中山醫學大學醫學研究所學位論文
中山醫學大學,正常發行
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研究目的：本研究旨在分析多形性腺瘤及Warthin’s tumor在超音波下可用於鑑別診斷之變因。輔以細針穿刺細胞學檢查，針對疑似多形性腺瘤個案採取腮腺切除手術，而疑似Warthin’s tumor個案採取保守治療或單純腫瘤摘除手術，減少執行非必要的腮腺切除，減少顏面神經麻痺發生的機會。 研究方法及資料：本研究採回溯性研究，收集彰化基督教醫院於民國100年5月至104年12月間進行的腮腺切除手術，其病理報告結果為多形性腺瘤或Warthin’s tumor，且手術前有執行超音波檢查之全部病例。分析病例之基本資料、超音波判讀資料等，進行卡方檢定、多樣本中位數差異檢定、雙尾獨立樣本t檢定，最後再利用邏輯迴歸針對單變項分析有意義的變項進行多變項分析，找出更具意義之變因。 研究結果：單變項分析結果，病例基本資料部份年齡、性別具顯著差異。超音波判讀下腫瘤形狀、血流豐富程度、囊狀成份、腫瘤長度及長深比值等具統計顯著差異。多變項分析結果，則血流豐富程度與腫瘤長度並無顯著差異，而年齡(p=0.0002)、性別(p=0.0001)、腫瘤形狀(p=0.0006)、多囊狀成份(p=0.0326)及腫瘤長深比值(p=0.0163)依然存在統計顯著差異。 結論與建議：超音波檢查下如果腫瘤沒有深葉侵犯，且細針穿刺之細胞學檢查為良性，可依據超音波檢查結果判讀，建議分葉狀腫瘤且長深比值較小傾向多形性腺瘤的患者進行腮腺切除手術，或建議多囊狀組成且長深比值較大傾向Warthin’s tumor的患者持續觀察或單純進行腫瘤摘除手術即可，以減少非必要的術後顏面神經麻痺產生。
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研究背景 生存素（Survivin）是細胞凋亡抑制劑家族中的成員，它的功能是抑制凋亡酶(caspase)的活化，來負責調控細胞凋亡或細胞死亡程式。 若破壞生存素的路徑顯示，會導致細胞凋亡增加和減少腫瘤細胞的生長。在大多數的人類腫瘤和胎兒組織細胞，會高度表現生存素蛋白，但會消失在已完全正常分化的細胞內。因此，這一事實使生存素可以變成一個理想的癌症治療目標，可以把正常細胞作區隔，而單純以癌細胞做為治療的目標。表皮生長因子接受體 (EGFR)突變與否，對於非小細胞肺癌(NSCLC)的預後已早有定論。基於此觀點，我們的研究探索了非小細胞肺癌患者中生存素的基因多態性(SNP)和表皮生長因子接受體突變之間的影響，是否也會影響非小細胞肺癌預後，進而提供一個有助臨床判斷的生物標記(biomarker)。 研究方法 從民國一o一年十月一日起至一o三年十二月三十一日為止，我們自台中澄清醫院中港分院收集了360位非小細胞肺癌受試者，其中包括291個腺癌和69個鱗狀細胞癌的肺癌病患。所有腺癌患者的病理組織檢體均送台大基因體中心，進行表皮生長因子接受體突變的測試。所有360位受試者的血液檢體送交中山醫學大學臨床研究中心實驗室，經由使用即時聚合酶鏈鎖反應(real-time PCR)作生存素的基因分型，運用統計軟體分析三種生存素遺傳變體（生存素-31，+ 9194和+9809）與表皮生長因子接受體突變之間的關聯。 研究結果 實驗結果證實，所有肺腺癌患者的生存素-31的GC + CC基因型與表皮生長因子接受體突變之間有顯著相關（調整比值比= 3.498,95％CI = 1.171-10.448; p <0.01）。此外，生存素-31的GC + CC基因型與表皮生長因子接受體 L858R突變相關，但在exon-19 deletion型突變中並不存在。此外，exon-19 deletion突變的患者中，具有至少一個存活蛋白-31的多態性G等位基因的患者與C / C純合的患者相比較，似乎更具有增加發展成疾病晚期階段的趨勢（OR，4.800; 95 ％CI，1.305-17.658）。 結論 由我們的研究結果表明，生存素的遺傳變異與肺腺癌患者的EGFR突變兩者之間有相當的關連，可能有助於解釋為什麼有些非小細胞肺癌病患容易發展為較晚期的病理階段，同時也希望經由此一研究結果能作為一項有效預測肺癌患者預後的臨床生物標記。
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各國間死亡對發病比(MIR; Mortality-To-Incidence Ratio) 的差異，可反映臨床的結果及大腸直腸癌治療的干與措施。我們針對兩種常見泌尿道癌症-前列腺癌及膀胱癌，研究其死亡對發病比與各國間癌症照護差距的關聯。本研究中的癌症發病率和死亡率是從GLOBOCAN 2012數據資料庫所獲得，世界衛生組織國家排名(WHO ranking) 和健康總支出佔國民生產毛額比(Total expenditure of health (e)/GDP) 是由世界衛生組織所取得，併透過線性回歸分析來分析變量之間的相關性。經發病例數及資料品質篩選後，分別有35 (前列腺癌) 及 33 (膀胱癌) 個國家可供分析。兩種癌症全球的粗發病率、死亡率、死亡對發病比分別為: 前列腺癌30.8 (每100,000人) 8.6， 28.1；膀胱癌 6.1， 2.3，0.38。正如我們所預期，在歐洲和美洲以及較高開發地區，觀察到的兩種癌症發病率和死亡率較高; 反之，較低開發地區的死亡對發病比則較高 (前列腺癌差2.5倍)。根據國家間的分析顯示，美國 (前列腺癌13.0) 與德國 (膀胱癌0.19) 擁有最低的死亡對發病比。在膀胱癌的高相對死亡對發病比 (relative MIR; female MIR/male MIR) 則凸顯出健康照護上性別差異。關於死亡對發病比與癌症照護差距之間的關聯，世界衛生組織排名良好，及健康總支出/國內生產毛額比高的國家，其與低死亡對發病比有顯著相關（前列腺癌: p<0.001; 膀胱癌: WHO ranking p=0.05, e/GDP p=0.004）。我們的研究結果證實，這兩種常見泌尿道癌症其死亡對發病比的變異，與各國間的癌症照護差距息息相關，進一步支持了癌症照護差距在臨床結果的重要角色。
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研究目的：歐美的研究顯示，青少女懷孕除了帶來健康的問題，更可能造成社會問題。而現有台灣地區文獻中，對於青少女所生育子女之後續身心生長與發展的研究較為缺乏。本研究的目的即在於探討台灣青少女母親所生幼兒至三歲時之發展是否不同於成年母親所生幼兒。 研究方法及資料：「台灣出生世代研究」正式調查第三波應訪個案為20,172名，共完訪19,910名，完訪率為98.7%。本研究以其中19,381名單胞胎（佔97.34％）為對象，選出由青少女（<20歲）所生之幼兒560名，分析其六個月大時母親及幼兒特性、照顧方式與三歲時幼兒之成長和發展的相關性，並與成年母親所生單胞胎幼兒18,821名比較其異同。本研究以身高及體重做為生長指標，發展達成率之定義為三歲時幼兒能否完成以下發展項目：粗動作「會自行走路不會跌倒」、細動作「可以用筆亂畫」、語言「會模仿大人的對話」及社交「可以做出別人曾經做出的動作」。統計方式含描述性統計和多變項統計分析。 研究結果：青少女所生子女至三歲時之身高與成年組已無差異，體重則於六個月大時起已無差異。青少女母親組於粗動作、細動作、語言和社交各項未達成率分別為13(2.32%)、34(6.07%)、10(1.79%)和24(4.29 %)，成年母親組則為392(2.08%)、1015(5.39%)、308(1.64%)和512(2.72 %)。雖然青少女組在各項發展未達成率較高，但二組間並無顯著差異。然兩組間在影響是否達成細動作該項之影響因子，確有顯著差異，分別為「晚上主要照顧者」和「家庭功能障礙」。 結論與建議：青少女所生幼兒三歲時之成長與成年母親之子女無顯著差異。其發展雖略落後於成年母親之子女，然亦未達顯著差異。但隨著年齡的增加日後在發展、智能、人格特質及成就上或許會有進一步的發現。
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家塵螨引發的氣喘是常見的炎症之一，其中Dermatophagoides pteronyssinus是造成氣喘的主要過敏原，會誘發特異性抗原CD4+ Th2產生免疫反應。過去研究發現呼吸道上皮細胞中活化的鐸受體(Toll-like receptor, TLR)外，表皮生長因子接受器 (Epidermal growth factor receptor, EGFR) 也是調控過敏性呼吸道疾病的重要因子之一。本實驗將探討酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs) 是否抑制家塵螨誘發的免疫反應及其機制，並釐清家塵螨對不同型態細胞種類及其微環境的致敏關係。首先，我們在人類周邊血液單核球細胞(HPBMC)預處理TKIs (Tarceva、AZD-9291) 並用Dermatophagoides pteronyssinus重組蛋白-Der pII刺激，以酵素結合免疫吸附分析 (ELISA) 來測定相關激素之變化，結果發現 TKIs 可以有效減IL-6和IL-8之分泌。其次，結果發現在人類肺上皮細胞(BEAS-2B) 中，以 ELISA、RT-PCR和Real-time PCR，TKIs皆可有效抑制 Der pII 所誘發的IL-6和 IL-8之表現，以西方墨點法分析EGFR以及AMPK之活化，則觀察到Tarceva可抑制p-EGFR之活化以及其下游相關蛋白p-AKT，而AZD-9291雖無法抑制p-EGFR之活化，但仍可有效抑制其下游相關蛋白p-STAT3和p-AKT，而TKIs抑制上皮細胞發炎之機轉並非透過AMPK之活化；在核質分離法中發現AZD-9291主要是抑制NF-κB之進核作用。另外，結果發現在大鼠肺泡巨噬細胞 (NR8383) 中，以 Griess Reagent System 測定一氧化氮 (NO) 之產生，則 AZD-9291 可有效抑制 Der pII 所誘發的 NO 之產生，但無法抑制 iNOS 基因之表現。最後，結果發現在單核球和巨噬細胞中，以RT-PCR觀察巨噬細胞相關指標CD14和 CD36，結果發現AZD-9291可抑制Der pII所誘發CD14和CD36之基因表現，在西方墨點法中發現AZD-9291可促使p-AMPK之表現，但無法抑制 Der pII所誘發之capase-1。綜合以上實驗結果，AZD-9291可透過抑制p-AKT / p-STAT3訊號路徑、NF-κB之進核作用及AMPK活化來減緩 Der pII 所造成之IL-6、IL-8之分泌。因此AZD-9291可發展為減緩家塵蟎 Der pII所引起發炎反應的臨床治療藥物。
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前言：老人潛在不適當用藥問題在國內外逐漸受到重視，因老化及慢性疾病狀態，潛在不適當處方增加發生藥物不良反應之機會。護理之家年長住民因共病症較複雜，許多研究都顯示潛在性不適當處方之盛行率較一般老年人高，而其相關危險因子仍未有明確定論。本研究意欲探究護理之家年長住民之潛在不適當處方之盛行率以及相關危險因子。 方法：本研究資料取自2015年7月至12月臺灣中部四間護理之家接受某區域醫院家醫科門診開立慢性處方之60歲以上207位年長住民，根據病歷紀錄患者之年齡、性別、慢性病狀態以及處方藥物，使用2015年Beers Criteria評估患者潛在性不適當處方。以Student’s t檢定和卡方檢定各變項與潛在性不適當處方之相關性，進而以多變項邏輯斯迴歸模式分析，探究潛在性不適當處方之危險因子。 結果：研究對象平均年齡為81.2 ± 9.5歲；平均慢性病數目為5.8 ± 1.6種；平均藥物數目為6.3 ± 2.2個；平均Charlson’s comorbidity index為3.7± 2.1分；平均巴氏量表分數為4.3± 11.2分。其中136位(65.7%)有一項以上潛在性不適當處方。207位患者常見之慢性病診斷為消化系統疾病(75.4%)、循環系統疾病(68.1%)以及神經系統疾病(60.4%)。136位患者服用之PIM，常見的包括抗精神病藥物(28.0%)、Metoclopramide(25.4%)、苯二氮平類藥物(21.7%)以及H2受體阻斷劑(13.0%)。經多變項邏輯斯回歸分析顯示，潛在性不適當處方與藥物數目(勝算比= 1.42；95%信賴區間= 1.19-1.69；p < 0.001)及精神科疾病(勝算比= 4.38；95%信賴區間= 2.26-8.50；p < 0.001)有關。 結論：本研究顯示潛在不適當處方在護理之家年長住民中並不少見，臨床醫師對於多種藥物處方及精神科疾病患者，應考慮其高風險性潛在不適當處方的可能性。
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濫用藥物目前已經是一個全世界的問題，而台灣近年來更從過去傳統毒品：甲基安非他命及海洛因，新增了愷他命(Ketamine)，十年來不斷倍數成長，成為年輕世代與青少年族群主要的濫用藥物。雖然目前國內早已制定Ketamine之閾值(cut-off值)，並發展有Ketamine尿液檢驗方法，然而法規上愷他命仍屬於罰則較輕之三級毒品，因此仍得不到預期之成效。 相較於尿液檢驗，毛髮檢驗扮演一個可回溯分析之互補性濫用藥物檢驗方法。先前我們以氣相層析質譜儀(GC/MS)為骨幹，建立有安非他命、搖頭丸、海洛因及愷他命等國內常見4大毒品同時檢測之毛髮檢驗方法。因此本研究收集了2008-2016年間之2970件毛髮檢驗結果，進行統計分析。針對其中1080件ketamine陽性檢體，探討其與其他常見濫用藥物之相關係性，重新剖析Ketamine藥物濫用趨勢。其次，針對測得之Ketamine與其代謝物之濃度分布，進行整體之統計分析，透過多方比對，提出Ketamine之可能閾值，並與相關文獻資料比較。由於目前國際間尚無Ketamine毛髮檢驗之閾值，本研究希望能提供相關單位防制參考，希望能掌握濫用趨勢，降低Ketamine藥物濫用情形，以減少ketamine對青少年與社會之危害。
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研究目的：大約10％的腦脊髓液（CSF）分流手術與病患感染有關，需要將內引流管外拉或置放腦室外引流管將腦脊髓液引流至體外。住院治療中使用抗生素，待腦脊髓液感染治療乾淨後置入新的分流裝置。本文將分析腦脊髓液分流感染其細菌種類的分佈，並分析造成腦脊髓液分流感染的危險因子和預後。 研究方法及資料：從2006年1月至2010年6月，對病患進行回顧性評估。共有350名病患納入研究，這些病患都是曾經有放置腦脊髓液分流的病患。通過腦脊髓液標本培養來證實的分流感染病患。腦脊髓液分流感染後，我們將對病患進行追蹤1年。所有感染的病患均獲得經驗性抗生素治療。 研究結果： 在研究期間觀察到17例通過腦脊髓液標本培養證實分流感染的病患（5％）。治療後再感染的有1例（5.9％）且是由同一生物體（表皮葡萄球菌）引起。最常見的2種細菌是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，均各有4例（23.5％）。神經外科手術後造成中樞神經系統感染而引起水腦症的病患治療後造成分流感染的發生率高（調整後優勢比為11.65; 95％信賴區間，2.43∼55.75，p = 0.002），佔所有分流感染病患的23.5％（p = 0.001）。 47％的分流感染病患處於免疫功能不全狀態，但並無統計學上意義（p = 0.437）。死亡率為17.6％，所有死亡人數均發生在老年人身上。腦脊髓液分流感染組預後較差（GOS 1-3）的病患佔76.5％，但與年齡無顯著差異（p = 0.113）。 結論與建議：神經外科手術後造成中樞神經系統感染而引起水腦症的病患治療後造成分流感染有統計學上意義。因此，在手術前使用較後線抗生素也許可以降低感染的發生，但未來仍須更多的證據來證實。另一方面，以下三點和感染之間沒有統計學上差異關係：1）病患免疫功能不全狀態；2）無論患者是否處於免疫功能不全狀態，分流感染病患中的感染細菌分佈情況； 3）年齡和預後較差的關係。
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研究目的：文獻上，很少研究探討單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1；MCP-1）和趨化因子接受體2（chemokine receptor 2；CCR-2）的單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms；SNPs）在人類子宮頸癌的臨床重要性。我們假設MCP-1和CCR-2的SNPs會影響這些基因和蛋白的表達，進而與人類子宮頸癌的致病過程有關。 研究方法及資料：我們納入86個侵入性子宮頸癌及61個高度子宮頸上皮內腫瘤的患者為研究組，和253個正常無子宮頸病變的婦女當對照組。使用聚合酶連鎖反應-限制片段長度多型性（Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism；PCR-RFLP）方法來偵測一個 MCP-1 SNP rs1024611 (–2518G/A) 和一個CCR-2 SNP rs1799864 (190G/A; V64I)，探討與子宮頸癌臨床表徵的相關性。 研究結果：相較於在MCP-1 SNP的GG同型合子婦女，婦女帶有MCP-1 SNP GA或AA，有2.01勝算比（odds ratio；OR）發生子宮頸侵入性癌。然而，在CCR-2 SNP 兩組並無顯示差異。進一步分析顯示，相較於MCP-1 SNP野生型GG或異型合子GA的子宮頸癌婦女，帶有MCP-1 SNP同型合子AA突變的子宮頸癌婦女，有增加深層基質受侵犯（deep stromal invasion），較大腫瘤，及子宮頸旁組織侵犯（parametrium invasion）的風險。然而，在CCR-2 SNP同型合子AA突變的子宮頸癌婦女，並沒有發現有增加這些不良臨床病理表徵的風險。 結論與建議：對於台灣子宮頸癌婦女，MCP-1 SNP可能和子宮頸癌的形成有關，包括增加深層基質受侵犯，較大腫瘤，及子宮頸旁組織侵犯的風險。然而，MCP-1的接受體CCR-2的SNP，則與子宮頸癌無關連，但與癌症復發及存活率無相關性。
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鼻咽癌在頭頸癌中屬於具有高度淋巴結轉移的癌症，好發於東南亞地區。褪黑激素是一種內生性激素，存在於動物、植物、黴菌及細菌中，在動物體內主要是由松果體所分泌。褪黑激素目前已知可能透過多種機制來抑制癌症生長或轉移，但其中的分子機制還需研究分析。本篇研究指出，在鼻咽癌細胞中，褪黑激素能夠透過調降基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs)中的MMP-9來抑制由12-O-tetradecanoylphorbol-13 acetate (TPA)所誘發的細胞轉移。其中，褪黑激素經由影響轉錄因子specificity protein-1 (SP-1)蛋白表現量，進而使MMP-9 mRNA表現量下降。分析其路徑發現，褪黑激素透過MMP-9上游c-Jun N-terminal kinase (JNK)訊息傳遞路徑，影響細胞的侵襲及轉移。綜合以上結果證實，褪黑激素透過抑制轉錄因子SP-1表現量及SP-1與MMP-9 DNA的結合能力，影響由TPA所誘發的MMP-9表現量，並降低鼻咽癌細胞株侵襲及轉移能力。研究首次發現褪黑激素對鼻咽癌細胞的作用機制，此一發現對於鼻咽癌細胞抗轉移的機制又更加深入，褪黑激素對未來在鼻咽癌的治療可能是一個極具潛力的輔助藥物。