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智能專利：快速草擬化學專利範圍的智慧系統

要自動生成化學專利的草稿，首先必須草擬用來定義專利範圍的馬庫斯結構與取代基列表，目前這項工作重度仰賴有經驗的專利律師或事務所，能用的輔助工具也很少，「智慧專利」的用途便是加速這項程序。使用者只需上傳結構相似的化合物，智慧專利便會自動分析出共通的主結構並生成專利範圍的文字定義。此程式也能在所有結構變化處新增常見於過去美國銷售排行前30名的藥物專利的取代基，藉此延伸專利保護範圍。程式輸入的檔案格式為SDF檔，其中不變的核心結構和可變的取代基將分別輸出成馬庫斯結構中最初的骨架以及取代基，運算結果能下載成word(.docx)檔。「智慧專利」是能快速生成建議專利範圍的網路工具，可從網址(https://intellipatent.cmdm.tw/)免費造訪。

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雙層組織模型對定量子宮頸黏膜組織內在螢光特徵之影響

本論文研究的最終目的是測量活體子宮頸黏膜光譜，以數值模型推算組織內螢光物質含量，研究其是否有偵測癌前病變之能力。依據先前研究基於兩段式曲線擬合流程，建立單層均質組織模型並與雙層模型比較確立組織層數對於定量子宮頸黏膜組織內在螢光特徵之影響，以找出降低擬合活體光譜誤差的方法。其中內在螢光代表不受組織散射吸收影響的內在螢光光譜，可由螢光效率及螢光波型組成，可以確實反映出組織內部螢光物質的情況。而整套流程是基於蒙地卡羅法(Monte Carlo method, MC)作為描述分析光譜之模型。輸入組織光學參數通過數值模型計算出不同波長下的反射率會形成光譜為正向模型，透過調整輸入參數使輸出的光譜與目標活體光譜有最小誤差為光譜擬合為逆向模型，此時的輸入參數一定程度象徵光譜的組成。在漫反射光譜的分析上使用人工神經網路(artificial neuron network, ANN)取代MC作為產生光譜的正向模型，因為在逆向模型中需要多次使用正向模型輸出光譜，透過ANN可以大幅降低正向模型時間增加擬合效率。最終利用三個實驗完成整個研究，首先以100組隨機參數組合對應的模擬光譜驗證單層模型的可用性，並證明單層與雙層模型皆可以順利使用。接著使用活體光譜擬合結果的37組參數組合以雙層模型MC模擬出目標光譜後分別以單層模型和雙層模型擬合。定量內在螢光效率的結果，使用單層模型進行擬合，誤差至少是使用雙層模型擬合的七倍。而內在螢光波形在兩種組織模型假設下結果差異不大。此外調整了光源偵測器距離為0.22 mm光纖的光譜中螢光物強度貢獻比。菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)和膠原蛋白的比值分別為0.25和1代表正常組織和癌化組織，在雙層模型下結合多通道系統相較單層組織模型可以更準確定量此兩種螢光物質效率比例。最後招募懷疑有子宮頸癌前病變並接受陰道鏡檢查的受試者，進行活體實驗，測量並分析每位受試者組織切片部位光譜和正常部位做為對照組至少兩個部位。在37組活體光譜的螢光光譜分析中單層模型和雙層模型各自平均光譜誤差分別使用學生t檢定和F檢定皆有顯著差異，代表使用更貼近真實組織的雙層組織模型萃取活體光譜內在螢光可以有效降低擬合光譜誤差。進一步分析具有完整分析條件的12位受試者， 計算NADH與膠原蛋白的螢光效率比值，並使用對照組比值正規化切片部位比值，以解決個體差異的問題，結果顯示癌前病變部位約會是正常部位2倍以上。

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雜交鍊式反應應用於相位表面電漿子共振感測器

在臨床生化檢測與分析化學領域中，表面電漿子共振生物感測器因具有即時性、免標識、非接觸式等優點，提供分子交互作用的定性與定量動態訊息，有許多成功的研究成果。然而，應用表面電漿子共振生物感測器來檢測樣品，特別是在復雜的生物樣品中，受到非特異性結合和信號差的限制。近年來，科學家研發多種用於支持更好檢測的擴增方法來克服這一缺陷。在生物樣品中，核酸，尤其是 DNA 適體，成為一種目標檢測工具。 雜交鏈式反應（Hybridization Chain Reaction，HCR）是一種只需三種DNA：線狀引子DNA、兩個環狀H1與H2的DNA鏈取代反應，是不需要酵素的等溫信號放大技術。在雜交鏈式反應中，引子引發兩種環狀DNA交替開環，自組裝，得到包含大量重覆單元的線性雙鏈DNA奈米結構，具有恆溫、免酵素、放大效率高等優點。結合相位式表面電漿子共振感測器和雜交鏈式反應的實驗中，在最佳鹽條件下，隨著 H1 和 H2 濃度的增加，HCR 信號增強，導致信號放大在 30 分鐘時達到檢測量的 6.5 倍。 我們使用雜交鏈式反應檢測嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）N1/N2/N3 基因座和人類核糖核酸酶 P的互補 DNA (cDNA)，並開發雜交鏈式反應的演算法。該演算法有助於搜索具有低局部二級結構和高雜交性能的目標序列。雜交鏈式反應中 H1 和 H2的環域是此類反應中的可調片段，用作優化參數以提高鍊式反應的雜交效率。演算法衍生的雜交鏈式反應反應透過凝膠電泳驗證，反應都表現出分子質量 > 1.5k 鹼基對的雜交複合物。凝膠電泳的雜交效率趨勢與演算法的模擬結果很好地對應。 癌症轉移是一種發病率高和診斷難度較大的疾病。近年研究顯示，胞泌體在癌症轉移的過程扮演重要作用。我們開發靈敏的相位式表面電漿共振感測器系統，設計雙功能適體，結合 HCR 反應對胞泌體進行檢測，希望未來有機會透過這個檢測方式，更提早發現病人癌症轉移的問題。 相位式表面電漿共振子感測器以其高靈敏度聞名，較強度式表面電漿共振子感測器靈敏，對折射率之解析度至少高一個數量級。此技術有一個瓶頸，在固定角度設置下測量時，結果重現性低。這是一個尚未被充分討論的關鍵問題。一種可能的解決方案是通過簡單的非線性擬合，映射到折射率單位。然而，基本擬合函數不能很好地描繪非對稱相位曲線。另一方面，基於菲涅耳係數的多層反射率計算，可用於精確映射函數。然而，這種數值方法缺乏用於優化過程的明確數學公式。為此，我們為該問題提供一種方法，其中映射函數是從實驗數據的貝葉斯優化多層模型構建的。我們以量測轉移性癌症胞泌體的數據，使用多層模型作為優化試驗函數，透過分段多項式逼近的方法，提出了一種可視化方法來評估優化模型的擬合優度。

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微流道與微流井陣列之表面增強拉曼散射平台結合機器學習以進行抗生素輔助之快速細菌鑑別

近年來，使用微流道技術之機器學習相關生醫研究與應用正迅速崛起。微流道能夠以高通量處理微量體積之生物樣本，並生成大量數據，有助於各種機器學習方法的穩固性與預測表現。以收集樣本化學資訊數據進行微流道結合機器學習之應用而言，表面增強拉曼散射(Surface-enhanced Raman scattering, SERS)能夠做為非常有用的檢測方法，且具備快速、靈敏與免標記之優勢。透過SERS光譜進行機器學習之細菌鑑別應用對於決定細菌感染使用之抗生素藥物有其益處，因同菌種的細菌間仍可能對特定抗生素的敏感性有所差異。在本篇論文中，我們展示一種使用微流道微流井陣列結合表面增強拉曼散射(Surface-enhanced Raman scattering, SERS)之檢測平台，其中此微流井陣列可在2平方公分面積內生成800個獨立樣本。我們採用此平台來研究不同機器學習方法對於細菌菌種鑑別的成效，包含隨機森林(RF)、支援向量機(SVM)、K近鄰演算法(KNN)、以及卷積神經網路(CNN)。我們觀察到不同細菌菌株的SERS光譜可以輕易鑑別，但是細菌光譜在取得抗藥性基因後仍可能保留相似光譜型態，因此對多數機器學習方法來說需要更多訓練資料才能鑑別。然而，我們也收集了細菌受到30分鐘抗生素刺激後的SERS光譜，這些抗生素刺激誘導的代謝擾動會改變細菌SERS光譜成更容易鑑別的型態，所有機器學習方法只需400筆抗生素誘導光譜的訓練資料就足以達成98% 準確度的預測。這些結果意味未來基於SERS之微流道技術之機器學習相關細菌應用中30分鐘抗生素刺激可以作為一種輔助方法。

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用於預測細胞色素P450介導代謝的全面性數據集：機器學習和深度學習的系統評估

細胞色素CYP450的解毒能力對於調節我們體內中的藥物或有害化合物起著至關重要的作用。 其中，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4 是負責 90% 以上藥物代謝的主要酵素。CYP450對於我們體內藥物的生物利用度有著顯著影響，而這也和藥理功效相關。因此，預測CYP450 介導的小分子代謝能加速配體的篩選過程並且對於藥物開發的早期階段至關重要。所有相關研究中用於預測CYP450介導代謝的QSAR模型所使用的數據集仍然不足且雜亂。此外，由於數據集中資料的有限，這些模型的表現也還不夠好或不適用。因此，本研究中我們系統性的評估了多種機器學習和深度學習方法，並且使用了多種優化方式，最後為六種重要的 CYP450 酵素構建了一組穩健的預測模型。此外，我們從所有可用的資料來源中蒐集了所有和CYP450介導代謝作用的化合物，經過一系列的前處理和人工驗證方法，最後提供一組最全面、高效且最新的化合物數據集。結果表明，經過我們所整理的數據集訓練的預測模型和其他研究的訓練集資料相比表現得更好，證明我們所使用的清理及驗證方式是有效的。另外，經過對各種演算方法的系統評估，圖形卷積網絡（GCN）所構建的預測模型性能最高，MCCs落在0.50（CYP2C19）和0.72（CYP1A2）之間。這些成果有助於其他CYP450交互作用的預測模型開發，並能支持藥物開發過程中的化合物篩選。

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以注意力機制改良物件偵測模型進行腕隧道正中神經超音波影像拍攝條件即時評估

腕隧道症候群是臨床上常見的神經纏套疾病，發生原因為腕隧道內的正中神經受周圍組織壓迫損傷而致。超音波具有非侵入性、病患接受度高等優勢，且近年來證實利用動態超音波可檢測出受纏套之正中神經動態形態特徵有異常表現的相關研究日益增加，使得動態超音波成為一項腕隧道症候群極具潛力的診斷工具。本實驗室先前研究利用深度學習模型進行動態超音波正中神經影像即時分割，可自動描繪神經輪廓並即時完成動態型態數據分析。然而為了獲得準確分割結果並確保後續分析數據可靠，需耗費大量人力事先從蒐集到的研究資料篩去不利於神經分割或後續分析的影像，如正中神經外觀模糊或拍攝之解剖切面不適當的資料，此外，若收案過後才發現蒐集到的資料不利於分析，通常也難以要求受測者回診並重新拍攝，因此若能開發一個平台使得獲取影像的同時即可自動且客觀的判斷影像是否適用於後續分析將會是一個有效的解決方式。因此在本篇研究中，我們即以資料蒐集當下自動完成影像條件評估為目標，提出了基於深度學習的目標檢測框架。有鑑於清晰明確的神經邊緣為獲得準確分割結果的重要條件且在整個影像序列中動態型態參數的評估需基於相同解剖平面，我們將影像中神經外觀清晰以及拍攝於腕隧道近端入口橫截面定義為理想影像須具備的兩項條件，並且以影像中同時存在舟狀骨與豆狀骨認定拍攝橫截面位於腕隧道近端入口處。對於正中神經外觀清晰度條件判定，我們根據其邊緣灰度變化來進行量化，再透過閾值設定將計算出的清晰度分數轉為高、低清晰度的二元分類。對於拍攝解剖平面的判定，為了節省人工標註骨骼標誌的成本，我們利用半監督式學習方法Unbiased Teacher僅使用少量人工標記的資料來自動識別整個數據集中的兩個標誌，該模型在測試集上獲得Precision、Recall、F1-Score分別為0.941、0.971、0.956的表現，並以此模型之預測結果作為骨骼標誌的Ground-truth。而後，我們將完成標記的數據用於訓練及評估端到端的自動影像條件評估模型，此處我們使用較輕量的物件偵測模型EfficientDet-D0、YOLOv5n以及在YOLOv5n的空間金字塔池化層添加注意力機制以增強特徵提取能力的三種改良架構YOLOv5n-SPPSE、YOLOv5n-SPPCBAM、YOLOv5n-SPPmultiCBAM。實驗結果顯示注意力機制的添加成功在維持即時預測的同時再提高了檢測準確度，EfficientDet-D0、YOLOv5n、YOLOv5n-SPPSE、YOLOv5n-SPPCBAM 和 YOLOv5n-SPPmultiCBAM的平均F1-Score分別為0.823、0.868、0.876、0.873及0.883，推論速度（FPS）則分別為23.02、44.78、44.40、42.96、40.71。相較於使用未經影像條件篩選前的資料集，以篩選後的數據集訓練影像分割模型YOLACT在Average IoU及Dice Coefficient各提升了6%及4.5%。綜上所述，我們提出了一個端到端的架構得以即時自動評估影像條件是否適用於神經自動分割及後續資料分析，可望成為使用動態超音波診斷腕隧道症候群時的有效輔助工具。

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電極訊號雜訊辨別及補償策略應用於可攜式電阻抗斷層掃描系統

在現今已有許多成熟醫學影像的技術，如：X光、核磁共振(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、超音波影像(Ultrasounnd)，但仍然沒有一項可以以低成本、動態即時的量測數據，協助醫生監測病人動態的身體狀況。電阻抗斷層掃瞄系統(Electrical Impedance Tomography, EIT)即是一種無輻射、低成本的醫學影像，其可以輔助醫生量測病人身體狀況，並達到低成本監測的效果，且比起目前醫療領域常見的醫學影像，更有潛力發展即時動態量測。本文使用電阻抗斷層掃描系統，其透過輸入電流量測電壓計算仿體阻抗，並分析組織分布，再經由演算法重建影像。本研究首先透過實驗觀察以壓克力材質的圓柱體當作待測物，並根據量測結果，驗證此實驗平台是否可以順利於導電液體中量測到物體及其位置變化，接著從量測到的電壓訊號切入，提出在人體實驗過程中動態量測待解決的問題及解決方案。

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深度學習用於傷口診斷：從急性燙傷到慢性傷口

機器學習用在非常多的醫學領域，例如：腫瘤偵測、基因分析、藥物的開發，然而運用於傷口的診斷卻非常的少見。主要的是因為傷口照片取得的限制，傷口的照片不同其他醫學影像是標準化，也無法完全去識別化，拍攝時更無法準確控制病患姿勢，以及控制拍攝的條件(光線及角度)，因此傳統的機器學習，以非常有限的訓練集，儘管在文獻中結果不錯，實際使用卻不如預期。 與傳統的機器學習相比，深度學習可以輸入所有看似不利結果的資訊，並且讓模型在各種環境下皆可以準確診斷。例如：光線的通道，常在傳統的機械學習中被排除，以便使用少量的資料訓練就得到很好的結果，然而以此訓練出的模型，卻只要有稍微光線不良的情況，預測的結果就大打折扣，針對深度學習模型的訓練，則可以把這些因素都一起加入訓練，訓練的情境越多元化，模型實際應用的判斷能力越好，然而深度模型的建立，起初需要大量且系統化標註正確的資料，而正確的標註傷口是十分重要卻又困難。 不同種類的傷口，有不同的診斷需要。例如：急性燙傷的評估，最重要的是燙傷面積佔全身多少比例的體表面積(% TBSA)以及可能需要植皮及清創的深度燙傷；對於慢性傷口，不同組織的組成比例很重要，傷口的絕對面積大小也很重要。上述的這些參數，大致上是兩個任務的衍伸，傷口分割及組織分類。傷口分割是便是那些範圍是傷口，那些是正常皮膚，進一步的可以算出傷口的絕對或相對面積。而組織辨識是為了區分傷口床內以及傷口周圍的不同組織，以得知傷口癒合狀態，肉芽是慢性傷口的一種組織，而深度燙傷也可視為燙傷大範圍中的一種組織。因此這樣概念可運用於急性燙傷也可用於慢性潰瘍。 針對傷口的邊界及周圍組織，使用邊界的標記方式，對於傷口內部的組織，使用以超像素切割後的區域標定方式法。此標記的方式可以用於急性的燙傷及慢性傷口標定。不同深度模型以此系統性標定方法的資料庫訓練，可在傷口分割及組織辨識都有不錯的結果。

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李月光: 基於機器學習之1080p月光即時視訊降雜訊

本論文提出深度學習的模型來進行低光源(月光, 0.5lux)連續影像1080p的降雜訊處理。近幾年來大眾對於手機攝影的需求以及要求有越來越大與越嚴格的趨勢。於是對於手機廠商，它們決定對於影像處理上面需要有更新穎的處理方式。除了傳統的處理方式，目前廠商的研究主要專注在深度學習對於Raw影像的生成的幫助，尤其是對於低光源目標的降雜訊以及高動態範圍成像 (HDRI: High Dynamic Range Image)。透過感光元件所獲取的最原始資訊來訓練模型。可以大幅提升深度學習的成功及成效。於是我們決定設計一套降雜訊流程，參考幾種最先進模型的優點後，提出一個新的模型，對於低光度的連續影像，提取出有影像裡面具有光照度意義的特徵點，利用其資訊對於原始影像來產生去雜訊後的擬合影像。

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應用深度學習於腸胃道內視鏡對解剖部位分類及自動品質評估

消化道內視鏡檢查過程中的照片記錄是檢查品質的指標之一，但是該指標在內視鏡檢查中心難以自動測量和審核，而新興的人工智慧技術可能可幫忙解決此問題。首先，我們將利用深度學習(Deep Learning, DL)依據歐洲胃腸內鏡學會指引對上消化道內視鏡影像進行分成八個特定解剖位置，然後再評估是否記錄了所有解剖位置的影像，以照片記錄率的完整性作為內視鏡檢查的自動化品質評估指標。同時，上消化道影像分類和品質指標系統也將擴展到下消化道內視鏡檢查。然而，一個好的 DL 模型需要大量的訓練數據來進行模型開發，為了減少醫師標記時間，我們開發了一種加速數據準備，在此提出的方法中，先使用較小的已標記數據集來訓練基礎模型，然後由基礎模型對另一個較大的尚未標記數據集進行分類，醫生將可以快速查看和修改由基礎模型分類的結果，隨後可以使用校正過的數據集重新訓練增強模型以提高性能，完成的基礎模型和增強模型的準確率分別達到 96.29% 和 96.64%。在開發了好的分類模型後，我們將利用 12 位內視鏡醫師進行的 472 次內視鏡檢查進行品質評估指標實驗，可發現腺瘤檢出率較高的內視鏡醫師從咽部到十二指腸(60.0% vs 38.7%，p<0.0001)和從食道到十二指腸(83.0% vs 65.7%，p<0.0001)有較高的完整檢查率。而在下消化道內視鏡檢查品質指標實驗中共分析了 761 個真實世界的報告和大腸鏡檢查影像，電子報告盲腸檢出率為 99.34%，而所提品質指標系統的盲腸檢出率為 98.95%；使用電子報告和品質指標系統評估息肉切除率的一致率為0.87；使用品質指標系統計算的檢查時間與醫生輸入的檢查時間存在良好的相關性(r = 0.959，p < 0.0001)。由上述實驗結果可得知本研究建立的內視鏡影像品質自動評估系統應可提升內視鏡檢查品質並為病患提供更好的照顧。