行組織光學參數之萃取，以期可提供早期癌症診斷之輔助判斷資訊。 本系統安裝了用於漫反射訊號量測之寬頻可見光源，並於量測上使用兩種不同形式之光纖束，分別為斜角及平口光纖束，可應用於淺層及較深層組織之訊號量測，斜角光纖束使用為沿影像光纖束中心軸由光源光纖向外圈選圓形區域(Region of interest, ROI)之分析模式，平口光纖束則以光源光纖為中心，向外圈選同心圓環進行分析。 本系統以驗證後之蒙地卡羅順向模擬光譜進行組織漫反射光譜校正，於影像光纖束上選取至光源不同距離 (source to detection separation, SDS) 之偵測範圍分析，並以四種不同濃度尺寸之液態散射源(polystyrene)及擬組織雙層仿體(phantom)進行空間漫反射光譜的量測校正比對，於SDS = 300、400、600、800 μ"m" 之偵測範圍，液態散射源的方均根誤差值可達到6%以內、擬組織雙層仿體亦有8%以內的水準，由此可知本系統之漫反射光譜量測已達到相當程度的準確率。 本系統已通過衛生署及本校醫學院附設醫院醫工部核可，於本校醫學院附設醫院針對正常與病變人體口腔黏膜組織進行臨床量測，除使用反向模型擬合工具萃取出口腔黏膜於450 nm至700 nm波段之光學參數定量分析外，亦直接統計光譜形狀特徵做定性分析。預計本系統未來可建立光學參數與光譜特徵資料庫，作為判斷癌前病變進程的依據之一。 本移動式系統之目標為一穩定可靠的臨床量測系統，並能提供癌前病變診斷的輔助資訊。

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慢性中風病人接種幹細胞後以磁振造影追蹤及測量灌流變化的應用和限制

中風為2010年台灣第三大死因，但目前尚無任何讓慢性中風病人神經再生的治療方法。有越來越多的動物研究顯示，幹細胞將是中風未來一個嶄新的治療。在本院臨床二期試驗中，我們將大腦周邊血液的造血幹細胞(CD34+)植入慢性中風患者腦內，並運用MRI非侵入性的特點，以R2*弛緩率觀察被超順磁性氧化鐵顯影劑標幟之植入幹細胞。 由動物研究推測，CD34+細胞能誘導缺血區的血管新生，此發現推測在神經再生中扮演重要角色。因此，我們希望以T2*灌流序列量測慢性中風病人在接種幹細胞前後的腦血流改變，證明腦血流速及腦血流量增加與幹細胞移植的相關性。

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CMOS-MEMS電容式微機電系統超音波換能器製作與開發

本研究利用TSMC 0.35μm 2P4M CMOS-MEMS製程開發電容式超音波換能器(Capacitance Micromachined Ultrasonic Transducer ,簡稱CMUT)，由於元件不耐高壓、介電層的充電效應，以及種種降低元件可靠度的因素，過去CMUT只能當作很好的超音波接收器，但發射超音波訊號並非易事。本研究藉由增厚絕緣層和由脈衝發射接收器(Pulser) 取代傳統上DC加上AC的CMUT發射驅動模式，使元件得以有效的發射的超音波訊號。此外，我們發現可以利用介電層易累積電荷的現象，改採Pulser來致動元件，使得致動元件時滯留的電荷能提供足夠的靜電作用力。在此操作狀況下，元件並不需要加偏壓，即可有良好的元件的靈敏度以及換能器效能。量測的結果證實，我們所開發出來的CMOS-MEMS CMUT其中心頻率大概7~8MHz，比例頻寬(Fractional Bandwidth)大約75%~85%，靈敏度為2.894mV/kPa，由商用Pulser PR5900(Panametrics Inc., Waltham, MA, USA)致動，其發射聲場大約為760kPa。此外我們也利用本團隊研發之CMUT進行超音波的應用實驗，像是非破換性檢測和線仿體掃描，都獲得不錯的應用成果。與目前其他團隊所開發出來的CMOS-MEMS CMUT比較，此元件除了具有較大的發射聲場具有較好的靈敏度，也有較佳的比例頻寬。而不需加偏壓的操作模式，也開啟了CMUT在超音波應用上另一個世代。

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全域光學同調顯微術於上皮細胞與組織之逆散射量測與分析

人類癌症的產生常源自上皮層，目前已有許多文獻探討並指出上皮細胞的癌病變過程，會伴隨內部結構與折射率之變化，即直接影響逆散射光的變化；組織方面，上皮層與基質層的界線會漸模糊難辨，且有許多研究團隊量測並萃取組織的散射係數(scattering coefficient: μs)來做為診斷癌變之參考依據。因此，建立一套能夠量取逆散射光的技術，於生醫工程的發展與應用上實為一備具潛能的利器。此研究主要希望能建立一套光學實驗系統及方法，來對正常及癌變的口腔上皮細胞與口腔、食道組織作逆散射光強之量測與收集，進而將之分析並尋找出區別與診斷之依據。 目前採用之光學系統為「全域光學同調顯微術(Full-field Optical Coherence Microscopy, FF-OCM)」，主要根據低同調干涉理論來擷取樣本三維切面之逆散射影像。已完成系統響應之量測與改善、強反射面與小球仿體之逆散射影像還原、不同濃度小球仿體其隨深度衰減之比例分析，及多種溶液之平均折射率量測…等。現在正著手進行口腔正常細胞(SG cells)與癌細胞(CA9-22 cells)的逆散射光強分析，以及利用醋酸溶液輔助觀察分析之實驗。組織方面，冷凍切片已能利用系統觀察其內部型態與構造，唯背景干擾及切片本身散射光強之擷取，將尋找更佳之改善方法；塊狀組織目前可還原深度剖面之散射分布情形，然上皮層與基質層之確認尚在努力中，並初步對逆散射光強隨深度分布與衰減情形進行分析與探討。 結果已能定量確認CA9-22 cells添加0.4%醋酸溶液後，其逆散射光強會遠大於SG cells，且散射來源大部分來自細胞核，可作為診斷之參考資訊；組織方面衰減程度的分析，因量測樣本數目尚少僅處測試階段，期未來能更進一步針對組織之診斷有所發現與貢獻。

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肝臟與經修飾奈米碳管毒性模型

近年來高通量篩選被廣泛應用在生物醫學及生物資訊領域上，傳統的生物實驗非常的耗費時間以及金錢。本篇論文是利用不同機器學習的方法建構了電腦分類模型，對資料做虛擬的高通量篩選，並針對兩個不同的主題進行探討和研究。 第一個主題是針對細胞色素P450超級家族中五種最常見酶的抑制的探討。細胞色素P450超級家族是在肝臟中涉及藥物代謝與生物激活作用的主要酶類，在本論文中探討的五種酶負責了人類體內90%的異質物與藥物的代謝，若這幾種主要代謝的酶被抑制，則會造成肝臟的傷害和毒性。希望能夠透過對這五種酶已知活性的小分子化合物，以機器學習的方法和不同特性的描述值歸納出對這五種酶的抑制最有預測力的數值模型，並和現有的方法進行比較。 第二個主題是奈米碳管活性的研究，近年來奈米碳管常常被應用在生物醫學上，當作生物感測器或是藥物攜帶者，所以奈米碳管對於人體是否有毒性越來越被人們所重視。在本論文當中，希望能夠透過一組經由奈米碳管的表面的修飾來降低在人體內所造成的毒性的實驗數據，經由基因演算法，找出針對牛血清白蛋白、碳酸酐酶、胰凝乳蛋白脢、血紅素以及細胞存活率、一氧化氮反應，這六種活性的最佳數值模型。其中前面四個標的是探討蛋白質結合的情況，後面兩個標的是探討細胞存活力及相關的人體免疫反應，最後進行模型上的歸納以及結構上的探討。

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利用表面電漿共振感測微奈米濃縮晶片的蛋白質免疫分析

人體內微量的蛋白質變化能用於早期癌症的診斷，如前列腺特異性抗原。奈米等級的流道具有離子篩選的功能，配合微-奈-微流道的結構設計，就能利用電壓源的施加讓微米流道內產生蛋白質的濃縮。蛋白質的預濃縮能增加偵測系統的靈敏度，並降低人體血清中微量的蛋白質分析的時間和生物樣本的消耗。利用濃縮晶片能將抗原濃縮後藉由濃度的提高增加免疫分析中抗體-抗原鍵結反應的靈敏度。MIT的Dr. Jongyoon Han團隊在2005年利用這樣的流道設計配合半導體技術將濃縮晶片製作出來，達到高濃度的蛋白質濃縮(Applied Optics 40, 3810-3821)。我的實驗主要目標是進一步將濃縮晶片搭配架設好的表面電漿共振系統進行免螢光標靶的蛋白質免疫分析。為了優化奈米流道濃縮晶片，我利用電流計測量微奈米流道的導電率常數，進而建立電阻式電路模型。運用模型計算出微奈米濃縮晶片流道的參數，利用半導體製程將晶片完成。架設表面電漿共振系統，量測不同樣式、尺寸金膜的表面電漿共振訊號。架設正立式螢光顯微鏡，配合微奈米濃縮晶片與表面電漿共振系統測量前列腺特異性抗原PSA(prostate – specific antigen)的免疫分析。電阻式電路模型首創應用在濃縮晶片的設計上，成功的建立流道尺寸對應濃縮產生和濃縮倍率的關係，並藉由模擬結果優化最後濃縮晶片的表現。首次利用表面電漿共振系統測量經濃縮過後的蛋白質免疫分析，證實能利用濃縮增加蛋白質抗體-抗原的鍵結。

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配戴式生醫晶片系統之智慧型手機照護平台

戶外運動以及居家環境的意外傷害經常發生。在台灣，每年都有心血管疾病、血氧濃度不足而缺氧，以及意外跌倒事件發生。因此科技產品的利用協助民眾偵測自己的健康狀態以及預防意外傷害是十分值得探討的議題。 本研究將是開發一套可攜式嵌入式遠距醫療即時監控系統，包含了血氧飽和計、脈搏感測器、跌倒偵測以及大氣溫度感測。利用此系統，不管在外運動、辦公、或是居家休息，隨時可以量測到人體生理訊號以及當時所在的環境狀況，透過無線傳輸把資料送到院方，形成遠距醫療照護系統。傳統型血壓計和血氧計體積大且不容易攜帶，因此我們利用微機電(MEMS)元件將兩者皆微小化於手腕錶帶上，再與電路濾波設計並且利用Arduino控制整合系統。另一方面，我們發展出的系統能將一些生理訊號、血氧飽和濃度(SpO2)以及心跳(BPM)所得到的數據透過藍芽傳輸到手機上，再藉由手機送回醫療中心監控，使病患的生理特徵狀態能夠被即時掌控，故可減少很多醫療糾紛的發生。 在驗證方面，主要針對血氧計部分準確去做設計以及說明。首先產品開發前必須做校正與驗證為了避免系統錯誤的設計以及誤差。因此進行電路硬體和軟體驗證，故都可達到預期設計效果。最後，本系統與標準儀器去做驗證比較，可得兩者之間血氧飽和度以誤差在2%以下，心跳誤差 3下誤差率，因此本系統相當準確。故可減少一些誤判情況發生，使醫療品質更完善。

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以網路服務為基礎的新生兒代謝疾病篩檢系統

新生兒篩檢是在早期判斷出新生兒代謝疾病的方法，透過新生兒的採血，由血液樣本進行串聯質譜儀的分析，可以及早防治與給予治療。為此我們在台大醫院開發了一套新生兒篩檢資料處理系統，這個系統包含了樣本收集、檢驗資料上傳分析、給予治療與追蹤病人的功能。在本研究中，我們使用了資料探勘的方法來提高新生兒代謝疾病的辨識率，首先，我們將2002年到2007年七月的紙本新生兒篩檢室的資料數位化，並且把所有新生兒的篩檢資料彙集成資料庫。在本研究中，我們的機器學習方法將應用於苯酮尿症、高甲硫胺酸血症與3-甲基巴豆醯輔酵素羧化酵素缺乏症，藉由嘗試新的特徵組合配合最佳特徵抽取的方法，我們得到了對不同的疾病的最佳模型，可以大幅的下降偽陽性的個案，並且可以正確的判斷出所有陽性的病人。由此可知，此系統可以準確的判斷新生兒篩檢相關疾病，並且可以更有效的利用醫療資源。

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智慧型手腕扭力評估系統之研發與活用

旋扭是生活及工作上不可缺少之動作。但隨年齡增高、手腕肌力可能退化，影響日常生活旋扭之功能。目前所見之手腕肌力檢測評估尚無扭力(torque)之量化。本研究希望建立一套評估扭力之方法，以期能對手腕肌力之退化或網球肘之診斷有所貢獻。本研究以自製之平台、模具搭配FUTEK MODEL TDF400 扭力計架構出測試系統。並搭配自製之訊號放大電路，和藍牙開發模組結合，以iPad作為和使用者互動之介面，達成可令醫事人員攜帶測試儀器至受測者方便處進行測試之可攜性。本研究另以LabVIEW搭配資料擷取卡作為臨床實驗之平台，以六名健康志願受試者進行先期測試確認施測流程。再招募受試者施測，本實驗實際招募67名受試者，含手球羽球運動員及一般成人。結果發現隨年齡增加手腕肌力可能會受老化影響而有下降之趨勢，手球羽球訓練組之扭握力大多比一般成人組高，暗示訓練可能具有提升手腕肌力之效果。本研究開發之智慧型手腕扭力評估系統具備良好之可信度，且為一良好之可攜系統。經由先期實驗，本研究訂出測驗手腕肌力之標準流程，未來可依此標準流程進行大規模施測。