中山醫學大學醫學研究所學位論文
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特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)是一種慢性進行性的彌漫性肺間質疾病。廣泛侵犯肺實質、肺泡壁、淋巴、氣管周圍的結締組織而造成纖維化。肺組織受到損傷後影響肺泡微環境的改變，導致不正常的細胞修復，纖維母細胞過度增殖及累積分泌許多的細胞外基質(ECM)，最後出現纖維化。過去研究表示，纖維母細胞增生的程度可以作為預示疾病發展的表現，若能控制肺纖維母細胞增殖、爬行與侵襲能力的藥物，可能有助於控制肺纖維化的病程進展。丹皮酚，是牡丹皮中最重要的活性成分之一。過去研究顯示它具有抗氧化、抗發炎、抗肝纖維化及抗癌的功效。但是並無抗肺纖維化相關之研究。因此，本論文在探討丹皮酚是否有抑制肺纖維母細胞爬行與侵襲的能力。實驗結果顯示，丹皮酚及其衍生物可以抑制肺纖維母細胞的增殖、爬行及侵襲能力，也有抑制間質細胞的標識分子及與遷移有關的金屬基質蛋白酶(MMPs)的能力。綜合上述結果，丹皮酚及其衍生物具有潛力開發為減緩肺纖維化病程進展及疾病惡化之藥物。
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根據調查高達八成的癌症病人會出現癌症惡病質症狀，其中四成的病患死於癌症惡病質而非腫瘤本身。癌症惡病質是一種綜合性的代謝症候，患者體內的代謝發生異常造成能量耗損增加。臨床常見的症狀包括食慾不振、大幅度的體重減輕和虛弱。癌症惡病質增加醫療支出與社會的負擔，降低病患與家屬的生活品質，並使病患死亡率提高。但臨床治療方面，目前尚無安全有效的藥物逆轉癌症惡病質症狀。因此，開發治療癌症惡病質的藥物是刻不容緩的議題。中草藥已有幾千年臨床使用的經驗傳承，許多文獻報導中草藥副作用少，且可增強免疫力，抑制蛋白質不當代謝，增進食慾及體重。因此，中草藥可能是治療癌因性惡病質的一個有效方案。四君子湯是一個補氣的藥方，具有健脾補胃的功效，但其是否可用於治療癌因性惡病質，尚無明確的研究實證。本實驗利用皮下注射的方式，施打小鼠肺癌細胞Lewis lung cancer cell於C57BL/6小鼠側腹誘發小鼠的癌因性惡病質的發生。以每週五天的頻率餵食罹癌小鼠四君子湯、清暑益氣湯或真菌液連續四週。結果發現，相較於腫瘤組小鼠，餵食複方漢藥能顯著減緩罹癌小鼠骨骼肌及心肌的流失，改善食慾不振的情形，並能抑制癌症惡病質造成的脾臟腫大，提高罹癌小鼠的存活率。由本實驗結果可得知兩測試方劑均有治療癌因性惡病質之效果，但複方漢藥治療效果較四君子湯更佳。顯示四君子湯及複方漢藥具有開發為治療癌因性惡病質藥物的潛力。
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本研究為研究社區型肺炎(community-acquired pneumonia ; CAP)患者在經抗生素治療前與治療後，血漿中ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1)濃度的變化，以及其與其他肺炎指標的相關性。本實驗利用酵素連結免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay ; ELISA)觀察來偵測78個CAP患者與69個健康對照組，共147組血漿中ICAM-1的濃度。結果發現C-reactive protein (CRP)、白血球、嗜中性白血球、ICAM-1的濃度在經過抗生素治療後均較治療前為下降；而經統計發現CAP患者血漿中ICAM-1濃度與肺炎嚴重指數具有相關性(r = 0.431, p < 0.001)。而ICAM-1的濃度在死亡風險高的CAP患者明顯高於死亡風險中低的患者；研究也發現ICAM-1的濃度與CAP患者住院天數有正相關。機制探討部份我們使用小鼠巨噬細胞RAW264.7，經由西方點墨法與即時定量聚合酶連鎖反應證明，LPS (Lipopolysaccharide)誘發之ICAM-1表現，是經由JNK (c-Jun N-terminal kinase)訊息傳遞路徑。因此，本實驗結果證明CAP患者血漿中ICAM-1的濃度可當作生物指標用來評估CAP患者嚴重程度，並且希望未來可以應用於臨床治療上的依據。
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中藥複方JC-001一直被用在治療肝臟疾病部分，但沒有任何研究顯示其對於癌症治療的功效。本研究利用一系列癌細胞株測試與免疫健全腫瘤動物模型分析其抗癌藥效與機制。細胞部分，JC-001並無顯著直接毒殺癌細胞能力。在Hepa 1-6肝癌腫瘤模型中，JC-001不但可以直接增強抗原專一性毒殺能力來毒殺標的細胞，更有效透過調節系統性Th1 / Th2 / Th17 / Treg變化，抑制腫瘤病程。在LLC1肺癌腫瘤模型中更顯示出可以透過活化腫瘤微環境Th1免疫反應增強腫瘤對順鉑（CDDP）的化學敏感性，並避免因化療劑量產生的副作用。另外，JC-001的免疫調節功能更可在藍皮素誘導KrasG12D+/wPdx-Cre+/-基因鼠胰臟癌模型中，抑制由發炎引起的癌症病程。此抗癌功效在免疫缺陷鼠上鮮少觀察到。而在脾臟細胞與標的細胞共培養的實驗，發現JC-001調控微環境中細胞激素分泌的現象可能是透過巨噬細胞的活化與調控。綜合上述，JC-001可以透過免疫調節功能在腫瘤的發生，腫瘤生長與化療輔助這三個方向改善癌症病程，建議JC-001可廣泛應用於各種腫瘤治療，並值得進一步的臨床試驗與評估。