中山醫學大學醫學研究所學位論文
中山醫學大學,正常發行
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研究背景：基質細胞衍生因子（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）的功能為在腎臟損傷時維持組織新生及再生恆定，然其對血液透析（HD）患者的效應尚未明瞭。 研究方法：本研究於2007年12月收錄152名血液透析患者，並持續追蹤至2012年12月。基質金屬蛋白酵素（matrix metalloproteinase-2/-9，MMP-2/-9）、骨髓過氧化酶（myeloperoxidase，MPO）、骨橋蛋白（osteopontin）及SDF-1利用酵素結合免疫吸附分析法測量；老人營養風險指標（Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI）分數之計算方法為利用下列公式修正老年患者的營養風險指標：GNRI = [14.89 x 白蛋白(g/dL)] + [41.7 x（體重/理想體重）]。收錄五十名腎功能正常者作為對照組。 研究結果：對照組受試者平均年齡為40.06 ± 16.54歲，平均血清肌酸酐為0.76 ± 0.17 mg/dl；血液透析患者平均年齡為58.7 ± 14.07歲。相較於對照組，HD組的SDF-1（2946.62 ± 1314.2 pg/ml vs. 2242.99 ± 607.84 pg/ml, p<0.001）與MPO（64.9 ± 24.15 ng/ml vs. 55.39 ± 15.01 pg/ml, p = 0.012）較高，但骨橋蛋白（21.35 ± 41.02 ng/ml vs. 90.46 ± 130.87 ng/ml, p=0.017）、MMP-2（455.89 ± 175.15 ng/ml vs. 517.8 ± 220.86 ng/ml, p=0.077）與MMP-9（334.24 ± 179.18 ng/ml vs. 1165.05 ± 545.07 ng/ml, p<0.001）較低；SDF-1濃度與MMP-2（r = 0.31, p < 0.001）、MMP-9（r = 0.19, p = 0.021）、MPO（r = 0.532, p<0.001）及骨橋蛋白（r = 0.31, p<0.001）呈正相關，其與白蛋白（r = -0.192, p = 0.018）、GNRI分數（r = -0.227, p = 0.007）及標準化蛋白質代謝率（normalized protein catabolic ratio，nPCR）（r = -0.21, p = 0.012）呈負相關。 結論：SDF-1可能影響血液透析患者的發炎及營養狀態，然仍須進一步研究來探討。
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研究目的： 本研究的目的是探討B型肝炎與移植後新發糖尿病之間的關聯，了解這些對腎移植受者的影響，並為醫療服務及預防醫學提供參考。 研究資料及方法： 使用臺灣健保險資料庫之特殊重大傷病醫療資源使用族群（LHID-CIP）建立世代研究。其中新發糖尿病（NODAT）定義為腎臟移植後之新診斷，慢性B型肝炎（HBV）則設定為移植前已有之感染狀態。藉由此二變量，將腎移植受者構建成四組：1）A組具有NODAT（-）/ HBV（-）2,341人的世代；2）B組具有NODAT（+）/ HBV（-）432人的世代；3）C組具有NODAT（-）/ HBV（+）204人的世代；4）D組具有NODAT（+）/ HBV（+）34人的世代。所有腎移植受者總共3,011人均自2000年開始追蹤，終點評估（end point）則以發生透析依賴（dialysis dependent）失償性肝硬化或肝癌（cirrhosis, decompensation, or hepatocellular carcinoma）、病患死亡（death）或直至2011年底為止，以先到者為準。 研究結果： 在各組當中以多變量Cox模型分析，C組具有相對略高的透析依賴性風險（aHR = 1.43, 95％ CI = 1.01-2.03）；肝損害風險分別在D組為8.77倍，B組為5.66倍，C組為2.17倍（95% CI = 2.71-28.4, 3.34-9.58 和1.21-3.89）；而較高的死亡風險呈現在C組和B組（aHR = 1.90和1.96, 95％ CI = 1.39-2.59和1.29-2.99）。 結論與建議： 腎臟移植術後的新發糖尿病為失償性肝功能惡化、肝硬化或肝癌之風險因素，而慢性B型肝炎明顯會加重此危害；除追蹤移植腎患者之腎臟功能外，定期肝臟檢查應當作為腎移植患者之定期評估。而盡量減少新發糖尿病之形成與B型肝炎之防治，也應該是預防的一部份，將有助於提升腎臟移植術後的長期存活率。
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研究背景及目的：醫院中抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌帶菌率的篩檢和鑑定分析，有助於控制其在醫院的傳播。我們研究的目的是去分析抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌在台灣兩家區域醫院的患者和醫療照護人員中，鼻腔帶菌的盛行率和菌種的多樣性。 研究方法：本前瞻性研究於2015年2月至2015年6月共5個月期間，在台灣彰化縣2家區域醫院共204位急診的就診患者和326位醫院的醫療照護者做鼻腔的採檢。所有培養分離出來的抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌，做進一步的分子生物鑑定。 研究結果：在204位急診患者中，金黃色葡萄球菌和抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌的鼻腔帶菌率分別為22.1％和7.8％。在326位醫療照護者中，金黃色葡萄球菌和抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌的鼻腔帶菌率分別為26.1％和6.1％。其中抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌的鼻腔帶菌率在急診患者和醫療照護者之間並無統計學意義（P= 0.447）。我們發現在急診患者中有接受血液透析的病人與抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌的鼻腔帶菌率有顯著的統計相關性（P=0.012）。對於所有分離出的36株抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌，前三名序列型（ST）依次為ST59（16株，44.4％），ST45（11株，30.6％）和ST239（3株，8.3％）。醫療照護者中的主要菌株（佔30％）為 ST59/SCCmec IV/t437/PVL-negative。急診患者中的主要菌株（佔19％）為ST45/SCCmec V/t1081/PVL-negative。 結論與建議：總體而言，本研究中在鼻腔移生的抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌大部分屬於社區型的菌株，最主要的菌株為ST59。而值得注意的是，抗甲氧本青黴素金黃色葡萄球菌的ST45菌株取代了ST239作為第二多的鼻腔帶菌株。
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研究目的： 睡眠呼吸障礙及血清尿酸兩者同為心血管疾病的危險因子及風險指標。然而，睡眠呼吸障礙及血清尿酸與傳統心血管疾病之危險因子之間的相關連性仍然模糊。本研究以結構方程模型探討三者之相關連性。 研究方法及資料： 本研究利用台中市某醫學中心參與健檢的男性。符合篩檢條件為：（一）25-65歲男性、（二）無糖尿病及痛風病史。檢查內容包含血液生化檢查、問卷、睡眠生理檢查、及運動測試。本研究共收集了521位樣本，年齡介於26到63歲之間，所蒐集之資料並以SPSS 18.0版與Amos 18之結構方程模型進行分析。 研究結果： 經單因素分析顯示， 血清尿酸與BMI，腰臀比，血壓，HbA1c，空腹血糖值，總膽固醇，三酸甘油酯，低密度膽固醇，高密度膽固醇，TG / HDL比率，AHI，低血氧指數和SaO2<90％持續時間相關係。經由結構方程模型，血清尿酸與睡眠障礙性呼吸變量（AHI和SaO2 <90％）為間接關聯。 結論： 睡眠呼吸障礙間接經由肥胖及傳統心血管危險因子（高血糖，血脂異常和高血壓）與尿酸相關連。
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之前文獻報告中提到攝護腺前脂肪墊(prostatic anterior fat pad, PAFP) 內存在有淋巴結(lymph node, LN)。攝護腺癌的病人，骨盆腔淋巴結或是攝護腺前脂肪墊若有癌症轉移，病理分期就是第四期。在以往，攝護腺前脂肪墊並沒有例行性接受病理檢查；若是骨盆腔淋巴結沒有癌症轉移，攝護腺前脂肪墊沒有接受病理分析，此類病患可能會被誤歸類為第二或第三期。我們收共849例攝護腺癌病患，分別來自童綜合醫院及台中榮民總醫院，統計及分析攝護腺前脂肪墊淋巴結(PAFP LNs) 存在的比例。這些病患之前因為攝護腺特異指數(prostate specific antigen, PSA) 異常或肛門指診異常接受經直腸攝護腺切片、或是經尿道刮除之攝護腺檢體經病理科醫師確診為攝護腺癌，後續接受機器人輔助腹腔鏡攝護腺根除手術(robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy, RALRP) 合併骨盆淋巴結清除手術(bilateral pelvic lymph node dissection, BPLND) 。除此之外，這些病患的攝護腺前脂肪墊皆送至病理檢驗，來確認是否有淋巴結存在，以及有無攝護腺癌轉移至此淋巴結。在接受攝護腺根除的病人裡，76 (9.0%) 位病人有淋巴結存在於攝護腺前脂肪墊。11 (1.3%) 位病患，有攝護腺癌轉移於攝護腺前脂肪墊，其中有5 (0.6%) 位病患，骨盆腔淋巴結沒有腫瘤，但PAFP LNs有攝護腺癌轉移，癌症分期因此由第三期提高到第四期。統計發現，術前的clinical T stage、術後病理檢查的seminal vesicle invasion、N stage及Gleason Score與攝護腺前脂肪墊存在淋巴結與否有關。與癌症轉移至脂肪墊淋巴結有關的因子為術前的PSA、切片的Gleason Score、clinical stage。術後病理檢查的T stage、N stage、Gleason Score及seminal vesicle invasion。移除PAFP可以讓攝護腺旁的構造看的更清楚，在具有高風險特徵的攝護腺癌病人中，PAFP更應該送至病理分析，可以得到更正確的病理分期。
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研究背景：單核細胞趨化蛋白（Monocyte chemoattractant protein; MCP）-1在血清中的大量表現被發現與免疫治療社區性肺炎（community-acquired pneumonia; CAP）有關。然而，MCP-1在CAP患者血漿中的濃度及其嚴重程度的相關性仍不清楚。因此，本論文擬探討CAP患者其血漿中MCP-1的表現與使用抗生素治療前後的差別並進一步分析CAP嚴重性和MCP-1濃度之間的關聯。 研究方法：本論文利用酶聯免疫吸附法來分析137 位肺炎患者 和74名健康的血漿中MCP-1的濃度。在最初住院治療，急性生理和慢性健康評估II（APACHE II）;意識紊亂，尿素濃度，呼吸頻率，血壓，年齡>64年（CURB-65）;和肺炎的嚴重程度指數（PSI）的分數都被用來評估這些患者中的CAP的嚴重性。 研究結果：結果發現白血球細胞和嗜中性粒細胞的數量以及C-反應蛋白（CRP）和MCP-1的濃度在抗生素使用後都有明顯的下降。血漿中MCP-1的濃度與PSI（r = 0.509，p <0.001），CURB-65（r = 0.468，p <0.001），與APACHE II（r = 0.360，p <0.001）等CAP嚴重指數有明顯的相關性。 結論與建議：血漿MCP-1濃度可能在診斷及臨床治療社區性肺炎的患者嚴重性中扮演著一個角色，來作為發展治療及評估的準則。
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肝癌在世界各地為一種日益嚴重之惡性腫瘤疾病。在台灣，根據2017年衛生福利部所公布的統計數據顯示，惡性腫瘤在死亡原因中高居首位，且肝癌在所有癌症死亡人數中佔第二位。介白質素-18 (interleukin-18，IL-18)，被認為能促進發炎反應，另外也有研究指出在癌症發展過程中，IL-18是腫瘤細胞生成因素之一。此外，IL-18基因多型性和發炎性疾病及自體免疫性疾病有關。而目前IL-18基因多型性與肝癌之間的研究還不明確。因此，本實驗想要探討IL-18 (rs1976518 & rs187238) 兩者基因多型性和肝癌易感性與其臨床病理參數，包括臨床分期、腫瘤大小、淋巴結轉移、細胞分化狀態等可能潛在相關性。本實驗利用即時定量聚合酶連鎖反應方法，針對559位健康對照組與342位肝癌患者，觀察其IL-18基因多型性，評估與肝癌的罹患易感性。經與健康對照組的受試者比對後發現，IL-18 (rs187238) 攜帶有一個C對偶基因頻率與肝癌發生率有關 (p < 0.05)，基因型G/C+C/C的人比基因型G/G的人有1.987倍的機率罹患肝癌(95% CI: 1.301-3.032, p < 0.05)；在肝癌患者中，IL-18 (rs187238) 攜帶有G/C+C/C基因的患者，造成罹患B型肝炎機率是攜帶G/G基因型的1.668倍(95% CI: 1.001-2.786, p < 0.05)。因此本篇研究認為，IL-18 (rs187238) 基因多型性，攜帶C對偶基因頻率與台灣人族群罹患肝癌的易感性有關，可視為肝癌發生以及感染B型肝炎的可能因子。
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晚期子宮頸癌預後不佳，目前臨床療效有限，透過轉譯醫學開發不同藥物組合應用於臨床治療。本研究探討已被臨床用於治療骨髓性細胞白血病 (Acute promyelocytic leukemia, APL)的三氧化二砷 (As2O3合併抗細胞凋亡B cell lymphoma 2 (Bcl-2) 蛋白抑制劑ABT-737或抗發炎的免疫抑制劑環孢素A (Cyclosporine A, CsA) 來治療子宮頸癌。首先本實驗使用細胞存活試驗來分析兩株子宮頸癌細胞Caski、SiHa在經過As2O3合併ABT-737、CsA處理後存活率之變化，接下來利用西方墨點法分析細胞凋亡、細胞自噬、內質網壓力與細胞週期之相關蛋白表現量，發現經過As2O3合併ABT-737、CsA處理後，增加Cleavage Caspase 7、Cleavage PARP、LC3BII、GRP78之表現量，另一方面Survivin、Mcl-1、ANT1/2/3、CDK6、TS表現量減少。此外，透過Annexin V/PI Staining螢光染色發現了As2O3合併使用ABT-737會出現細胞凋亡情形，而As2O3合併CsA則出現了細胞壞死，並且利用JC-1和H2DCFDA等螢光染色證實了As2O3合併ABT-737、CsA處理後會造成粒線體膜電位下降及氧化壓力的上升。伴隨蛋白GRP78表現量增加，同時代表著內質網壓力的上升，故用shRNA抑制子宮頸癌細胞內GRP78基因表現後，發現Caski經過加藥處理後不會誘發Cleavage Caspase 7、Cleavage PARP、LC3BII等表現量，證實內質網壓力的增加會促使Caski走向細胞死亡，而SiHa無明顯改變。綜合上述實驗結果證明了As2O3合併ABT-737、CsA可造成子宮頸癌細胞粒線體膜電位下降、內質網壓力及氧化壓力的增加，最後使癌細胞走向死亡，未來期待透過As2O3加上ABT-737、CsA的合併治療成為子宮頸癌嶄新的治療方針。
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研究目的：睡眠障礙(sleep disturbance)為海洛因成癮(heroin dependence)者一常見共病，也對其治療預後、身心健康、及生活品質有重大的影響。過去研究對象多侷限於正在接受美沙酮治療的個案，關於治療前的海洛因成癮者之研究相對缺乏。目前為止尚未有研究在探討海洛因成癮者之睡眠障礙與成癮嚴重度(severity of dependence)的關係。本研究旨在探討治療前的海洛因成癮者之睡眠障礙盛行率，以及研究睡眠障礙與人口統計學特性、物質相關特性、物質成癮嚴重度、憂鬱症狀嚴重程度及生活品質等的關係。 研究方法及資料：本研究以西元2008年至2014年參與衛生福利部草屯療養院美沙酮維持療法計畫(methadone maintenance treatment, MMT)以及治療性社區(therapeutic community, TC)的海洛因成癮者為研究對象。運用匹茲堡睡眠品質量表(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)作為評估睡眠之工具。睡眠障礙(sleep disturbance)的定義為PSQI總分超過5分。本研究經資料蒐集完成之後，以t-test、chi-square tests以及multivariate logistic regression分析上述變項與睡眠障礙之相關性。 研究結果：514位海洛因成癮者之睡眠障礙(sleep disturbance)盛行率為76.3%。與無睡眠障礙者相比，有睡眠障礙(sleep disturbance)的海洛因成癮者有較多的生活重大事件、無業、吸菸量、注射者和物質相關犯罪史、較長的海洛因使用時間、較嚴重的物質成癮和憂鬱、以及較差的生活品質。在控制其他變項後，物質成癮嚴重度、憂鬱嚴重度、及生活品質仍與睡眠障礙有顯著相關。 結論與建議：本研究發現海洛因成癮者有很高的睡眠障礙盛行率。睡眠障礙與較高的物質成癮嚴重度、較嚴重的憂鬱症狀以及較差的生活品質顯著相關。因此，建議針對海洛因成癮者提供睡眠品質的早期評估與治療。
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研究目的：本研究旨在研究Granisetron (5-HT3 Receptor antagonist)抗噁心嘔吐藥用於婦產科常規手術接受全身麻醉後之療效，並嘗試瞭解其相關影響因子；改善病患的照顧品質及降低術後噁心嘔吐(post-operative nausea vomiting, PONV)之發生率。 研究方法及資料：本研究採回顧性病例分析，擷取彰化基督教醫院電腦資料庫自2015-01-01 ~ 2015-12-31，所有接受常規手術及全身麻醉的婦產科病患資料，總計1575筆。收集各種術後可能誘發噁心嘔吐(PONV)的相關因子，包含：年齡、有無使用Granisetron注射、手術的術式、「美國麻醉醫師學會」建議的身體狀況分類等級(American Society of Anesthesiologist patient physical status, ASA status)之分級、全身麻醉氣道處理方式、麻醉時間長短。我們使用單變項分析比較各組別的差異性，連續型的數據是使用獨立樣本t檢定，類別資料則使用卡方檢定，最後再以單一與多元邏輯斯迴歸分析探討誘發術後噁心嘔吐(PONV)的顯著相關因素。P值<0.05才認為統計學上有顯著之差異。 研究結果：經由單一迴歸分析結果發現個案年齡層介於20 ~ 40歲、無接受腹腔鏡經陰道子宮切除(LAVH)、有使用喉頭罩置入(LMA)全身麻醉方式、或是麻醉時間於120分鐘內者，其術後發生PONV的機率均較低(P值<0.05)。另一方面，注射Granisetron及ASA之分級為I ~ II，在統計上則無法看出有效降低發生PONV之比率。多元迴歸分析則發現，在控制年齡、手術方式與有無注射Granisetron之後，若患者的ASA分級為III~IV、麻醉方式為(GA)插管全身麻醉，以及麻醉時間超過120分鐘者，其術後發生PONV的勝算均顯著較高(P值<0.05)。 結論與建議：年齡、手術的術式、全身麻醉氣道處理方式及麻醉時間，為預測PONV相關影響因子。Granisetron (5-HT3 Receptor antagonist)抗噁心嘔吐藥已證實為有效之抗噁心嘔吐用藥於化學治療病患及手術接受全身麻醉後病患。雖然本回顧性研究於腹腔鏡補助經陰道子宮切除(LAVH)手術，不具臨床上顯著性的有效降低PONV之發生比率，但是於臨床上使用依舊有其一定之療效。因此，腹腔鏡手術，對使用Granisetron用以降低PONV之發生率，需要再進行前瞻性隨機對照之研究。