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Synthetic studies toward the Left Segment of Solanoeclepin A

天然物Solanoeclepin A 1，具有刺激馬鈴薯中的囊腫線蟲提早孵化的功能，可運用在農業病蟲害防治上。本論文專注在Solanoeclepin A 中左半片段四環骨架152 之建構。包含7-氧基雙環[2.2.1]庚烷、六、七員環和六個不對稱中心之架構。 我們實驗室先前利用(S)-(-)-4-甲氧基-α-甲苄胺為掌性輔助基試劑，經由分子內的Diels-Alder 反應建構出左半7-氧基雙環[2.2.1]庚烷的基本骨架。 合成途徑以化合物106 經由七步反應後可得到烯炔化合140。加成產物140 與 Co2(CO)8 進行錯合反應後獲得環化前驅物144，隨後於二甲基氯化鋁催化下進行分子內普林斯羰基-ene 環化反應可得到產物148a，最後脫去鈷試劑後建構出四環之骨架152。

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雙鎢金屬多重鍵化合物之合成及其反應性研究

化合物[Li(THF)4]{W2Cl4[μ-η2-HC(N-2,6-iPr2C6H3)2]2} (1a)與碘化鉀及18-crown-6 ether (冠狀醚)進行陽離子交換可得到化合物 [K(18-c-6)]{W2Cl4[μ-η2-HC(N-2,6-iPr2C6H3)2]2} (2)，將化合物2以KC8進一步還原可得一進行甲基的碳-氫鍵氧化加成反應且有兩個鉀原子橋接在雙鎢(II)間的金屬四重鍵化合物W2H2[μ-K(OEt2)]2[μ-η2-HC(N- 2,6-iPr2C6H3)(N-2-iPr2-6-CH(1-CH2)CH3-C6H3)]2 (3)。將化合物3與四氫呋喃反應可得到同樣進行甲基的碳-氫鍵氧化加成反應且有兩個氫原子橋接在雙鎢(III)間的金屬三重鍵化合物W2(μ-H)2(THF)[μ-η2-HC (N-2,6-iPr2C6H3)(N-2-iPr2-6-CH(1-CH2)CH3-C6H3)]2 (1e)。而用KC8可將化合物1e還原成化合物3，兩者間為可逆的。 化合物1e和3與兩當量的2,4,6-三甲基苯甲腈反應，皆可得到W2(μ-H)2[1-NC(Mes)]2[μ-η2-HC(N-2,6-iPr2C6H3)(N-2-iPr2-6-CH(1-CH2)CH3-C6H3)]2 (4)，其苯甲腈以氮原子配位至鎢金屬上。化合物1e和3與兩當量的二苯基鋅反應，皆可得到W2H2[μ-ZnC6H5]2[μ-η2-HC(N- 2,6-iPr2C6H3)(N-2-iPr2-6-CH(1-CH2)CH3-C6H3)]2 (5)，其苯基鋅以架橋形式配位至雙鎢金屬間。化合物3與二乙基氯化鋁反應，可得到 [K(OEt2)4]W2H2(μ-AlEt2)[μ-η2-HC(N-2,6-iPr2C6H3)(N-2-iPr2-6-CH(1- CH2)CH3-C6H3)]2 (6)，其二乙基鋁與鉀進行陽離子置換，以架橋形式配位至雙鎢金屬間。 將WCl4(DME)與兩當量雙氮基脒配基Li[HC(N-2,6-Et2C6H3)2]反應不同時間，可得到順磁性鎢(IV)化合物W[η3-Cl2Li(OEt2)N(2,6-Et2C6 H3)C(H)N(2,6-Et2C6H3)]2 (7)及順磁性鎢(IV)化合物WCl2[η2-HC(N- 2,6-Et2C6H3)2]2 (8)，化合物7脫去兩分子的LiCl，而形成化合物8。將化合物8與一當量的WCl4(DME)反應，可得到順磁性鎢(V)化合物WCl3[η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2]2 (9)。將WCl3(DME)與一當量雙氮基脒配基Li[HC(N-2,6-Et2C6H3)2]2反應，可得到一具有氧原子橋接在雙鎢金屬間的W2Cl2(μ-O)(μ-Cl) [η2-ClLi(OEt2)2Cl][η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2] [μ-η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2] (10)，將化合物10進一步還原可得到W2(μ-Cl)(μ-CH)(1-N-2,6-Et2C6H3)2[η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2]2 (11)及W4(μ-Cl)4[μ-η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2]4 (12)，化合物11將一分子的雙氮基脒配基進行三原子六電子的切割反應，methylidyne橋接於雙鎢金屬間，兩個imido以terminal的形式配位至鎢金屬上。化合物12為四個鎢(II)金屬以四個氯原子橋接的四重鍵化合物。將化合物10與一當量的雙氮基脒配基Li[HC(N-2,6-Et2C6H3)2]2反應，可得到W2Cl2 (μ-O)(μ-Cl)[η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2]2[μ-η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2] (13)，將化合物13進一步還原可得W2[μ-O(KOEt2)](μ-CH)(1-N-2,6-Et2C6H3)2 [η2-HC(N-2,6-Et2C6H3)2]2 (14)，化合物14與化合物11同樣將雙氮基脒配基進行三原子六電子的切割反應，形成methylidyne的化合物。

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利用拉曼和表面增強拉曼光譜技術研究直線型不對稱三核混金屬串-四-(二吡啶胺)化二釕鎳與五核混金屬串錯合物-四-(三吡啶二胺)化二釕三鎳、鈷結構之振動模式研究

本論文研究Ru2Ni(dpa)4Cl2、[Ru2Ni(dpa)4Cl2]PF6與Ru2Ni(dpa)4(NCS)2 (dpa=di-pyridyl-amine)直線型三核混金屬串錯合物與Ru2M3(tpda)4(NCS)2 (M = Ni、Co) (tpda=tri-pyridyl-diamine)直線型五核混金屬串錯合物分子的振動模式。我們利用He-Ne雷射(632.8 nm)為激發光源及高解析拉曼光譜系統，測量了直線型三核混金屬串錯合物與直線型五核混金屬串錯合物的拉曼與表面增強拉曼光譜(SERS)，配合紅外光吸收光譜與理論計算結果，對直線型三核與五核混金屬串錯合物的振動頻率進行指認。在直線型三核混金屬串分子指認中，我們藉不同氧化態與不同軸向配位錯合物之比較，加上文獻資料與Hdpa光譜交叉比對的結果，我們可以對錯合物進行光譜指認，在Ru2Ni(dpa)4Cl2其Ru-Ru間振動頻率為327 cm-1，金屬-配位基振動頻率分別為220、241、277與399 cm-1(Raman)，220、241和380 cm-1(IR)。在直線型五核混金屬串分子指認中，我們利用已指認之Co5(tpda)4(NCS)2與Ni5(tpda)4(NCS)2錯合物以及H2tpda光譜，分別和Ru2Co3(tpda)4(NCS)2及NiRu2Ni2(tpda)4(NCS)2進行光譜交叉比對，並搭配理論計算來輔助我們對錯合物光譜的指認，分子Ru2Co3(tpda)4(NCS)2中其金屬-金屬振動頻率為320、354 cm-1 (Raman)，NiRu2Ni2(tpda)4(NCS)2中，為311、337 (Raman)和377 cm-1 (IR)。我們也對[Ru2Co3(tpda)4(NCS)2]0，1+與[NiRu2Ni2(tpda)4(NCS)2]0，1+錯合物，分別針對其氧化態在550 cm-1以下進行拉曼光譜及SERS光譜的比較，來輔助我們對直線型五核混金屬串錯合物分子的振動頻率指認。從振動光譜位移來看兩組錯合物在550 cm-1以下的譜帶位移不多，但吸收光譜確實存在差異，所以，我們認為[Ru2Co3(tpda)4(NCS)2]PF6和[NiRu2Ni2(tpda)4(NCS)2]PF6錯合物與其中性錯合物在結構上並沒有太大差異的，以致譜帶位移差不多。

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利用組胺酸-金屬配位作用來進行膠原蛋白自組裝之探討

膠原蛋白大量存在於哺乳類體內，因為其本身即存在於生物體內，膠原蛋白具有生物降解性、生物相容性、生物吸收性、與生物活性物質協同作用、止血、可轉化成不同形式、生物降解的可調性等優異的特性，所以已被廣泛應用於生醫材料上。目前膠原蛋白產品的製作，是從動物組織中萃取出膠原蛋白纖維，與人類的膠原蛋白結構略有差異，在應用上須注意免疫方面的問題，所以尋找有效的製備方法使合成的短模擬膠原蛋白胜肽能夠進行自組裝形成類似天然膠原蛋白的高階結構是許多團隊的研究方向。 在本實驗中組胺酸被引入模擬膠原蛋白胜肽，我們合成三條短膠原蛋白胜肽：HG(POG)9GH、HG(POG)4PHG(POG)4GH和GG(POG)9GG。將胜肽與含有金屬離子的溶液混合，藉由組胺酸與金屬離子的配位關係誘發膠原蛋白胜肽自組裝形成高階超分子結構。所合成出來的胜肽先利用遠紫外光圓二色光譜來確定其結構，進行變溫實驗來測試其穩定度，利用動態光散射量測來觀察胜肽在水溶液中的大小，也使用掃描式電子顯微鏡和穿透式電子顯微鏡來觀察胜肽自組裝生成的超分子結構形狀。 我們發現所得到的超分子結構可藉由在不同時間點加入金屬來控制其生長形狀，此外也發現此三條胜肽在沒有金屬的環境下，仍可自組裝形成微米尺度的結構，而且含有組胺酸的胜肽和沒有組胺酸的對照組所生長的形狀不同，我們推測影響其生長形狀的不同為置入序列中的組胺酸所影響，所以進行了改變溶液酸鹼性的實驗，來探討組胺酸對膠原蛋白模擬胜肽自組裝的影響。 雖然膠原蛋白自組裝的過程仍不清楚，但是在我們的研究當中發現膠原蛋白自組裝的速度、外加因素的影響時機，還有組胺酸的引入，皆對膠原蛋白自組裝的結果有明顯的影響，希望這樣的結果能對未來的膠原蛋白自組裝的設計能有更多的了解與幫助。

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氣相層析同位素比質譜術區分高粱酒廠家及摻偽鑑定

高粱酒在台灣是排名前三名產量的酒類，又以金門高粱最有名， 因此常有假冒的金門高粱在市面上流通，除了使用不實的標籤之外， 也可能添加食用香精或酒用香精，以增加酒中香氣或符合品質標準， 這些方式若只憑外觀、酒色、香氣等主觀的鑑定，沒有辦法輕易做出 正確辨識的。 本研究利用分散式液液微萃取進行前處理，結合氣相層析串聯同 位素比質譜儀，針對特定目標物進行 δ 13 C 分析，其優點在於物種的 固碳比例，並不會受到外來因素而產生變化，可以做為廠商判斷及區 域來源區別的依據。針對 34 瓶高粱酒分析之後，以 δ 13 C 的數據進行 統計分析，判別分析以乙醇、乙酸乙酯、己酸乙酯、2-苯乙醇、辛酸 乙酯、月桂酸乙酯及異戊醇鑑定，可達到 100%的廠家區分，包含了 金門高粱酒的廠家；擴大到製酒區域可以得到 90%以上的準確率，其 中金門高粱酒可以 100%區別。PLS-DA 統計分析，可以區分金門高粱 酒和其他區域的高粱酒；亦可區分金門地區的不同酒廠之高粱酒。 在 高粱酒原料的部分，利用物種 δ 13 C 計算求得小麥的比例，所有樣品 均落在一般小麥的使用比例範圍之內。香精添加的檢測實驗，以酯類 作為觀察依據，根據模擬添加以及真實樣品的結果進行判讀，判斷其 中一樣品有添加酒用香精的疑慮。最後我們參考財政部的公告和文獻報導，輔以本研究成果，提出 金門高粱酒的鑑定流程。

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中孔洞空心奈米碳球與金屬球的製備及在氣體感測與電催化的應用研究

本論文旨在利用實驗室所合成出具有空心形貌及Ia3d結構的中孔洞二氧化矽材料MMT-2作為模板，製備碳與金屬的中孔洞空心球，並應用於氣體感測與燃料電池。研究內容分為兩部分，第一部分以糠醇作為碳前驅物，合成出具有高表面積的中孔洞空心碳球反結構，再含浸不同型態的單體，以自由基聚合反應將高分子交織在碳材的孔洞結構內。所製備高分子複合中孔洞空心碳材，應用在低濃度氨氣的感測。發現相較於傳統的高分子膜及我們開發的第一代片狀高分子複合中孔洞碳材，有較佳的氣體吸附量、較高的靈敏度及較快的反應速率。論文的第二部分利用MMT-2所具中空結構，負載大量金屬前驅物，再經由氫氣還原後，移除模板而得到中孔洞空心雙金屬(鉑、釕)球反結構，藉由改變鉑釕比例，研究對甲醇氧化催化活性的影響。以X光吸收光譜分析其合金程度，利用伏安法了解甲醇氧化反應催化活性，發現中孔洞空心鉑釕球相較於商用鉑黑有較佳的甲醇氧化活性、抗毒化效果及穩定性。

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2-氰基苯並噻唑縮合反應於位向選擇性蛋白質固化之應用

蛋白質固化是將目標蛋白質與固態載體經由適當的反應進行連結，使蛋白質能夠固定於固態載體表面並進行後續應用。在本論文中，利用2-cyanobenzothiazole（CBT）與1,2-aminothiol在水相溶液中進行快速縮合反應的特性，發展出具有位向選擇性的蛋白質固化製程。在固態載體的選擇上，玻片以及本實驗室已開發成熟的磁性奈米粒子，皆能夠成功地作為蛋白質位向專一性固化的載體。在蛋白質微陣列晶片的製程中，利用丙炔胺（propargylamine）修飾市售的N-hydroxysuccinimide（NHS）玻片得到參鍵表面修飾玻片，再透過點擊反應（Cu(I)-catalyzed alkyne/azide cycloaddition，CuAAC，亦稱 click chemistry）將末端修飾疊氮基之 CBT 衍生物裝配於玻片表面。CBT 功能化磁性奈米粒子的製程則是利用反應性較高的醯氯功能化磁性奈米粒子與帶有胺基之 CBT 衍生物進行親核性反應而得。 　　結合蛋白質純化表現系統 IMPACTTM-CN system 以及菸草鑲嵌病毒蛋白水解酶，我們能夠選擇性地經由化學或是酵素方式於蛋白質 N 端位或是 C 端位建構 1,2-aminothiol，並以此官能基進行蛋白質位向專一性固化。除了成功地固化綠色螢光蛋白之外，我們利用蛋白質晶片分析的結果顯示，以 N 端位固化的麩胺基硫轉移酵素較 C 端位進行固化具有較佳的活性；經由 N 或 C 端進行固化後的麥芽糖結合蛋白，其活性則差異不大。而以 N 端位固化於磁性奈米粒子上的菸草鑲嵌病毒蛋白水解酶其活性較以C端固化的方式佳。 　　在此我們成功地利用 CBT 與 1,2-aminothiol 的反應並結合IMPACTTM-CN system 以及菸草鑲嵌病毒蛋白水解酶，快速地製備出以位向選擇性固化樣品之蛋白質晶片以及磁性奈米粒子，並探討蛋白質固化位向與固化後活性間的關聯性。

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設計及合成抗「諾羅病毒」之新型 「四磺基芳香環鈉鹽」化合物

「諾羅病毒」 (Norovirus)為一種單股RNA病毒，是目前已知引起急性腸胃炎疫情，最主要的非細菌病原。在全球皆有疫情的發生，譬如美國大約有50%腸胃炎事件與「諾羅病毒」有關。雖然世界各地時常因「諾羅病毒」感染而爆發大規模的疫情，但現階段並沒有有效的藥物可以治療「諾羅病毒」，所以發展有效的抗「諾羅病毒」藥物是全球性的課題。 義大利米蘭大學的Bolognesi教授團隊發現8,8'-[carbonylbis(imino-3,1-phenylen¬ecarbonylimino)]bis-1,3,5- naphthalene-trisulphonic¬ acid hexasodium salt及Suramin對於「諾羅病毒」有治療的潛力，但有脂溶性過低而不易進入細胞的問題。因此我們與其團隊合作並針對NF023作改善希望合成出有效抑制抗「諾羅病毒」的新型化合物。本人成功的利用「三光氣」(triphosgene) 在調控酸鹼值的情況下，成功的合成出三個新型「四磺基芳香環鈉鹽」化合物，並以氫譜、碳譜、高解析質譜儀佐證其結構 。藉由水溶性及脂溶性測試，探討結構對其脂溶性的影響。

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包覆新型抗「基孔肯雅病毒」試劑於 「聚乳酸–甘醇酸」中形成功能性微胞

「基孔肯雅病」是現今廣泛流行的傳染性疾病之一，且近年有從非洲和南亞蔓延到歐洲和日本的趨勢。目前世上還未有防治此症的疫苗或藥物，治療方式只能減輕該症狀。我們合成出具有抗「基孔肯雅病毒」的「香荳素共軛含氮鹼基化合物」，並成功的運用「聚乳酸–甘醇酸」（poly(lactic-co- glycolic acid)，即PLGA）包覆形成奈米粒子，作為藥物載體。 合成出的「香荳素共軛含氮鹼基化合物」抗「基孔肯雅病毒」之EC50最佳值為12.3 μM，本人使用24.4–40.6 KD、40.6–57.8 KD和49.67–69.58 KD三種不同分子量大小的PLGA做為包覆材料，利用「奈米沉澱法」（nanoprecipitation）製備包覆有「香荳素共軛化合物」PLGA奈米粒子大小，形成為200–450 nm之微胞，最高包覆效率（encapsulation efficiency，即EE）達55.3%。 本人測試發現被包覆之藥物濃度比「香荳素共軛化合物」在水中之濃度多達82–207倍，最多達兩個量級，此結果可以提高「香荳素共軛化合物」在作為口服藥的使用效率。

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合成電化學探針並應用在代謝物偵測

代謝物是任何在代謝過程中的反應物、中間體或是產物。目前已知的代謝物在生物體中有約有7900種，由於代謝物涉及生長、發育與生殖或能量產生及移轉，亦或是在生物上具有重要生物學功能，因此對代謝物的濃度變化進行分析，有助於了解生物的生理概況。 在代謝物中磺胺類藥物是最早拿來用在制菌的藥劑，目前大多數雖然已被抗生素所取代，但對於某些疾病、動植物用藥仍具有不可忽視的價值，故有其研究的重要性存在。 由於磺胺類藥物並無相對應的氧化還原酵素來偵測電流變化，所以我們運用結構轉換型電化學感測器的概念，設計出不需氧化還原酵素亦可偵測代謝物之模型。 電化學生物感測器之設計是利用雙硫化物鏈（Lip-BG），藉由自組裝單分子層在電極表面做修飾，BG負責標記SNAP-hCAⅡ蛋白中的SNAP-tag，則將蛋白修飾在電極表面。當Fc-Linker-SFA探針加入後，探針的SFA會與hCAⅡ蛋白的抑制區結合，使得探針距離電極表面較近，而產生電流訊號；當其他磺胺類分析物加入後，與hCAⅡ蛋白抑制區的探針做競爭，而被競爭游離走之探針因為距離電極表面較遠，造成電流訊號下降，借此達到分析磺胺類藥物。