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利用雙閘極敏感場效應電晶體結合多離子選擇膜以及溝槽濾膜流道進行全血處理與血液離子濃度檢測

血液離子濃度檢測為現今常用來作為免疫狀態監測及提供疾病診斷的方法之一。但傳統做法需要醫護人員進行冗長的樣本前處理並搭配大型儀器量測，導致量測結果無法即時反應病人當前的身體健康狀況。為解決上述問題，我們開發一個整合雙閘極離子敏感場效電晶體 (Dual-gate ion-sensitive field-effect transistor, DG-ISFET)的微流道裝置進行全血處理，並進行原位的血液離子濃度分析。本裝置主要分兩個部分進行。第一部分使用表面添加血球凝集因子(Anti-D)的凹槽陣列進行紅血球沉降，並搭配微米(μm)濾透膜進行高純度且快速的血清萃取。第二部分則使用DG-ISFET結合離子選擇膜 (Ion selective membrane, ISM) 進行血清中特定離子的濃度量測。為驗證上述構想，我們首先使用不同有機鹽類的標準液來最佳化ISM的厚度，接著進行DG-ISFET的血清離子濃度測試，此外也針對陣列凹槽所萃取出的血清進行溶血測試，並使用螢光珠模擬紅血球以探討濾透膜的攔截效果，一旦將上述的ISM參數及流道性能最佳化後，我們注入臨床血液樣本到流道晶片中進行血清的萃取及原位的鈉/鉀離子濃度量測。此實驗驗證了我們可在輸入500 μL的血液當中萃取200 μL的血清並在10分鐘內達到多離子的濃度量測目標，經由上述的結果我們證明此可攜式的檢測系統可用於即時且連續性的血液離子濃度檢測，並在未來將其應用在重症監護病房 (ICU)或是定點照護(POC) 的環境中。

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利用網路生物學與單細胞轉錄體學探索疾病生物標記與藥物重新定位之應用

多體學資料之醫學應用已逐漸普及，許多疾病(例如癌症，新冠肺炎)的預後能受益於體學大數據分析，使病患有更長的存活期或較佳的藥物治療選擇。其中，網絡生物學能運用許多圖的特性來了解生物現象背後的複雜機制。肺癌及肺纖維化是兩個常見且預後不佳的胸腔疾病。隨著藥物的推陳出新，治療的選項也逐漸變多，然而，如何精準的挑選正確的病患族群接受正確的藥物治療，是現階段亟待解決的問題。因此，我們整合了RNA 轉錄體資料，藥物基因體資料以及病患臨床資料，來探討肺癌與COVID-19 肺纖維化 (PCPF) 的生物標記物和新療法。 長鍊非編碼RNA (lncRNA)在肺癌的功能並不完全清楚，我們希望利用基因關聯性網路分析，來探討哪些lncRNA可能會協同作用，並在肺癌中扮演重要角色。我們首先利用TCGA的肺腺癌(TCGA-LUAD)基因表現圖譜(gene expression profile)來構建 lncRNA 關聯網路。並利用關聯性網路中的模組(module)來模擬協同作用的lncRNA。我們發現四個lncRNA 模組表現量顯著地和預後及癌症特徵(cancer hallmarks)相關。我們接著建立由四個模組所組成的基因印記(gene signature)作為一新穎的lncRNA 生物標記。此研究探討了協同運作的lncRNA於肺腺癌的角色，並為日後的lncRNA研究提供了新的契機。 針對長鍊非編碼RNA(lncRNA)當作標靶來治療肺癌的藥物仍十分稀少。我們接著開發一生物網路演算法LncTx來計算藥物目標蛋白和 lncRNA 相關蛋白之間在蛋白質交互作用網路的接近度，期待能找尋靶定與存活相關的lncRNA來達肺癌治療效果的藥物。LncTx比較了不同加權方法在預測藥物適應症的表現，並證實了利用clustering coefficient作為加權權重的效果最佳，我們亦利用了不同的接近度量測方法將現有藥物重新分類，並證實了接近度小的藥物，是較有效的治療藥物。此結果有望在未來做更深入的分析，我們期待lncRNA可能作為新型藥物靶點，並將生物網路接近度之量測方法，作為藥物效度的另一參考。 COVID-19疫情的發展，導致許多感染者產生長久的後遺症，其中包括了肺纖維化(post-COVID-19 pulmonary fibrosis, PCPF)。我們整合了單細胞RNA分析以及許多計算方法來尋找藥物來治療 PCPF。我們發現了一個新的PCPF的基因表達印記，並確認其可作為 PCPF 的治療性生物標記。我們的方法亦找到了數個十分有潛力的治療藥物。我們的研究闡釋了生物網絡的鄰近性可以作為尋找PCPF治療性藥物的框架。 總結來說，網絡科學已被用於分析人類疾病背後的複雜系統。我們利用RNA 轉錄體和藥物基因體數據來探索肺癌和 PCPF 的潛在生物標標記和治療方法。我們的研究結果可作為網路醫學在臨床診斷和治療中的應用的基礎。

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運用自然語言處理合併結構化資料預測術後死亡率

近年來，機器學習和深度學習運用電子醫療系統的資料，有效地預測醫療中的風險發生。在臺灣，我們有每位病人的術前麻醉評估資料和整個醫療過程的電子病歷紀錄。在日新月異的機器學習和自然語言處理發展下，這些資料可用作輸入特徵訓練模型來更準確地預測風險。術前診斷和手術方式的文字描述可以幫助麻醉科醫師了解病人手術相關風險，但運用自然語言處理進行術式和診斷的文字的風險預測還有待研究。因此，本計畫預計使用患者的圍手術期的資料，使用機器學習和自然語言處理建立模型，預測病人的死亡率。 本回溯性研究收案包含所有接受全身或脊椎麻醉之受試者，取得術前資料作為輸入的特徵，包括病人基本資料、共病症、實驗室檢查資料以及診斷和手術方式的文字資料，訓練模型學習是否三十天內院內死亡。資料類型包括類別變項、連續變項和文字資料，運用機器學習（random forest, eXtreme Gradient Boost, logistic regression）、深度學習和自然語言處理進行訓練。先比較自然語言處理中Bidirectional Encoder Representations from Transformers (BERT)、Embeddings from Language Models 和 Global Vector等方法，表現最好的方法再用來與deep neural network (DNN) 結合成混成模型。先比較機器學習和DNN用一樣的輸入特徵的表現，接著計算 area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) 和area under the precision-recall curve (AUPRC)比較加入文字資料的效果。 在語言模型的比較部分，運用術前診斷和手術名稱預測術後死亡時，bio-clinical BERT模型相較於其他語言模型有更高的AUROC (0.883)。在比較合併結構化與非結構化資料的模型部分，BERT-DNN模型有最高的AUROC (0.964) 和 AUPRC (0.336)。BERT-DNN的AUROC顯著性地高於eXtreme Gradient Boost classifier、logistic regression和American Society of Anesthesiologists physical status，但不顯著性高於DNN和random forest classifier。BERT-DNN的AUPRC顯著性地高於其他模型。 描述手術的文字對於預測術後死亡率很重要。本研究將術前診斷和手術方法運用BERT語言模型轉成向量，並且與深度神經網路結合用以預測術後死亡率。這個預測模型能夠用結構化資料和文字辨識高風險病患族群，可以減少遺漏，並且及早介入處置、溝通和管理醫療資源。

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以聯邦學習提升少量資料之腦腫瘤切割模型訓練成效

近年來隨著深度神經網路的蓬勃發展，也越來越多使用於醫學影像的相關研究，其中腦腫瘤分割模型的訓練正是其一。不過，很多醫療院所礙於資料集的數量小，沒有辦法達到最佳化的模型訓練，容易有Overfitting等等的問題，然而資料集共享又會衍生出許多像是病人隱私、合法性及資料擁有權的問題。在這樣的前提下聯邦學習的訓練模式便是極佳的選擇。 聯邦學習是一種能夠同時保障資料安全性，並達到分散式學習的方法。在聯邦學習的學習過程中，模型會由伺服器端送至客戶端進行訓練，每訓練一個節點，客戶端便會回傳模型參數回伺服器端，讓伺服器可以進行模型調整，再送回客戶端持續進行訓練。在訓練過程中同時達到資料不共享，但資料量加成提供模型學習的優勢，便是聯邦學習崛起的起因。 而我們該如何運用聯邦學習的模式來幫助醫院之間，在資料不共享的前提下幫助腦瘤分割模型的訓練發展，使資料量不足的醫療院所也可以訓練出良好的腦瘤分割模型就成了很重要的任務。 本篇論文使用了Clara SDK 4.0版本作為開發的環境，也運用了MONAI來作為深度學習應用於醫學影像訓練的框架。在針對兩間醫院的數據集訓練過後，發現進行聯邦學習之後可以大幅降低資料集小的醫院訓練結果的擬合過度，也提升了訓練的結果的Dice係數。

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電子化醫療紀錄之信息萃取方法、應用及效能驗證

醫療需求已隨著世界人口的上升而全球性的增加，加重了現有的醫療資源與醫療人力的負擔。隨著人類文明的發展，各種發明逐步的降低人類的勞力負擔並增加人類的生活品質，科技的進步已讓我們過著眾多科技圍繞與輔助的生活，然而醫療照護目前仍屬於高勞力密集的服務，在醫療需求增加的情況下，現有的醫療人力正處於不敷所需的邊界，若我們能如同工業革命般利用機器來輔助人類的醫療服務，或許能舒緩甚至解決醫療系統如此緊繃的情況。本研究專注於使用醫療資料庫內保藏的大量醫療經驗來輔助臨床醫師並期望能增加臨床人員的工作效率，透過建立文字摘要系統加速臨床人員掌握醫療紀錄中的關鍵資訊，並發展出一套模式將病人資訊轉變為電腦可分析的數據向量，其可用於醫療的事件預測、疾病推估、相似病情模式的檢索。隨著深度學習與醫療資訊科技的發展，醫療服務系統必將有嶄新的一面。

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利用聲孔效應調控生物物理訊息—腫瘤微環境硬度與放射治療增敏

腫瘤微環境（TME）是影響腫瘤行為與治療反應的關鍵。放射治療利用游離輻射破壞癌細胞的DNA，是目前臨床上主要的癌症治療方法之一。輻射增敏劑，可透過增加DNA損傷，加強放射治療成效，但臨床上，這些輻射增敏藥物，多採用全身性給予，因此多有系統性的副作用。另一方面近年研究發現細胞內DNA的損傷可能對細胞外基質(ECM)的重塑有直接且重要的影響，但基質重塑導致腫瘤硬度的變化與放射治療反應之間的動態關係，仍有待深入研究。本研究目標在發展一治療策略，其同時考量癌細胞且針對腫瘤微環境硬度所造成的輻射敏感度影響，以追求放射治療成效的最大化。首先，我們利用奈米金桿作為輻射增敏劑，透過奈米金桿微氣泡與超音波穴蝕聲孔效應達成了輻射增敏。此一策略應用超音波聲孔效應在空間與時間上標定腫瘤釋放藥物的特性，增加了奈米金的在人類肝癌細胞內的濃度，提高了 DNA的損傷與細胞凋亡。在細胞培養實驗中，我們在10%的存活條件下，達成了1.56±0.45的dose modifying ratio。而在活體小鼠實驗中，採用 VEGFR2作為腫瘤血管系統的靶標，增強了奈米金微氣泡對腫瘤的靶向遞送，而 VEGFR2 已被許多研究證實其廣泛並大量表現在不同的實體腫瘤血管網內，因此將來也有潛力對不同組織腫瘤的輻射增敏策略。藉此，我們注入體內的奈米金含量低於文獻中的使用量，較低的全身性金劑量將更有可能為臨床轉譯研究提供機會。而本研究第二部分則是探討了腫瘤微環境的硬度對於放射敏感度的影響，透過剪力波彈性量測技術的運用，我們開發了單一超音波探頭的彈性影像測量(SWEI)技術，結合於毫米尺寸的三維細胞培養平台。該單一探頭產生剪力波並接收自邊界反射之剪力波，經接收時間與距離的計算，得出剪力波之波速，並另以雷射光斑剪切波影像加以驗證。而透過改變膠原蛋白的濃度，我們建立了三種不同基質硬度的細胞培養樣品。進一步對三維肝癌細胞培養照射16 Gy的放射治療，我們觀察其在96小時內的硬度變化。本研究在此首次建立了針對毫米尺寸之三維細胞培養養品，評估輻射敏感度的作業流程。利用流式細胞儀對γ-H2AX 和 PARP1 在癌細胞放射治療後的表現量進行檢測，DNA 損傷在基質硬度最低的膠體中最為明顯。值得提出討論的是，在不同起始硬度的培養膠體中，其放射照射後的硬度時間變化明顯不同。而在最軟的膠體切片中，細胞周圍的膠原蛋白螢光強度在放射治療後明顯增加，但在其他兩組硬度的組別中，則沒有觀察到此一現象。我們依此推測 DNA 損傷可能對胞外基質的重塑中有所影響。此SWEI平台具有非侵入性的，技術簡明的優勢，適合在體外細胞培養來研究胞外基質的重塑，特別是對於光學混濁的毫米尺度生物材料樣品，其後續的生物表現與整體硬度之間的關係，都可在這個平台量化描述。後續的研究包括探討 DNA 損傷引致胞外基質的訊號傳遞機轉，並開發結合腫瘤硬度靶向藥物的放射治療策略。

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邵校正: 三維飛時相機深度校正

iTOF (indirect Time-of-Flight)間接飛時相機是藉由偵測到光波訊號碰到物體來回的相位差進行深度預測。如：Kinect 2.0、Samsung Galaxy手機深度鏡頭都是使用相關技術。然而，iToF 相機在偵測深度的過程中非常容易被外界影響，如：光線、溫度、接收器上每一個像素所接收到的時間差等都是需要在iToF相機出廠前進行校正以確保深度精準度。此篇研究主要探討iToF系统性的錯誤：擺動(Wiggling)、固定相位模式雜訊 (Fixed Phase Pattern Noise)、溫度漂(Temperature Drift)、鏡頭校正(Lens Distortion)，四個項目進行深度鏡頭校正任務。 此篇論文會首先透過相位差計算偵測點深度，再透過傅立葉轉換找出最高與次高頻區間段，利用傅立葉反轉換回推每一像素針對擺動誤差的修正。固定相位模式雜訊為了將整體誤差降到最低，會透過不同深度計算偵測與實際深度誤差進行評估與多項式函式擬合方法找出最接近數值。此篇論文創造將四種不同深度放於一張相片進行校正，可以在最短時間內找出固定相位模式誤差的參數統計。溫度飄移在本篇論文會透過熱箱在不同溫度下的統計進行查表校正。最後在鏡頭校正部分則使用針孔相機模型與張正友校正法進行鏡頭評估。找出相機內部與外部參數，同時也計算出輻射失真、鏡頭與相機感測器之間的切向失真參數。

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心臟超音波影像左心室之自動圈選與低品質影像之輪廓修補

心臟超音波能透過不同切面角度的影像評估整體心臟功能及結構，其中心尖四腔室視圖(Apical 4-chamber views, A4C)是定量左心室收縮功能的標準切面，可以透過圈選心內膜輪廓，進而計算左心室射出分率(Left Ventricle Ejection Fraction, LVEF)、整體縱向型變(Global Longitudinal Strain, GLS)臨床指標來定量左心室功能。然而影像雜訊及人為操作不當，導致不良品質的出現，進而影響診斷的正確率。目前臨床常見的商用軟體可自動圈選具有清楚輪廓的左心室影像，但在不良品質的影像中，會因無法判斷左心室輪廓而無法進行自動圈選或圈選錯誤，導致診斷錯誤率提高。為了解決上述問題，本論文提出的演算法分為兩步驟，首先透過臨床收集的良好品質影像與調整時間增益補償(temporal gain compensation, TGC)及側向增益補償(lateral gain compensation, LGC)的不良品質影像，訓練深度學習模型計算區域影像品質，再依據良好區域的輪廓及預先計算的平均輪廓模型，重建不良區域的左心室輪廓，以輔助商用軟體因左心室輪廓不清楚無法進行自動圈選或圈選錯誤之問題。研究結果顯示，對於良好品質的心尖四腔室視圖影像，本論文提出的方法可以即時的自動化圈選左心室和計算臨床指標。利用 Dice 指標做分析，發現在相同收案機器中獲得的影像，自動化圈選可達到 93.7%的準確度，而從不同機器中獲得的影像能達到 82.7%準確度，利用臨床指標分析，演算法計算整體縱向型變和左心室射出分率的誤差分別是 13.91% 和 8.31%，圈選結果達到現有文獻標準。對於不良品質的心尖四腔室視圖影像，在調整時間增益補償的影像，利用商用軟體僅能正確自動化圈選 30%受試者之左心室影像，而利用本論文提出之演算法可重建 60%受試者左心室輪廓，在臨床指標上，整體縱向型變和左心室射出分率的誤差分別是 23.08%、7.04%，重建結果達到臨床標準，可以輔助商用軟體。而調整 LGC 影像後，則由於不良品質的範圍過大，不適合用此方法修補。目前演算法會受到不良品質範圍之限制，且僅適用於區域性不良品質的假影，因此未來期望能擴展方法於其他類型假影以及三維超音波影像，並且應用於可攜式裝置上，更廣泛輔助臨床診斷。

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使用頦下超音波影像評分與應變量測評估阻塞性睡眠呼吸中止症

阻塞性睡眠呼吸中止症（Obstructive sleep apnea, OSA）是現今常見的睡眠疾病，主要發生原因包括伴隨老化與肥胖而來之口腔周圍的肌肉張力下降，導致OSA患者容易於睡眠平躺時舌根後墜、呼吸道受到壓迫而缺氧。目前臨床主要的診斷方法為使用睡眠多項生理功能檢查（Polysomnography, PSG），但PSG對於患者的病理生理學無法明確解釋，只能從 PSG 得知OSA嚴重程度。研究口腔周遭組織的物理參數與OSA之間的相關性，有助於臨床醫師判斷受測者是否有潛在OSA的可能性，因此陸續有研究使用磁振造影、電腦斷層掃描分析組織的物理參數。相較於上述方法，超音波具有無輻射與即時成像的優點，能更容易且無害地觀察舌頭與口腔組織。本研究使用超音波舌頭功能影像與應變量測，分析有別於舌頭結構（如：厚度、面積）的功能參數，應變彈性影像只需對灰階超音波影像做分析，即可計算舌頭應變與彈性，相較於剪切波彈性影像更容易實現。應變彈性影像亦可搭配口腔動作，動態分析動作期間的舌頭位移、計算分析舌頭彈性。本研究將舌頭分為三個部分，分別是最大舌根尖（Maximum tongue base apex, TBA）、TBA於舌骨端（Hyoid bone side, TBAH）與TBA於下顎骨端（Mandible side, TBAM），並使用舌壓測定器（Maximum tongue pressure measurement, TP）與倒氣測試（Müller's maneuver, MM）兩個動作，搭配斑點追蹤觀察正常呼吸（Normal breathing, NB）到MM或TP期間TBA、TBAH、TBAM的變化，收案的受測者包括8位健康、30位輕度、30位中度、30位重度OSA患者。然而，斑點追蹤對影片中連續幀的品質要求較高，研究過程我們發現部分影像因舌頭拍攝不清楚或受測者動作過大導致舌頭無法穩定地被追蹤，因此我們使用深度學習與類激活映射（Class activation mapping, CAM）計算影像品質分數（Image quality score, IQS）以定量超音波影像品質，並以適合的IQS截止點篩選超音波影像，研究結果顯示較高的IQS可獲得較高的斑點追蹤穩定度。結果表示中重度與健康輕度OSA在MM動作下的TBA應變存在相關性，且預測中重度與非中重度OSA的操作特徵曲線下面積為0.75、敏感度75%、特異度71.4%，說明了使用應變分析OSA存在其研究的價值。

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聯合多模型提升影像品質：應用於大腦DTI與海馬迴分割

對於研究分析和臨床診斷的準確性，取得具有高分辨率（High Resolution, HR）的核磁造影（Magnetic Resonance Imaging, MRI）圖像非常重要，其提供了重要的結構紋理訊息，有助於早期診斷和後續分析。但是實際上，由於硬件設備、成像時間、信噪比（Signal-to-Noise Ratio, SNR）和運動假影等因素，要獲得高品質的MR圖像相對困難，因此提升影像品質的需求相應而生。 過去已有許多超解析度（Super-Resolution, SR）與去噪(Denoise)相關的技術用於改善MR圖像品質，然而其中透過插值的SR方法，雖然能快速而簡單的執行超解析度，卻時常過度平滑影像，並且通過濾波方式的去噪方式也常造成影像的重要細節丟失。而近年，基於深度學習（Deep Learning, DL）的方法由於更好的模型表達能力，在SR與Denoise問題都達到更加優越的效能。然而許多網路未充分利用影像的先驗知識，以更複雜的網路改進效能，導致可能訓練困難或硬體需求增加。因此我們將聚焦於提升影像的解析度與SNR上，首先將提出的SR模型方法應用在優化海馬迴子區分割上，再結合去噪模型應用於擴散張量造影(Diffusion Tensor Imaging, DTI)，改善DTI重建分析以驗證去噪與提升解析度的效果。 首先，我們提出通道分裂邊緣導引殘差網絡（NLCSERN）用於提升人腦T1影像解析度，透過引進影像邊緣以及欠採樣影像，讓模型獲取更多種與輸入相關的影像特徵，並使用三種主要架構改進，在參數量下降約四十七萬的情況下，讓模型更好地學習這些特徵，最終在人腦T1影像的峰值信噪比與結構相似度上，從35.834 dB/0.9148提升至36.45 dB/0.9228。在海馬迴分割方面，低解析度分割結果顯示，在26個子區域中，有22個子區與高解析度的分割結果呈現顯著差異。透過SR模型提升解析度後，我們有效地使其中14個子區域與高解析度的分割結果變為非顯著差異。 我們也收取了DTI影像應用於實驗室已開發的去噪模型(MDNet)與NLCSERN。前者提升B-null影像至少兩倍以上SNR，使FA map平均值與標準差更接近高SNR影像(低SNR影像: 0.1074±0.0977, 去噪影像: 0.0846±0.083與高SNR影像0.0832±0.0865)，並且低SNR影像去噪過後，與高SNR影像的神經角度差變得更小，如在external capsule平均角度差從12.57下降至8.23。 NLCSERN則使B-null影像強度分布更接近高解析度影像，其中平均強度的誤差下降63% ，FA map也經由line profile證實許多原本因partial volume未能看出的神經走向，經由提升解析度而重建出來，並且結構如external capsule的神經角度差從16.13度下降至7.81度。 最後我們結合了兩個模型，同時學習去除DTI影像噪音與提升其解析度，重建出SNR兩倍提升且解析度亦兩倍提升的結果，使得在總體造影時間能大大縮小，並且使其在神經追蹤重建後角度差有所下降，如在Capsule從16.99度下降至9.45度。有了我們的聯合去噪與超解析度模型，將能為現代醫療研究提供所需的高品質的人體影像，以利後續相關的精準醫療與研究使用。