中山醫學大學醫學研究所學位論文
中山醫學大學,正常發行
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二氫硫辛醯胺去氫酶 (Dihydrolipoamide Dehydrogenase) 或稱為E3，是酮酸去氫酶複合體中共同的一個次單元，屬於pyridine nucleotide-disulfide oxidoreductases酵素家族中的一個成員，其作用是將電子在NAD+或NADP+與dithiol受質間做轉移。在細胞中有不同的酮酸去氫酶複合體，包括pyruvate dehydrogenase complex (PDC)、α-ketoglutarate dehydrogenase complex (α-KGDC)，與branched-chain α-keto acid dehydrogenase complexes (BCKADC) 等三種。酮酸去氫酶複合體是由酮酸去氫酶(α-keto acid dehydrogenase; E1)、二氫硫辛醯胺烷醯基轉移酶 (dihydrolipoamide acyltransferase; E2) 及二氫硫辛醯胺去氫酶 (dihydrolipoamide dehydrogenase; E3) 等三種酵素所共同組成。酮酸去氫酶複合體中，E1與E2具受質專一性，而E3則是所有複合體所共有。因此，當E3功能異常時，會同時影響到這些酮酸去氫酶複合體的活性。 為了研究E3的反應機制，我們選擇了17種真核生物的E3序列與人類E3序列進行多重序列比對，從比對的結果與人類E3結構的觀察，選擇了四個胺基酸T148、R281、N286與D320進行點突變，共有7個突變種E3分別是T148G、T148S、R281N、R281K、N286D、N286Q與D320N被建構與表答。分析結果顯示，T148G、T148S、R281N、R281K、N286D、N286Q與D320N之比活性為正常E3的76.34%、88.62%、12.50%、11.93%、30.84%、24.57%與48.60%；在FAD含量上則分別是正常E3的71%、92%、96%、93%、96%、99%與82%。分子量分析顯示這些突變種E3都會形成homodimer。酵素動力學的分析顯示，正、逆反應的受質迴轉率 (Kcat) 除了T148的突變種E3沒什麼改變外，其餘的突變種E3都顯著下降。我們的結果顯示除了T148對於酵素的催化功能沒有重大影響外，其餘突變點的胺基酸對於E3的催化功能，均扮演重要角色。
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大腸直腸癌是台灣及全世界高發生率及高死亡率的疾病，已躍居台灣癌症死因的第三位。許多研究發現抽菸會增加罹患肺癌、頭頸癌、胰腺癌、膀胱癌、大腸直腸癌等十幾種癌症的危險性。香菸煙霧中含有多種致癌物，已有許多研究著重於香菸與各種癌症的基因層次上研究。流行病學之研究發現抽菸和攝取多量的高溫烹調的紅肉可能與罹患大腸直腸癌有關。動物實驗証實香菸與高溫烹調之肉類食物中之異環胺類化合物 (hetercyclic aromatic hydrocarbons, HCAs) 可能與大腸直腸癌之腫瘤形成有關。NAT2 (N-acetyltransferase 2) 是主要參與 HCAs 代謝之酵素，將 HCAs 代謝為攻擊 DNA 之活性代謝物，造成 DNA 鍵結物 和 p53 基因的突變，而 p53 突變是主要引起大腸直腸癌的致癌路徑。本研究擬探討抽菸或飲食中之致癌物是否會產生特別之 p53 突變型態的產生，以提出分子層次之證據，來支持流行病學之發現--抽菸與大腸直腸癌之發生有關。過去許多研究在探討NAT2之基因多型性與大腸直腸之相關性，但並沒有得ㄧ致之結果，因此本研究擬探討台灣人 NAT2 基因多形性是否會增加大腸直腸癌罹患之危險性？本研究首先收集 153 個大腸直腸癌之腫瘤組織進行 p53 基因直接定序，以了解 p53 基因突變是否與抽煙有關。結果發現p53 抑癌基因突變率有 50.3%。抽菸與否並未影響 p53 基因突變率( 抽菸 50.8 vs. 不抽菸 48.9%, P = 0.743)。當分析 p53 基因突變的transition, transversion 和 deletion 型式與抽菸之相關性，結果發現僅有缺失突變 (deletion mutation) 型式與抽菸有關 (P = 0.01)，在 8 位發生缺失突變的患者中有 7 位是每天抽一包菸持續十五年以上之重度抽菸者。而台灣大腸直腸癌之缺失突變發生之頻率 ( 8 of 77, 10.4%) 與肺癌之研究結果相似，都遠高於其他歐美國家。因此推測香菸與其他飲食之成分以及與台灣人之 NAT2 易感基因可能特殊之交互作用而導致抽菸之大腸直腸癌患者發生高頻率之 p53 基因缺失突變。為了解NAT2基因型是否與大腸直腸癌之發生是否有關，本研究選取年齡、性別和抽菸習慣相似的病例組與健康者之對照組配對研究。利用聚合酵素鏈鎖反應 (PCR) 與限制片段長度多型性 (RFLP)來判定個體 NAT2 基因型，結果發現NAT2 W/W homozygous genotype 快速代謝基因型發生大腸直腸癌的危險性是 NAT2 慢速代謝基因型 Mx/Mx的1.63 倍 (0.8-2.3)。但在 W/Mx NAT2慢速代謝基因型與Mx/W+W/W快代謝基因型則無差異。若將性別分開分析時發現，女性具有NAT2 W/W homozygous 或 Mx/W+W/W快速代謝基因型發生大腸直腸癌的危險性是Mx/Mx慢速代謝基因型的2.47倍及2.13倍，但在男性則沒有觀察到 NAT2 基因型與大腸直腸癌的相關性。總之，NAT2之基因多型性之分析結果發現，台灣人具有NAT2 快速代謝基因型者較容易罹患大腸直腸癌。並可推測異環胺類（heterocyclic amines, HCAs）之暴露可能參與臺灣大腸直腸癌之形成，特別是臺灣婦女族群。
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背景： 雌激素對於NMDA接受器 (N-methyl-D-aspartic acid receptor) 調節排尿 (micturition) 功能的作用，可以經由骨盆神經到尿道反射 (pelvic nerve-to-urethra reflex，PUR) 的可塑性 (plasticity) 來加以研究，此種可塑性可以藉由對雌性老鼠進行假手術 (Sham operation，Sham)、卵巢摘除術 (ovariectomy，OVX)、或卵巢摘除術併行每日補充17 β-estradiol (50 µg/kg，OVX + E2) 以後，施以重複刺激 (repetitive stimulation，RS，1 Hz) 骨盆神經而激發。 方法： 研究期間是從2004年3月至2005年6月。 實驗動物是使用雌性Sprague Dawley大白鼠63隻，隨機分派成3組 (Sham，OVX，和 OVX + E2)，每組21隻老鼠。 每隻老鼠從脊椎管內分別注射normal saline，L-glutamate，NMDA (N-methyl-D-aspartic acid)，NBQX ( 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo (F) quinoxaline ) 和APV ( D-2-amino-5-phosphonovaleric acid ) 以後，試驗刺激與重複刺激骨盆神經，紀錄外尿道括約肌的動作電位。 所有實驗數據的計算都採用平均數 ± 平均數的標準誤 (mean ± SEM.)，實驗數據的統計分析則採用變異數分析 (ANOVA)。 若p < 0.05，則被認為在統計學上有顯著的差異。 結果： 跟Sham組和OVX + E2組比較，對OVX組的老鼠，重複刺激所誘發之PUR活性增強 (potentiation) 的強度呈現顯著減少 (Sham，OVX，和OVX + E2 組分別為18.09 ± 3.91，7.40 ± 1.03，和12.60 ± 1.49動作電位數/刺激 (spikes/stimu- lation)； p < 0.01， n = 21)；但是在Sham組與OVX + E2組之間，沒有統計學上顯著差異 ( p > 0.05， n = 21)。 然而，在脊椎管內注射NBQX (20 µM，10 µl) 以後，重複刺激所誘發之PUR活性增強的強度，三組皆呈現顯著減少 (Sham，OVX，和OVX + E2 組分別為從18.09 ± 3.91減到10.40 ± 0.81，從 7.40 ± 1.03減到3.20 ± 0.94，和從12.60 ± 1.49減到8.06 ± 0.32動作電位數/刺激； p < 0.01， n = 18)；但是在脊椎管內注射APV (100 µM，10 µl) 以後，重複刺激所誘發之PUR活性增強的強度，三組皆呈現顯著阻斷 (Sham，OVX，和OVX + E2 組分別為從18.09 ± 3.91減到1.04 ± 0.12，從7.40 ± 1.03減到1.06 ± 0.22，和從12.60 ± 1.49減到0.98 ± 0.25動作電位數/刺激； p < 0.01，n = 18)。 另外，在脊椎管內注射L-麩胺酸 (L-glutamate， 0.1mM，10 µl) 以後，試驗刺激 (TS，1/30 Hz) 所誘發之PUR活性增強的強度，三組皆呈現顯著增加 (Sham，OVX，和OVX + E2 組分別為從1.04 ± 0.02增到21.60 ± 0.93，從1.10 ± 0.06增到8.40 ± 1.50，和從1.03 ± 0.03增到18.04 ± 0.84動作電位數/刺激； p < 0.01， 每組n = 18)。在脊椎管內注射 N-甲基-D-天門冬胺酸 (NMDA， 0.1 mM，10 µl) 以後，試驗刺激所誘發之PUR活性增強的強度，三組也都呈現顯著增加 (Sham, OVX，和OVX + E2 組分別為從1.04 ± 0.02增到14.80 ± 0.97， 從1.10 ± 0.06增到4.60 ± 0.48， 和從1.03 ± 0.03增到9.09 ± 0.63動作電位數/刺激； p < 0.01， n = 18)。 結論： 這些數據顯示雌激素可以調節雌性老鼠脊髓NMDA接受器調控骨盆神經到尿道反射的可塑性。 雌性老鼠被摘除雙側卵巢以後，會引起老鼠體內雌激素缺乏 (estrogen deficiency )，然後導致老鼠下泌尿道功能異常 (lower urinary tract dysfunction， LUTD)，最後可能引發應力性尿失禁 (stress urinary incontinence，SUI) 的許多症狀。
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Ⅰ： 背景 開放性動脈導管在極低體重早產兒中是一種極常見的疾病，而呼吸窘迫症的存在，則會更加重開放性動脈導管的嚴重度，因此如何治療早產兒之開放性動脈導管是新生兒科相當重要的課題。自從西元1976年，從靜脈給予indomethacin的方式已被使用在治療與預防早產兒之開放性動脈導管，但是使用indomethacin的安全性—特別是對於早產兒腎臟、腸胃道及腦血流之影響，令人擔憂；而使用靜脈給予ibuprofen，則也在近年來開始被使用在治療及預防早產兒開放性動脈導管，這個方法被發現對早產兒之腦血流、腸胃道及腎臟影響較小。因此本研究之目的在比較極低體重早產兒早期使用靜脈給予indomethacin及ibuprofen的療效及安全性。 方法 收集63位患有呼吸窘迫症之早產兒，他們的體重均小於或等於1500公克且妊娠周數均小於或等於32週，所有的病人均為使用持續性經鼻正壓呼吸器，或是使用機械式呼吸器，供應氧氣濃度大於30%。病人的血小板計數均大於10萬/μL，血清中Creatinine濃度均小於1.5mg/dL，腦部均無嚴重腦室內出血，且均於出生2到7天內接受彩色心臟超音波發現，有顯著的開放性動脈導管。病人經隨機分派為二組，A組使用靜脈給予ibuprofen三劑，(負荷劑量10mg/kg，之後隔24小時及48小時給5 mg/kg)，B組使用靜脈給予indomethacin三劑，(每隔12小時給0.2mg/kg)。 結果 1. A組(ibuprofen group)有27位(84.4%)關閉開放性動脈導管，B組(indomethacin group)有25位(80.6%)關閉開放性動脈導管。 2. 各組均有三位患者發生關閉之動脈導管重新開放，其中A組(ibuprofen group)有一位需接受ligation手術，B組(indomethacin group)有二位需接受ligation手術。 3. Ibuprofen組較indomethacin組血清中之Creatinine和BUN較低，有顯著差異。 4. Ibuprofen組較indomethacin組之尿液輸出量及Creatinine廓清率較高，有顯著差異。 結論 1. Ibuprofen的療效與indomethacin 一致。 2. 以ibuprofen治療之早產兒有較高的尿液輸出量及Creatinine廓清率和較低的血清中Creatinine和BUN。 Ⅱ： 我們在臨床上，常接觸到一些顱顏異常的新生兒，有單獨的顏面異常，我們則傾向以單一異常表現來命名，例如hemifacial microsomia、microtia等等；亦有另外比較複雜的病例，他們的臨床症狀有部分相同，也有部分相異，因此傳統上，我們傾向接受以臨床症狀來分析並歸類其為何種症候群，例如Treacher Collins 症候群、Oculo-auriculo-vertebral spectrumu眼、耳、脊椎症候群等等。Treacher Collins症候群在臨床表現上有明顯的雙側顱顏畸型；眼耳脊椎症候群，則是有單側顱顏構造異常合併脊椎發育異常，其發生之原因及機制目前尚未明瞭。本研究認為，臨床表現不同而被命名為不同的症候群，其基因層次有可能是相同基因的不同突變造成蛋白破壞嚴重度的差別，而使得表現型有極大的差異。因此我們利用Treacher Collins 症候群(TCS)的相關基因—TCOF1，來進行顱顏異常病人與其家屬及51個正常人的基因分析，結果發現完全型OAVS患者在exon 9處發生一個錯意突變，在exon 10及23處各發生一個靜默突變。而三個不完全型OAVS患者，則未發現突變點。一個TCS患者在exon 14處發現一個無意義突變，而另一個TCS患者在exon 22處發現一段架構移改。且共有4個未被報告之多型性變異，分別被發現在exon 9、17及22的地方。我們認為TCS是因為TCOF1基因產生突變造成終止密碼(stop codons)，而使轉譯提早停止。結果造成基因劑量不足或是負顯性效果而產生TCS之臨床表現。而OAVS可能是TCOF1基因之突變造成蛋白質的改變未如TCS那麼嚴重，因此臨床表現較輕微[Hedera 2002]。這樣的觀念可提供眼耳脊椎症候群的基因層次探討及臨床判斷的準則。
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肝硬化是國人十大死因的第六名，因此醫學界無不積極研發各種探討肝硬化的動物實驗模式。本研究採行沿用經年的餵食四氯化碳模式以引發動物肝硬化，進一步探討一氧化氮性神經元在肝臟病變過程中所扮演的角色。與日俱增的研究顯示，一氧化氮在肝臟除了具備擴張血管功能以及參與免疫和炎症反應外，也擔任著神經傳導或調節物質，甚至影響肝細胞的增生。因此，吾等使用菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸鹽-雙磷酶(NADPH-d)組織化學以及神經性一氧化氮合成酶(nNOS)免疫組織化學染色法，檢測兔肝在四氯化碳誘發肝硬化的狀態下，其傳入與傳出神經元的(NADPH-d)與nNOS之視密度質（Optical density）變化情形。結果顯示：在餵食四氯化碳四週起，其交感神經迴路上的T7-T10背根神經節、T7-T10脊髓側角中間外側細胞柱之交感節前神經元以及位於腹腔神經節的交感節後神經元所含之一氧化氮合成酶下降；而副交感神經迴路上的小結神經節、孤立徑核以及迷走神經背側運動核所含之一氧化氮合成酶亦下降。而直到長期（十七週）的投與四氯化碳後，交感神經的T7-T10背根神經元以及副交感神經的孤立徑核有含量微微回升的現象，其他的核區則一直保持一氧化氮合成酶含量下降的狀態。先前研究指出已經，自主（傳出）神經在調控肝內血液動態、膽汁分泌、碳水化合物及脂質的代謝，還有肝實質組織的再生上，扮演著重要角色。肝臟感覺（傳入）神經能偵測肝醣合成速率、脂肪酸與胺基酸的代謝率、血液中血糖濃度或是能量改變、肝門靜脈及肝內微循環的血壓、滲透壓、溫度，而回饋給自主神經系統，參與反射性活動，進而影響及調控肝臟功能，進行局部性或一般性的恆定控制。根據本研究結果推測，四氯化碳在短期內即可造成肝臟傷害，導致上述功能下降，並以一氧化氮合成酶製造量的減低反應出來，而此影響隨著毒物性肝纖維化至肝硬化的不可逆病理連續過程中，一直持續至長期（十七週）都沒有回復的現象。
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雖然HLA-B27在僵直性脊椎炎 (Ankylosing Spondylitis, AS) 致病原中扮演著一個相當重要的角色，但HLA-B27對於AS其致病調節機制目前還未清楚，另外許多文獻指出克雷伯氏肺炎桿菌 (Klebsiella pneumoniae, KP) 與僵直性脊椎炎具有一定的相關性，但是對於KP造成AS的致病機轉至今還不明確。我們首先測試是否在KP處理之下會造成有表現HLA-B27的CA46 B淋巴母細胞株產生內質網壓力或是能夠調控HLA-B27的表現。實驗結果顯示並非莢膜或是熱殺死之KP，而是去莢膜化後的KP對於細胞株隨給予劑量及時間可以引起BiP/Grp78和Calreticulin的高度表現以及活化Caspase12，並促使HLA-B27 homodimers的形成且同時伴隨有B27重鏈蛋白質降解的情形產生。而這樣被去莢膜KP引起內質網壓力的表現同樣可發生在Jurkat T淋巴母細胞和U937單核球細胞。進一步研究証實在CA46 B淋巴母細胞中經由去莢膜KP刺激後，我們發現有p38活化以及ERK活性的現象，以salubrinal處理，證實可以提供部分的保護作用以對抗因細菌處理後造成內質網壓力所引起的細胞凋亡。另外，為了觀察在去莢膜KP處理下HLA-B27的表現是否會增加，我們將HLA-B27 promoter的報導載體轉染送進去U937單核球細胞株，結果顯示去莢膜化的KP會刺激HLA-B27 promoter驅動之基因表達。另外由臨床細胞觀察，AS病人的週邊血液單核球細胞 (Peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 其細胞內BiP/Grp78的表現量明顯的比正常人還高，且病人的BiP表現量與臨床上使用來診斷疾病的BASFI數值是具有相關性的 (p=0.016)。此外，將去莢膜KP處理AS病人與正常人的PBMC一段時間後，AS病人細胞分泌IFN-gamma和TNF-alpha以及IL-10細胞激素的能力相對於正常人有明顯低下的情形。綜合這些結果顯示，提出可能的AS致病誘導假說：非莢膜之KP成分可刺激免疫細胞產生內質網壓力並改變HLA-B27表現構型，可能引發新細菌或自體抗原的呈獻，而啟動自體免疫反應，至於內質網壓力和HLA-B27的表現是否會利用共同的途徑去調控尚待釐清。
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卵巢癌是台灣女性生殖道癌症中發生率排名第二位的惡性腫瘤，僅次於子宮頸癌。由於女性卵巢位於骨盆腔內，產生之惡性腫瘤不易早期診斷，根據衛生署的統計資料指出，台灣婦女因卵巢癌死亡之病例有逐年增加的趨勢，因此對卵巢癌的發生需有正確的認知，如能提早的發現，便可提高治療之機率。 目的: 探討超音波的圖像積分與卵巢腫瘤的患者罹患惡性卵巢癌的機率是否有明顯的關係，以便去提前預測卵巢癌發生的機率，降低其死亡率。 方法: 由中山醫學大學附屬醫院的婦產科提供相關卵巢腫瘤的患者，以人工的方式去記錄各種病理報告與血液數據，並且將患者的超音波指標(Sonography morphology index)的方法去算出圖像積分，之後利用SPSS統計軟體去探討圖像積分與各變數之間的關係。 結果: 超音波圖像積分與卵巢癌與的關係，所得的敏感度為0.778，精確度為0.939，陽性預測值為0.875，陰性預測值為0.886。陽性檢定的概述比估計值為7.773，陰性檢定的概述比估計值為0.451，另外超音波圖像積分與卵巢切除等外科手術亦達到顯著的關係。 結論: 利用超音波的圖像積分可以去提前預測卵巢腫瘤的患者罹患惡性卵巢癌的機率。所以藉由超音波的圖像積分可以在不浪費醫療資療的情形下提早抑制病情的惡化，甚至可以延長生命。
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前言 僵直性脊椎炎，好發於16至40歲的成年人，男女比例約為3：1。估算台灣僵直性脊椎炎的盛行率則約為0.2~0.4 %。一般醫師普遍缺乏早期診斷此病與正確治療的能力，病人常被延誤診斷與治療。因此，目前重要的課題是促進民眾的認識，並提昇醫師診斷的警覺，同時加強致病機轉與遺傳免疫學的了解，突破診斷與治療的盲點，這些任務，相當程度地有賴於建立一個「僵直性脊椎炎病人資料庫」。 研究目的 1.建立台灣「僵直性脊椎炎病人資料庫」。 2.建立台灣版「僵直性脊椎炎臨床評估問卷」之信效度。 3.分析台灣僵直性脊椎炎病人資料庫之臨床流行病學、血中發炎指標及HLA基因型分析。 材料與方法 1.病人來源：取得人體試驗委員會核可及受試者同意書，自民國93年1月至95年12月至中山醫學大學附設醫院就診之871位僵直性脊椎炎病患及60位年齡性別相符之健康成人為對照組。僵直性脊椎炎之診斷定義依1984年之Modified New York criteria。 2.資料庫內容：所有僵直性脊椎炎初診病患皆需建立初診問卷，複診病患於抽血追蹤疾病病程之同時填寫複診問卷，含僵直性脊椎炎臨床評估量表BASDAI、BASFI及BAS-G。同時抽取周邊靜脈血液後2小時內需分離血清及周邊血液單核球，血清立刻保存於攝氏-80℃之冰箱內；周邊血液單核球保存於液態氮內；DNA、RNA保存於攝氏-20℃之冰箱內。部分病人之關節滑膜、關節液及肌腱附著點保存於攝氏-80℃之冰箱內。 3.血中發炎指數及細胞激素分析：ESR 以Westergren毛細管法測量，IgA、CRP及HS-CRP皆以Nephelometry測量；血清細胞激素檢驗TNF-α、IL-8及MMP-3以commercial ELISA kits分析。 4.HLA基因型及亞型鑑定：分析國內41名 HLA-B27 陰性的僵直性脊椎炎患者，以淋巴細胞毒殺法鑑定HLA-ABC之全基因，比對捐血中心11383名正常捐血者的基因。部份HLA-B27陽性之病患以聚合脢連鎖反應法-序列特異性核
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B型肝炎病毒(HBV)感染是全球性的疾病，估計全世界有二十億人感染過，其中5%會變成慢性帶原者。HBV能因體液性免疫反應而有效控制，不論來自感染或疫苗注射。HBV之不同蛋白質抗原成分能引發不同免疫反應而產生不同的IgG次型，而不同之IgG次型的產生代表在HBV疾病之不同階段對抗不同抗原的刺激，發生不同免疫反應。本研究分析Anti-HBs及Anti-HBe之IgG次型來鑑別HBV的感染痊癒者及慢性帶原者或急性復發者；並比較慢性帶原者在肝功能異常時(如AST/ALT上升)與肝功能正常時(如AST/ALT正常)，其Anti-HBs及Anti-HBe之IgG次型分布是否不同。這些訊息將能讓我們了解HBV感染的機制及病毒感染後的清除情形。 本研究經中山醫學大學醫學倫理暨人體試驗委員會同意下完成，血液標本是由中山醫學大學附設醫院門診的病患中抽取，病人的性別、年齡及病史均詳細記載。共收集104個慢性帶原者(60個男性及44個女性)和439個感染痊癒者(247個男性及192個女性)，研究台灣人民的慢性帶原者和感染痊癒者Anti-HBs及Anti-HBe之IgG次型比較。並分析AST和ALT之異常與Anti-HBs及Anti-HBe之IgG次型的關聯。 研究結果顯示在104個帶原者中，有21個病人具有增高的AST和ALT (>25 IL/ml)，83位是AST和ALT正常，兩群相比較，其Anti-HBs IgG次型沒有不同。比較慢性帶原者及感染痊癒者之Anti-HBs IgG次型，可見兩者都呈現IgG1>IgG3≒IgG4，且在兩群中IgG1都是Anti-HBs IgG的主要成份。也發現在慢性帶原者其Anti-HBs IgG次型的分佈不會隨著肝臟發炎而改變，且和性別及年紀無關；但若AST和ALT增高時，則Anti-HBs IgG1及IgG3兩種次型的量沒有明顯差異。Anti-HBs IgG總量及IgG次型的吸光值，除了IgG2外，在感染痊癒者均大於慢性帶原者。 AST及ALT正常與增高的慢性帶原者比較，其Anti-HBe IgG總量的吸光值沒有統計上的差別，其Anti-HBe IgG次型的數值亦不隨肝臟發炎程度而有差異。不論男性或女性，分析Anti-HBe IgG次型，可見慢性帶原者為IgG1>IgG4>IgG3，而感染痊癒者為IgG1>IgG3>IgG4。但只有IgG1是慢性帶原者與感染痊癒者兩群主要的Anti-HBe IgG次型，且IgG2次型的含量最低。慢性帶原者比感染痊癒者的IgG4次型的量高(P<0.05)。與Anti-HBs IgG次型相反，HBV慢性帶原者比感染痊癒者的Anti-HBe IgG總量及IgG1次型的量都高。 我們的研究顯示在HBV感染中，IgG1及IgG3是保護人類的免疫反應IgG中的主要次型，以體液性免疫反應最重要的Anti-HBs來說，IgG1次型是清除病毒最主要的IgG次型。之前的研究則顯示Anti-HBc在感染痊癒者是IgG3>IgG1，慢性帶原者則是IgG1>IgG3，所以IgG1/IgG3的比例與感染狀態有關。現在知道Anti-HBs及Anti-HBe男女性的感染痊癒者與慢性帶原者IgG1均是最主要次型；可見引發特有的IgG1或/及IgG3才能產生強效的病毒中和反應。IgG2次型在多種病毒感染中的重要性有限，我們的資料顯示於Anti-HBs、Anti-HBc及Anti-HBe的IgG2次型分析都與此現象相符合。IgG4次型能提升Th2分泌細胞激素IL-4，而IL-4轉而抑制IFN-γ的合成。目前對於病毒感染後會產生IgG4次型的疾病尚還未知，但一般認為慢性抗原刺激反應導致次型被限定在IgG4的產生；HBV慢性帶原者比感染痊癒者的Anti-HBe IgG4次型的量高(P<0.05)，可能反映出持續性感染之效應。產生高量的Anti-HBe IgG4是否來自疾病的持續性感染及Anti-HBe是否與阻斷被HBV感染時Anti-HBe陽性患者的肝細胞毒性傷害有關，則需進一步研究。
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各種疾病末期病患的照護與臨終關懷之實施情況與品質，近年來已在世界各國，特別是已開發國家中成為先進的醫療指標之一。安寧緩和醫療的哲學與目的 —-藉由提供給末期患者最大化生命的尊嚴及有生活品質的生活功能之全人醫療照護模式與職能治療的所倡導的哲學與精神不謀而合。因此在先進國家，職能治療師是安寧緩和醫療團隊的成員之一。國內有關安寧療護設置的相關法令都有增列職能治療師的角色，將職能治療師視為安寧團隊的成員之一。但是目前國內職能治療師對安寧緩和醫療的瞭解程度為何，及抱持怎樣的態度，仍不清楚。 本研究的目的在瞭解台灣職能治療師對安寧療護的知識、態度及參與意願。研究方法以橫斷式描述性研究為主，以自擬之問卷做為研究工具及在台灣各縣市衛生局（直轄市除外）有執業登記的職能治療師為研究對象。有效問卷共336份。用SPSS10.0進行t檢定、單因子變異數分析、皮爾森積差相關、對數邏輯司特回歸等統計分析。 研究結果顯示：（一）受測者的平均年齡為30.07歲，平均工作年資6.34年，以在區域醫院執業居多；94.3％的受測者有聽過安寧緩和醫療，53.9％的人沒有上過安寧相關課程，77.1％沒有參與照顧過臨終病患。（二）知識方面答對率為74.4％，態度偏正向，而有73.5％的職能治療師願意從事安寧療護工作。（三）有末期病人照顧經驗、未來有意願參與相關課程等因素，和知識的得分相關。（四）性別、婚姻經驗、執業年資、有上過相關課程、未來有意願上課、照顧末期病人時間的長短等因素，和正向態度有關。（五）知識、態度及參與意願三者間呈正相關；有照顧經驗、未來有意願參與相關課程、及態度正向對未來願意參與安寧療護具解釋力。 因此本研究建議：1.在學校教育中納入有關安寧療護相關課程，2.在執業後繼續教育中，建立相關的專業知識技能之課程規劃及認證，3.在執行面上，應建立一套職能治療介入安寧療護的標準作業程序，讓職能治療師能有所依循，4.在居家療護部分，政府部門如要推廣社區居家安寧職能治療，應可整合其他相關資源，如各縣市政府的居家復健計畫，或各輔具中心的專案計畫，以擴充經費來源，提高參與率，5.本研究結果可做為未來在職能治療界推廣安寧療護的參考。