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Cobalt-, Palladium- and Rhodium-Catalyzed C–C Bond Formations via Addition and C–H Functionalization Reactions

Transition-metal-catalyzed C‒C bond formation reaction by uniting readily available π-components is an attractive strategy to synthesis biologically important compounds in a single operation with high atom-efficacy. Particularly, asymmetric synthesis and C H bond activation reactions are competent method to synthesis biologically important compounds in a highly regio- and stereoselective manner. In this regard, this thesis describes ten new reactions that focus on the asymmetric addition of arylboronic acids with aldehydes, bicyclic alkenes, which were successfully achieved by tuning different kinds of chiral ligands in the presence of air stable cobalt catalyst system. The C H functionalization of arylboronic acids with heteroarenes and N-methoxybenzamides to afford various functionalized biaryls. On the other hand multiple C H activations of N-methoxybenzamides with simple arenes and alkenes afforded biologically active phenanthridinone and isoindolinone derivatives in one-pot manner. For better understanding, I divided this thesis into seven chapters. The first three chapters describe about cobalt-catalyzed addition reactions of aldehydes and bicyclic alkenes with organoboronic acids. The fourth chapter describe about cobalt-catalyzed direct arylation reaction of heteroarenes with organoboronic acids. The next two chapters deal with palladium-catalyzed C-H activation reactions of N-methoxybenzamides with simple arenes and alkenes. The final chapter describe about the dual C H activations of N-methoxybenzamides with arylboronic acids using rhodium(III) as the catalyst.

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Palladium-Catalyzed C-H Bond Functionalization and Iron-Catalyzed Addition and Annulation Reactions

Transition metal-catalyzed direct transformations of inactivated CH bonds into various functional groups have emerged as a powerful method in organic synthesis. This methodology is fascinating for the chemical and pharmaceutical industries, because it can significantly simplify and shorten the synthetic route and also allow the utilization of less expensive, more readily available, and environmentally benign starting materials. Use of palladium complexes for CH bond functionalization to deduce new synthetic procedures which are more environmentally benign, atom efficient and economically viable than the existing methods was the motivation behind to the current works. With this regards, this thesis describes five new transformations (Chapter 1-5) for CC bond formation through CH bond activation using palladium catalyst. Iron is 4th most abundant metal on earth and has been increasingly explored in modern catalysis to discover its unique and novel reactivity towards carbon–carbon and carbon–heteroatom bond formation. Owing to its inexpensive and environmentally friendly characteristics, considerable effort has been directed towards iron catalysis and as a result a series of novel iron-catalyzed organic transformations have been developed. Use of such low-cost and non-toxic iron complexes as catalysts in new CC and and Cheteroatom bond formation is highly desirable. With this concern, we also developed three new methods to synthesize -chlorovinyl ketones, ,-alkynyl ketones and 2,4-substituted Quinolines using iron-catalyzed reaction system (Chapter 6-7).  Chapter 1 decribes the synthesis of phenanthrone derivatives from sec-alkyl aryl ketones with aryl iodides using palladium catalyst. The catalytic reaction appears to proceed via a dual CH activation and enolate cyclization.  Chapter 2 depicts the synthesis of fluorenones by Pd-catalyzed oxidative cyclization of diaryl ketones. This methodology had advantages using readily available diaryl ketone starting materials to produce variety of fluorenones. This simple method offers an alternative and complimentary way to other fluorenone synthesis.  Chapter 3 demonstrates an effective palladium-catalyzed carboncarbon double bond assisted selective ortho CH olefination of arenes at room temperature using dioxygen as the oxidant. The reaction appears to be the first example employing an allylic alkenyl double bond as a directing group for CH activation.  Chapter 4 deals about the synthesis of substituted naphthalenes via palladium catalyzed CH activation and annulation of allyl arenes with alkynes. This reaction proceed through the -coordination of Pd(II) to the allylic carboncarbon double bond and ortho selective CH bond activation. The reaction adds an advantage to use environmentally friendly oxygen as a terminal oxidant.  Chapter 5 showed an efficient and convenient method for the synthesis of symmetrically substituted 1,4-diaryl-1,3-butadienes by palladium-catalyzed oxidative dimerization of vinyl arenes. The reaction proceeds with broad substrate scope and excellent stereo selectivity.  Chapter 6 elaborates the development of a very mild and convenient iron-catalyzed addition of acid chlorides to terminal alkynes to give the corresponding -chloroalkenyl ketones in very good yields with excellent regio- and stereoselectivity. The present iron-catalyzed addition reaction is successfully extended to alkynylsilanes to give alkynyl ketones.  Chapter 7 reveals the synthesis of quinoline derivatives from iron catalyzed tandem reaction of aldimines with styrenes. This process can provide diverse range of quinoline derivatives in good to excellent yields from simple starting materials. The method has advantages of broad substrate scope, simple operation, mild reaction condition, and high effectiveness from non toxic and inexpensive iron catalyst. This reaction also extended to one-pot tandem three-component reaction of aldehydes, styrenes and amines to synthesis of quinoline derivatives.

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用各種多面體奈米金粒子製備有序排列的超級晶體並觀察其形成過程

在本篇實驗中，我們使用本實驗室以植晶法所開發出來的奈米金立方體、菱形十二面體、八面體及截角八面體來製備出超級晶體。在高濕度環境下，將含有奈米金溶液滴於基板上，以較慢的揮發速率讓粒子有足夠的時間進行高密度堆積，由此得到微米級且具有立方體、三角形、八面體及菱形十二面體等不同形貌的超級晶體。值得注意的是，這些巨型結構是均勻分散在液滴乾後的範圍內，而非文獻常探討會集中在邊緣處(咖啡環效應)，同時我們也對它們的排列模式加以研究探討，其中，由文獻記載及我們的分析，不同於奈米球的緊密堆疊，多面體會受形狀效應主導它們的大規模排列。它們形成的過程與機制始終令許多科學家們感興趣，我們利用同步輻射中心所提供的穿透式 X 光顯微鏡進行即時影像紀錄，其中有觀察到類似成核長晶聚集成超級晶體的影像，還有藉由光學顯微鏡下，觀察到在液滴邊緣處粒子會以較快地對流運動進而形成完美的超級晶體結構。所形成的超級晶體即使經由強力震盪仍會緊密地吸附在基板上，不過當經過氫氧化鈉鹼溶液處理矽基板後，由於鹼會腐蝕矽，使得超級晶體對於基板的親和力變弱而能將其完整地取出。另外，我們發現由八面體構築的超級晶體有著豐富的孔隙空間，注入鈀溶液填滿其孔洞內可使還原成奈米粒子，透過電子顯微鏡證實鈀奈米粒子的形成，也因此這種超級晶體可視為一新形的中孔洞奈米金材料。這些超級晶體因熱區多應可作為表面增強拉曼光譜的良好基材。

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以垂直震盪器輔助分散液液微萃取法同時萃取及衍生化水樣中的氯酚類化合物之研究

氯酚類化合物是芳香族化合物中用途最廣、毒性較大且污染較為嚴重的一類 化合物，被廣泛使用於農業、製藥業、染料及石化工業等，甚至可能因飲用水中 含有芳香族雜質，或是因為廢水中含有酚類，而在加氯消毒的過程被合成出來。 由於氯酚不易揮發且化學穩定性高，會持久存在於環境中，且對人體具致癌性， 已經被美國環境保護局將十一種酚類化合物列為優先管制之污染物。 本篇論文的目的在於開發改良新的微萃取方法，利用少量萃取溶劑及簡單的 前濃縮步驟，快速萃取並衍生化自然環境中水樣的氯酚類化合物，以達成對環境 友善且符合檢驗標準的目標。 本研究中使用垂直震盪器加速有機相與水樣之間的質傳，能在短時間內完成 衍生化以及萃取，比起以往使用的固相及液相微萃取，可以節省非常多的時間； 而相較於近來快速發展的分散式液液微萃取法，則能避免大量分散溶劑的使用。 另外，本研究中也比較了超音波震盪以及 Vortex 震盪器的乳化效果，最後發現 垂直震盪器能夠在最短時間內達到最良好的萃取效果。 經最佳化之後，本方法僅使用 12 μL 的萃取溶劑與 50 μL 的衍生化試劑， 即可在一分鐘內同時完成衍生化以及萃取的步驟，最後會剩下約 2.5 ± 0.1 μL 的 萃取液滴。取出 1 μL 注入氣相層析質譜儀進行分析的結果，線性範圍可以達到 約三個數量級，決定係數 (r 2 ) 皆在 0.9981 以上，方法的偵測極限在 0.05 - 0.2 μg L -1 之間，低於台灣及美國的飲用水標準 ( 1 μg L -1 ) 。本實驗的再現性在 3.6 - 8.9 % 之間，真實樣品採集了新竹市頭前溪的溪水及國立交通大學竹湖的湖水， 相對回收率在 90.3 - 117.3% 之間。實驗證明本方法能夠確實地減少溶劑用量， 並在短時間內完成前濃縮、衍生化及萃取，是一個對環境友善、低成本、簡單且 快速的偵測方法。

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鎳(III)-氫錯合物之合成與反應性探討

因申請專利緣故，資料延後公開

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含1,3-二甲基咪唑-2-亞基鎳(II)/鎳(III)/鎳(IV)錯化物之合成及光譜研究

因申請專利緣故，資料延後公開

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利用 Cation-π 作用力誘導膠原蛋白異源三股螺旋形成及膠原蛋白胜肽自組裝之探討

膠原蛋白是動物體內組織中含量最多的蛋白質，其特殊的構造是由包含了重複 X-Y-Gly 序列的三條左旋第二型聚脯胺酸胜肽鏈，沿著相同軸方向纏繞成的一右旋三股螺旋結構。第 Ⅰ 型膠原蛋白，為天然膠原蛋白含量最多的一種型態，其為異源三股螺旋結構，因此探討異源三股螺旋結構之膠原蛋白模擬胜肽能夠更接近於自然界中的情形。在這裡的實驗中我們利用 cation-π 作用力幫助合成的膠原蛋白模擬胜肽纏繞成異源三股螺旋結構，CD 及 NMR 測量結果顯示 (POGPRG)3(POG) & (POGFOG)3(POG)、 (POGPRG)3(POG) & (POGFOG)3(POG) & (POG)7 混合胜肽溶液可形成單一的異源三股螺旋結構，得到的 Tm 值分別為 26 ºC 及 27.5 ºC，且沒有伴隨各自成份的同源三股螺旋產生，所以利用設計過的胜肽序列，藉由不同胜肽鏈間的 cation-π 作用力能夠使我們得到穩定的膠原蛋白異源三股螺旋結構。 在先前實驗室研究我們了解在兩端的 cation-π 作用力能夠促進 RG(POG)10F 快速聚集成纖維結構，在這裡我們進一步合成 (POG)4(PRG)(FOG)(POG)4、(POG)3(PRG)(POG)2(FOG)(POG)3、(POG)2(PRG) (POG)4(FOG)(POG)2、RG(POG)3(PRG)(POG)2(FOG)(POG)3F，研究不同位置的 cation-π 作用力對其聚集過程的影響，turbidity 及 DLS 量測顯示股內的 cation-π 作用力並無明顯促進它們聚集成更大的超分子纖維結構，此結果也指出當將 (PRG) 和 (FOG) 序列崁入整個膠原蛋白胜肽的中間時，可能因為 arginine、phenylalanine 的置入使得結構的立體障礙變大而無法形成強的 cation-π 作用力，進而阻礙膠原蛋白三股螺旋間的堆疊。

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利用核磁共振探討人類鈣離子結合S100A11蛋白質水溶液結構以及其與RAGE V-domain之間的交互作用

人類S100A11為一雙聚體蛋白質，其具有可以與鈣離子結合的EF-hand，而與鈣離子結合後會改變其構形並與目標蛋白交互作用，而RAGE為其中一種會與S100A11結合的目標蛋白。RAGE隸屬於表面細胞分子中的免疫球蛋白，與不同的配體結合後，可以誘導不同的細胞訊息傳遞，因此在許多疾病當中扮演非常重要的角色。 在第二章中，我們利用疏水性管柱以及鈷離子親和性管柱分別純化人類S100A11蛋白質與RAGE V蛋白質，而在第三、四章中，由於人類S100A11與鈣離子結合的結構目前尚未清楚，因此我們希望藉由NMR解出其水溶液結構，並進一步探討其與配體之間的交互作用。我們使用多維度核磁共振實驗如HNCA、HN(CO)CA、HCCH-TOCSY以及HCCH-COSY等來完成所有的化學位移判定，並利用實驗所得的距離、雙面角、氫鍵限制條件以及ARIA/CNS軟體解出人類鈣離子結合S100A11水溶液結構。 在第五章中，為了瞭解S100A11與RAGE分子層級的結合區域，我們利用二維1H-15N HSQC滴定實驗來找出S100A11與RAGE可能的結合位置，並且利用螢光實驗以及分析級超高速離心機探討他們之間的交互作用，從這些數據中，我們發現S100A11與RAGE確實有形成複合物的可能性存在。

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以含超低濃度界面活性劑的水作為分散劑輔助乳化液液微萃取法分析水樣中的有機氯農藥

隨著環保意識的抬頭，永續發展概念的興起，綠色化學已逐漸成為重要的課題。為了要監控環境中有害物質，必須借助於各種分析技術。近年來分散液液微萃取法 (Dispersive liquid-liquid microextration; DLLME) 發展尤為快速，擁有實驗過程簡單、快速，成本較低等優點。但使用大量有機物做為分散劑造成環境負擔，且會增加萃取溶劑與分析物溶解於水中，所以本篇論文將開發新的以含極低濃度 (1 mgL－1) 界面活性劑的水做為分散劑，輔助少量萃取溶劑 (10~12 μL) 以微量注射針10秒內來回抽取四下進行乳化，再注入水樣中進行萃取，搭配本實驗室開發的改善溶劑收及系統，選用不含鹵素且極低毒性的萃取溶劑，串聯氣相層析儀搭配電子捕捉偵測器 (GC-ECD) 分析水樣中的Heptachlor (飛佈達)、α-Endosulfan (α-安殺番)、p, p′-DDE (p, p′-滴滴依)、o, p′-DDD (o.p'-滴滴滴)、 Endrin (安特靈) 五種常見有機氯農藥。開發出靈敏、簡單、快速及對環境較友善的前處理結合濃縮、萃取的方法，並對於目前所使用的方法進行比較。 於第一個研究中，我們以12 μL dodecyl acetate為萃取溶劑，在最佳化條件下，線性濃度範圍有5~5000 ngL－1，決定係數皆在0.9963以上，方法偵測極限為1~5 ngL－1，定量偵測極限為3~17 ngL－1。單一天的精密度在6.1~12.9 % 之間，連續六天精密度在9.7~14.4 % 之間，濃縮倍率介於1901~3530之間，用此開發方法偵測湖水中絕對回收率為20.8~43.5 %，相對回收率為83.2~109.8 %，精密度範圍在7.1~14.8 %，海水中絕對回收率為19.9~49.2 %、相對回收率為85.4~115.9 %，精密度範圍在3.0~13.6 %。 於第二個研究中，我們以10 μL 2-dodecanol為萃取溶劑，在最佳化條件下，線性濃度範圍有1~10000 ngL－1，決定係數皆在0.9970以上，方法偵測極限為0.5~2 ngL－1，定量偵測極限為1.7~6.7 ngL－1。單一天的精密度在4.0~5.1 % 之間，連續六天精密度在5.0~10.3 % 之間，濃縮倍率介於1881~3108之間，用此開發方法偵測海水中絕對回收率為25.7~42.2 %，相對回收率為96.3~111.2 %，精密度範圍在1.2~8.5 %，溪水中絕對回收率為22.4~41.9 %、相對回收率為90.7~107.9 %，精密度範圍在1.4~6.4 %。 實驗證明，我們所開發的是一種簡單、快速的萃取方法，利用甚少量、便宜、毒性低、不含鹵素的萃取溶劑，使用對環境友善的且濃度極低用量很少含界面活性劑的二次水做為分散劑，在極短時間內即可乳化完全，並搭配氣相層析儀和電子捕捉偵測器，可有極低偵測極限及極高的濃縮倍率。本實驗應用在湖水、海水及溪水上得到不錯的回收率及精密度，是一個對環境樣品極為方便且實用性高的前處理方法。

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有機金屬金，鉑催化炔類分子環化及丙二烯分子異構化之研究

本篇論文分為三個章節，共四個部份。主要是利用過渡金屬金和鉑催化炔丙基雙醇、炔丙基醚醇、炔丙基醚酮的環化反應和丙二烯分子的異構化及環化反應。 第一章節中分成二個部份，第一部份是使用金金屬三氯化金 (AuCl3) 為催化劑在二氯甲烷為溶劑下催化具有炔丙基雙醇結構的分子可以得到雙氧雜環的結構。 第二部份是將炔丙基雙醇分子改變為炔丙基醚醇，以二氯化鉑 (PtCl2) 為催化劑在二氯甲烷為溶劑下催化具有丙炔基醚醇結構的分子得到環化的產物，此反應是丙烯基或是芐基經由SE2’的路徑得到雙氧雜環結構的產物。如果在炔丙基 (propagyl) 位置上為三級醇時，在相同的催化條件下一樣是經由丙烯基或是芐基經由SN2’的路徑，不過得到的是單環的結構，並非雙氧雜環的結構。 第二章是使用金金屬催化劑AuClP(tBu)2(o-biphenyl) 及銀錯合物AgNTf2在二氯甲烷為反應溶劑將具有炔丙基醚酮結構的分子行環閉合複分解的環化反應得到多取代1H-茚的產物。我們推測此反應會形成氧環丁烯的中間體再經由開環的過程得到產物。 第三章使用三氯化金 (AuCl3) 為催化劑，在二氯甲烷為溶劑下，將具有丙二烯結構的分子轉換成其異構化的1,3-雙烯產物，除此之外我們還將1,3-雙烯的產物與缺電子親雙烯體行狄爾斯-阿爾德反應，增加此反應的應用性。