中山醫學大學醫學研究所學位論文
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弓形蟲症（toxoplasmosis）是由弓形蟲（Toxoplasma gondii）感染所引起的疾病，此伺機性寄生蟲，在婦女懷孕期間感染時，可經胎盤感染胎兒而引起流產與胎兒先天性疾病。細胞激素（cytokines）與血纖維蛋白酶原活化因子（plasminogen activators, PAs），在許多的感染性疾病均會明顯增加，然而婦女在懷孕期間受弓形蟲感染時，血清中的發炎細胞激素與PAs的表現及所扮演的角色仍不清楚。因此，本研究除了探討在中台灣待產婦（confinement pregnant）受弓形蟲感染的血清流行病學外，更進一步，利用FlowCytomix human Th1/Th2 plex 試驗套組，分析血清中發炎細胞激素的表現量，另外以casein zymography及西方點墨法（western blotting），分別檢測組織型血纖維蛋白酶原活化因子（tissue-type PA, tPA）與尿激酶型血纖維蛋白酶原活化因子（urokinase-type plasminogen activator, uPA）的酵素活性與表現量。結果顯示，在待產婦的血清中有2.7 %（6/220）呈現抗弓形蟲免疫球蛋白 M （immunoglobulin M, IgM）抗體陽性反應，9.1 %（20/220）抗弓形蟲免疫球蛋白 G (immunoglobulin G, IgG）抗體陽性反應，抗弓形蟲IgM陽性及抗弓形蟲IgG陽性之待產婦在總白血球數、嗜酸性白血球數、Th1 發炎細胞激素（如：IFN-γ、 IL-1β、IL-2 與 IL-12 p70）、Th2 發炎細胞激素（IL-10）、tPA與uPA的酵素活性，均較健康待產婦有明顯增加（P<0.05）。因此我們推測當受弓形蟲感染之待產婦 Th1發炎細胞激素、Th 2 發炎細胞激素及tPA、uPA的增加，可能參與弓形蟲症的生理或病理過程。
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研究目的：幾十年來，意外傷害事故在台灣，一直是十大死因之一。在四十歲以下的青壯年人口中，則是主要的死亡原因。為了充分瞭解地域性的外傷原因、治療與結果，有效且持續性地收集外傷患者的相關資料，成立外傷資料庫，進而持續性進行外傷醫療品質監測與改善，是重要的課題。本研究旨在利用外傷登錄系統進行本院重大外傷病患之流行病學研究。 研究方法及資料：本研究工具採用的外傷登錄系統軟體是由外傷醫學會與衛生署國民健康局合作，於2005年發表台灣外傷醫學會外傷登錄系統軟體。此套軟體於2006年發表第二版。本研究經資料蒐集完成之後，以描述性分析及推理性分析呈現，分析方法以SAS for Windows 7版套裝軟體進行「統計意義的分析( p < 0.05) 」、「變異數分析」及「卡方檢定」。 研究結果：本研究結果發現自民國97年至民國99年，本院重大外傷病患人數有逐年增加的趨勢。病患的分佈以男性居多。年齡階層約為40 ~ 60 歲的族群為主。而就檢傷分類來說，以第一級及第二級為主要族群。在GCS (Glasgow Coma Scale) 分數分佈圖中，GCS小於或等於8分與大於8分的比例大約為1:2。受傷地點則以”街道公路”為主。在ISS (Injury Severity Score) 分數16~24分及大於等於25分的死亡率分析，可見在16 ~ 24分的族群中，死亡率有逐年下降的趨勢。 結論與建議：本研究主要發現本院重大外傷病患人數有逐年增加的趨勢。年齡階層約為40 ~ 60 歲的族群為主。而這個族群正是一個國家重要的發展主力。一旦發生重大外傷，勢必影響生產力。由此可見，如何減低甚至避免重大外傷病患的人數及嚴重度是一件值得重視的事情。今後，應秉著努力不懈的精神，持續從事外傷團隊及外傷登錄的工作，秉持醫院發展外傷醫療為核心專長的理念，守護民眾的健康。 關鍵詞: 外傷資料庫，外傷登錄，品質監測與改善
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介白素-10 (interleukin-10) 主要由免疫細胞分泌並影響宿主清除病毒與持續感染的過程。在病毒相關的腫瘤中，已證明介白素-10可扮演腫瘤抑制與致癌的角色，顯示介白素-10在病毒引發的腫瘤進展中仍有爭議。我們過去研究結果顯示，有高人類乳突病毒 (human papillomavirus) 拷貝數 (copy number) 的肺癌腫瘤組織相較於低人類乳突病毒拷貝數的組織有較高的介白素-10表現。此外，介白素-10 non-ATA 單倍型 (haplotype) 的病患有較高的介白素-10表現，其預後也較有低介白素-10表現的介白素-10 ATA 單倍型的病患差，特別在人類乳突病毒感染的肺癌病患中更為明顯。因此，我們預期介白素-10在人類乳突病毒相關的肺癌腫瘤化過程中，可能扮演重要角色。本研究分析一系列肺癌細胞株介白素-10的表現量，結果顯示在人類乳突病毒感染的肺癌細胞 (TL1與TL2) 中介白素-10的表現量高於未被人類乳突病毒感染的肺癌細胞。我們使用訊號傳遞路徑抑制劑測試E6調控介白素-10轉錄的訊號傳遞路徑，結果顯示E6調控介白素-10轉錄主要是經由PI3K/AKT路徑造成磷酸化CREB所調控。而E6調控的介白素-10能促進腫瘤的軟瓊脂生長與侵襲能力。為了瞭解此現象的作用機制，經由PCR array分析，顯示CIP2A受E6調控的介白素-10正向調控，且負責介白素-10所造成的腫瘤侵襲與軟瓊脂生長能力。由於介白素-10可以促進腫瘤細胞中抗細胞凋亡蛋白的表現並造成腫瘤免疫逃避，因此，我們接著探討FasL所調控的細胞凋亡是否能促進肺腫瘤的進程與肺癌病患較差的預後。FasL高表現的FasL -844CC基因型已被證實與癌症風險有關。因此，我們測定385位肺癌病患的FasL -844T/C基因型。帶有FasL -844CC基因型的肺癌病患在晚期癌症比早期癌症多。FasL -844CC基因型的肺癌病患比FasL -844TT+TC基因型的肺癌病患亦較容易有腫瘤復發的情況。Cox多變相迴歸分析結果顯示FasL -844CC基因型的肺癌病患比FasL -844TT+TC基因型的病患有較差的總存活與無復發存活預後。總而言之，在本研究中，我們發現介白素-10與FasL藉由免疫逃避與介白素-10/介白素-10受體的自泌環 (autocrine loop) 造成人類乳突病毒相關肺癌的惡性度。因此，介白素-10與FasL可能為促進人類乳突病毒相關的肺腺癌病患預後之免疫治療的分子標的。
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肺癌在全世界是癌症有關造成死亡最常見原因，全世界每年有超過一百萬人死於肺癌。癌症分期是最適合而且是最廣泛可以被接受用來預測第一期到第四期非小細胞肺癌病患存活的参數。病理第一期非小細胞肺癌預後最好，但是大約有百分之三十第一期病患在五年內會再復發，5年存活率僅 57%–67%。僅是組織病理發現不足以預測疾病進行和臨床結果。非小細胞肺癌病患有許多預後評估因子被提出，包括K-ras、E-cadherin、bcl-2等。但鮮少探討針對於早期肺癌患者且實際應用於臨床的因子，且上述評估因子常具有種族間的差異。因此，本研究擬找出適合用於診斷台灣肺癌患者早期預後評估因子。 核糖核苷酸還原酶將核苷酸雙磷酸轉化為2'-去氧核苷酸雙磷酸中扮演一必要的角色。核糖核苷酸還原酶兩小次級單位hRRM2 和 p53R2和肺癌患者的化學治療效果有相關性，但 hRRM2和 p53R2的表現和早期非小細胞肺癌的臨床病理特徵的相關性則仍不清楚。此外，本研究過去的研究發現台灣肺癌患者有高比例的人類乳突病毒感染，而在頭頸癌的研究亦發現HPV感染之癌症患者具有較好的臨床預後，因此本研究擬分析p53R2, hRRM2及HPV 16/18 E6 蛋白表現與早期肺癌患者臨床預後的相關性。本研究利用組織微陣列的92例早期非小細胞肺癌標本和217例早期非小細胞肺癌標本都使用免疫組織化學，分別分析hRRM2、p53R2及HPV 16/18 E6 蛋白表現和臨床病理特徵，復發和轉移，和預後的相關性。分析發現p53R2的表現和臨床病理特徵無關；hRRM2僅和腫瘤惡性分化有正向關係 (P=0.006)。有關追蹤期間的存活情況，病人具有p53R2(+)/hRRM2(-)的結果最好 (P<0.01)。多變項分析發現p53R2(+)不僅可做為預期非小細胞肺癌存活的預後生物因子(風險指數0.232, 95% 信賴區間:0.086-0.626, P=0.004)，而且可以預期無疾病存活的獨立生物因子(風險指數0.545,95% 信賴區間:0.301-0.987, P=0.045)。 而在分析217位第一期非小細胞肺癌病患人類乳突病毒16/18 E6 致癌蛋白表現。發現人類乳突病毒16 E6 致癌蛋白表現共有49例，佔22.6%，人類乳突病毒18 E6 致癌蛋白表現共有31例，佔14.3%。統計分析顯示發生人類乳突病毒16和18 E6 致癌蛋白表現，兩者皆以女性、沒抽菸和腺癌有顯著較高。人類乳突病毒16 E6 致癌蛋白在女性表現，經校正後勝算比是2.275 (95% 信賴區間 0.999-5.179)，而腺癌病患是2.320 (95% 信賴區間1.029-5.232)。這些勝算比比男性病患和鱗狀細胞癌病患有顯著較高。有趣地是，我們發現17 位同時有人類乳突病毒16和18 E6 致癌蛋白表現的病患，有較高的5年累積存活率(5-year cumulative survival rate)72.2%，比154位都沒有致癌蛋白表現的病患48.3% 還高，有顯著性統計差異(P=0.055)。 根據本研究結果認為p53R2的表現不僅可做為預期非小細胞肺癌存活的預後生物因子，也可做為腫瘤復發的預測因子，而且p53R2的表現似乎比hRRM2的表現在早期肺癌的預後預測更重要。且HPV 16/18 E6也可用來做為預期非小細胞肺癌存活的預後生物因子，在病理第一期非小細胞肺癌可能在女性腺癌病患扮演一重要角色，也可能有利於存活率。 另外，p53R2，hRRM2及HPV 16/18 E6蛋白三者間的表現是否有關，則仍需進一步研究證明。
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研究目的: 急性ST上升心肌梗塞的發生, 如果愈早達成心肌血液的再灌流, 可以減少心肌受損的範圍, 這對於住院及中長期的預後都有幫助, 也可以降低對左心收縮功能的傷害. AngioJet行血栓清除術的使用, 是希望減少心導管治療時, 因為使用氣球擴張或支架的置入, 造成血栓往遠端栓塞, 使得冠狀動脈血流變差, 心肌的血液灌流變差. 研究方法及資料: 本研究收錄病人的時間, 是從2003年1月到2007年10月, 收錄的病人為急性ST節段上升心肌梗塞, 於彰化基督教醫院進行緊急心導管手術者. 我們分析接受AngioJet行血栓清除術, 會不會比傳統治療者, 得到較好的心肌血流灌注及六個月的存活率. 研究結果: 在基本資料方面, 使用AngioJet這組病人, 有較高的男性比例; 雖然兩組病人的左心射出率相似, 但使用AngioJet 這組病人最高的心肌酵素酶, 比沒有使用AngioJet 這組病人較高. 比較心導管治療後可以達成血流狀態最好的 TIMI 3 flow, 在使用AngioJet 組有94.1%的病人, 若沒使用AngioJet治療的, 則只有80.9%的病人達成. 另外, MBG 血流狀態也得到類似的結果. MBG血流狀態為3者, 在使用AngioJet 組, 占56.2%, 相較之下, 沒有使用AngioJet 組卻只有39.4%可以達到最好的心肌組織血流灌注. 這兩種治療方式對於MBG血流的影響, 是有明顯差異的. 而在六個月存活率的比較, 使用AngioJet 組是93.2%, 沒有使用AngioJet 組則是 91.5%, 兩組並沒有明顯的差異. 結論與建議: 使用AngioJet血栓清除術, 確實可以改善病人心膜外冠狀動脈的血流, 及心肌組織的血液灌流, 這兩個指標已被證實與急性心肌梗塞的病人預後有相關性. 本篇研究仍然肯定AngioJet 血栓清除術所帶來的好處, 建議應慎選病人及由熟練的醫師及團隊操作, 才能發揮這種治療最大的好處.
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細胞凋亡、細胞壞死與細胞自體吞噬是三種主要的程序性細胞死亡方式。細胞自體吞噬是一種細胞自我消化細胞質內物質的過程。免疫調節蛋白是靈芝的有效成分之一，已知具有抗癌的功效。重組靈芝免疫調節蛋白GMI是由小孢子靈芝中所選殖並純化而得。於本研究中，我們發現GMI透過誘發細胞自體吞噬抑制肺癌細胞生長，而非造成細胞凋亡。使用西方點墨法分析，GMI能增加LC3的轉變以及減少p53的表現量，並與GMI的處理劑量及處理時間有正相關的關係。p53過度表現可抑制GMI誘發之細胞自噬。以細胞中鈣離子螯合劑BAPTA-AM證實GMI經由鈣離子訊息傳遞路徑促進細胞產生自體吞噬。我們發現GMI透過抑制Akt/mTOR訊息傳遞路徑活化細胞自噬。透過溶酶體抑制劑Bafilomycin-A1與chloroquine可增加GMI誘發之自噬型細胞死亡。我們發現GMI能抑制V-ATPase次單元ATP6V0A1表現。使用VSV-G pseudotyped lentivirus-shRNA系統抑制ATP6V0A1的表現，發現GMI之毒殺細胞與誘發自噬小體堆積能力明顯增加。以shRNA系統破壞細胞自噬能力後，可顯著回復GMI抑制細胞生長、端粒酶活性及細胞群落生成能力的效果。以3-methyladenine或shRNA系統抑制細胞自噬後，GMI依然無法刺激細胞走向凋亡。利用小鼠腫瘤模式，口服GMI能抑制腫瘤生長並誘發腫瘤產生細胞自噬。此外，我們發現GMI能透過誘發細胞自噬促進cisplatin造成的細胞凋亡，增加肺癌細胞對cisplatin的感受性。本研究提供靈芝免疫調節蛋白抗癌的新機制，證實GMI有潛力成為對抗非小細胞肺癌的化學預防藥劑。
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背景資料 移植腎動脈狹窄病患接受直接動脈支架置放方法的血管整型術治療後可明顯減少血管再狹窄的問題，但至今無長期的追蹤報告可證實術後病患及移植腎臟是否有良好預後，本研究的目的就是希望藉由病患及移植腎臟的存活率和術後長期的移植腎功能來完整評估這個治療對病患。 研究材料及方法 這個一個長達十年的前瞻性病例追蹤世代研究，研究對象包括由西元1999年12月至2010年3月所有在中山醫學大學規則追蹤的744位接受腎臟移植的病患，經血管攝影確認有明顯移植腎動脈狹窄後接受直接動脈支架置放血管整型術治療的這18位病患為實驗組，剩餘所有的726位則是對照組，主要研究結果是比較兩組發生移植腎衰竭或死亡的差異，另外藉由長期追蹤的血壓及腎功能評估直接動脈支架置放血管整型術的長期療效。 結果 所有患者均成功完成直接動脈支架置放血管整型術，只有一位病患發生技術相關的併發症(5.6%)，實驗組平均追蹤時間為7.1 ± 3.7年，這段時間共有4位病患達到試驗終點，對照組平均追蹤時間為6.9 ± 2.4年，共有113位病患達到試驗終點，存活分析顯示兩組之間是沒有統計學上的差異的(log rank P=0.418)，移植腎動脈狹窄的改善對患者的普遍難以控制的高血壓及不良的腎功能有立即的改善及維持至少6年長期穩定的效果，只有一位病患(5.6%)在術後證實有再狹窄而須接受再次血管整形術，但再狹窄並非造成移植腎臟衰竭的病因。 結論 這是第一個有關移植腎動脈狹窄病患接受血管整型術治療的前瞻性長期病例世代研究，直接動脈支架置放術能使患者病程及預後都恢復到沒有腎動脈狹窄的情況，更證實其長期的療效及安全性都是令人信賴的，可提供臨床醫師更具證據力的參考。
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背景：青少女懷孕的問題已是全球各國公共衛生界所重視的議題，近年來更將觸角延伸到其所生子女的健康上。基於預防醫學的角度，為了及早發現健康的危害因子，除了重視青少女生育的結果之外，監測其小孩的生長和發育，更是今日強調的重點任務；而體位測量是監測嬰幼兒早期生長發育的重要指標。 目的：本研究欲了解青少年懷孕生產是否較易有不健康的生產結果以及是否因為母親的特質、小孩出生的結果及養育行為的不同，對6個月小孩的體重造成不同的影響。 研究設計：本研究的資料來源為「台灣出生世代研究(Taiwan Birth Cohort Study,簡稱TBCS) 」中，2005年7月1日到2006年6月30日所收集的嬰兒出生及六個月的資料。排除先天性缺陷、使用人工生殖科技及多胞胎的嬰兒，第一部份出生結果資料完整的青少女母親組（＜20歲）共533位，成年組母親（20-35歲）共9347位；第二部份排除體重過重（≥97百分位），最後有902位6個月體重不足(≤15 百分位)，及11272位體重正常(15-97百分位) 的小孩符合收案的條件。資料以SPSS PC 15.0統計軟體進行統計，統計方法含次數、百分比、平均值±標準差進行變項之描述性統計，t檢定、X2檢定進行雙變項分析，以Z檢定及Cochran's Mantel-Haenszel進行差異檢定，並使用邏輯斯迴歸(Logistic Regression)或多層次邏輯斯迴歸(Multiple Levels Logistic Regression)，分析影響低出生體重、早產及6個月小孩體重不足的相關預測因子。 結果：青少年母親所生小孩發生低出生體重及早產的比率都顯著高於成年母親。對青少年母親而言，產前照護次數不足及懷孕期間體重增加不足，會造成低出生體重及早產發生的危險顯著增加；而懷孕期間有抽菸也會增加低出生體重發生的危險。 比較兩組母親6個月小孩體重不足的比率無顯著差異。而與6個月體重不足有顯著差異的因子包括：母親因素（母親組別、教育程度、國籍、家庭支持功能、懷孕增加體重、懷孕時是否抽菸、現在是否抽菸）、小孩因素（性別、是否早產、有無低出生體重）和養育因素（是否使用營養補充品、母親是否為白天主要照顧者、母親感受小孩健康狀況）。經調整母親、小孩及養育因素的效應，Model 顯示：外籍母親、懷孕時增加體重不足、女性小孩、低出生體重、有使用營養補充品、母親感受小孩健康狀況不良者，發生6個月體重不足的風險比較高。 進一步比較兩組母親所生小孩發生6個月體重不足的預測變項，在青少女母親中，懷孕時有抽菸的風險比顯著高於未抽菸母親所生的小孩；而成人母親中，外籍母親、懷孕期間體重增加不足、女性小孩、低出生體重、有補充副食品及感受到小孩健康狀況不佳等變項，達統計上的顯著差異。 結論：青少年懷孕有較高早產及低出生體重的發生率，經調整母親、小孩及養育因素的效應後，外籍母親、懷孕時增加體重不足、女性小孩、低出生體重、有使用營養補充品、母親感受小孩健康狀況不良者，發生6個月體重不足的風險比較高。瞭解青少女生育的結果及各種因素對6個月小孩體重的影響，能提供醫療及公共政策的參考。
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嚴重急性呼吸道症候群 (SARS) 是世界衛生組織於92年3月15日新公布的名稱，在這之前它被稱為非典型肺炎。感染特點為發生瀰漫性肺炎及呼吸衰竭，因為它比過去所知病毒、細菌引起的非典型肺炎病情更為嚴重，因此取名為嚴重急性呼吸道症候群 (severe acute respiratory syndrome, SARS)。嚴重急性呼吸道症候群的主要症狀為發高燒（＞38℃）、咳嗽、呼吸急促或呼吸困難。可能伴隨其他症狀，包括：頭痛、肌肉僵直、食慾不振、倦怠、意識紊亂、皮疹及腹瀉，胸部X光檢查可發現肺部病變。嚴重急性呼吸道症候群最嚴重時會出現瀰漫性肺炎，氧氣交換下降，導致肺部缺氧，所以病人會呼吸困難、缺氧，甚至導致死亡。 致病因子（Infectious agent）為在92年4月16日世界衛生組織正式宣布，SARS的致病原為新發現的冠狀病毒，並被正式命名為「SARS病毒」 (SARS- CoV)。(CDC Taiwan) SARS病毒 (SARS- CoV) 的3C-like 蛋白酶對於病毒多胜肽前驅物質具有重要的影響，並且和病毒的突變有關聯。但是到目前為止，3C-like 蛋白酶在宿主的細胞中所扮演的角色和功能卻不是很明確的被清楚理解。本篇研究在於探討和研究3C-like蛋白酶對於基因轉染細胞的細胞激素 (cytokines) 的分泌的影響和其扮演的角色。 結果Results 從免疫螢光顯微鏡的結果來看，用c-myc 標示 (tagged) 的 3C-like 蛋白酶可以在被轉染的A549 細胞的細胞質和細胞核中定位發現出來。而不論是用反轉錄聚合酶鏈式反應 (RT-PCR) 分析或是酵素連結免疫分析法 (ELISA) 分析法，顆粒球巨噬細胞聚落刺激因子granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) 在 3C-like 蛋白酶轉染的細胞中的expression 顯著地下降，但對於其他的細胞激素 (cytokines) 例如: IL-1β, IL-6, IL-8, IL12p40, TNF-α, and TGF-β 卻沒有明顯改變。 此外，在和EGFP 轉染的細胞作比較時，在 3C-like 蛋白酶轉染的A549細胞中的NF-kB 的protein levels 較低。 結論Conclusion 經由本篇研究可推測3C-like 蛋白酶可以在被轉染的A549 細胞中，經由對NF-kB production 的down-regulation ，抑制GM-CSF的濃度表現量(expression)。
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研究背景:研究證實降血脂藥 statins除了可有效降低血中的低密度脂蛋白18~55%之外，還可以減少冠狀動脈心臟病的發生率和死亡率。纖維鹽酸衍生物可降低三酸甘油脂20~50%，提高高密度脂蛋白10~20%。當單一藥物對於混合型高血脂症治療無效時需考慮併用,但對於併用時的安全性需進一步研究。 研究目的:對於statins合併fenofibric acid 135mg在混合型高血脂症治療的安全性探討，以提供臨床用藥的參考。 研究方法:本研究於Cochrane library、Pubmed、Medline資料庫中搜尋所有相關臨床試驗，亦篩選全國碩博士論文及臨床試驗註冊處，利用RevMan軟體進行統合分析。收錄標準為:使用statins及fenofibric acid 135mg對於混合型高血脂症患者之安全性的相關隨機對照試驗。研究設計為: 併用statins及fenofibric acid 135mg為實驗組與單獨使用statins或fenofibric acid 135mg為對照組， 兩組在肌變、肝功能、腎功能異常的比率。 研究結果:共收錄9篇隨機對照試驗，運用RevMan軟體進行統計分析，結果:1.低劑量statins合併fenofibric acid 135mg在肌肉、肝、腎方面之不良反應大於同劑量statins。2.中劑量statins合併fenofibric acid 135mg與同劑量 statin在肌肉方面無明顯差異，但在肝、腎之不良反應大於同劑量statins。3.低劑量statins合併fenofibric acid 135mg在肌肉方面，不良反應大於使用fenofibric acid 135mg；在肝臟方面，單獨使用fenofibric acid 135mg之不良反應大於合併使用；但在腎臟方面則無明顯差異。4.中劑量 statins合併fenofibric acid 135mg與對照組fenofibric acid 135mg在肌肉、肝、腎研究發現，二者無明顯差異。 結論與建議:本研究將所收集之文獻進行統合分析，發現合併治療有潛在性的不良反應增加，且醫療費用因合併治療而增加，希望考慮混合型高血脂病人之利大於弊時才使用。