清華大學化學系所學位論文
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當兩個金屬奈米棒距離非常近時，會發生共振產生耦合會在此間隙中產生非常大且集中的光場，此光場可以增進光與物質之間的作用，也提供奈米尺度下控制光與物質作用的可能。重要的應用之一，是將兩種具不同共振的奈米金屬棒連接，使其耦合時在奈米間隙中產生的極強光場，以有效的增益非線性光學信號，例如混頻或倍頻的產生。另一個重要的應用就是利用金屬棒的亮模態與另一金屬棒的暗模態重疊，而這不對稱金屬棒之間的間隙可以在光譜上產生法諾共振(Fano resonance)，其共振位置上呈現極為陡峭的不對稱光譜線，這在生物環境感測上是一個非常重要的現象。到目前為止，前述非均相粒子耦合結構大部分都是經過由上而下(top-down)的製作方式，如電子束顯影製程、聚焦離子束蝕刻，缺點是製作時間長且花費昂貴。我們的目標是使用下而上(bottom-up)的化學反應來製作結構，我們在這裡採用點擊反應(click reaction)來連接兩個不同長寬比的金屬棒，以共價鍵連接兩個經設計過具有不同長寬比的金屬棒，使其在相連後產生預期之共振行為，未來希望可以做為非線性光學增益物質或高靈敏感測器，與下而上的物理蝕刻方式比較，點擊反應的產率幾乎可達90%，間隙長度可調，且可低成本大量製作；與利用DNA共軛螺旋方式相比，點擊反應之鏈結連接是共價鍵，強度高不易分解且不受環境條件影響。 我們利用植晶法合成的奈米金柱表面充滿界面活性劑溴化十六烷基三甲銨的雙層結構。為了合成頭端對頭端的奈米金棒鏈，我們將進行click reaction的分子接在奈米金棒的頭端。在此之前我們必須對奈米金棒進行預處理。我們發現溴化十六烷基三甲銨分子對金的晶面有不同的吸附力，因此我們可以很精準得控制乙腈與水之間的比例以此剝除溴化十六烷基三甲銨的雙層結構。 我們可以獲得頭端是裸露表面、側端是佈滿溴化十六烷基三甲銨分子的奈米金柱，如此一來進行反應的分子可以輕易地接在奈米金柱的頭端。而在奈米金柱鏈的間隙只有2至3奈米。在這麼小的間隙中能夠產生強大的場甚至在非線性光學的範圍中得到有趣的現象。我們利用點擊反應製作的非均相奈米結構的方法可低成本大量製作且結構不易分解，對於奈米偵測以及奈米尺度下的非線性光學信號產生是非常簡單而快速的，希望未來能夠利用自製的結構進行非線性光學信號的調控。
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本研究是利用光化學方法合成近紅外光敏感之金/磁赤鐵礦核/層奈米材料及研究其應用，此種核/層奈米結構有導體/半導體接點，能（a）增強電漿引起電荷分離之效率及（b）使其吸光光譜移到太陽光波長或生物可穿透的紅外線範圍，使它們成為有潛力的太陽能組件或是癌症光動力療法之感光劑。此研究是將光合成奈米材料用於抑制癌症及抗菌的感光劑，並和同樣大小的純奈米金作比較，藉此展現光合成奈米材料能產生更大量自由基殺死癌細胞而非透過熱。結論是本篇證明了激發光合成奈米材料可達到光動力療法殺死癌細胞，而並非只有光熱效應被考慮。且此產生自由基的能力也可用於抗菌。
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LLG-5為Higuchi的研究團隊從海星Linckia laevigata身上純化分離所得到的神經節苷脂，並鑑定其結構為8-OMeNeuGcα2→11NeuGcα2→11NeuGcα2→3Galβ1→4Glcβ1→1Cer，同時亦證明在神經生長因子的輔助下，LLG-5具有神經增生的活性，顯示此化合物具有成為治療帕金森氏症等神經系統疾病的藥物潛力。 LLG-5前趨物之合成方法如下：為了可以快速建立植物鞘胺醇（phytosphingosinee）上三個立體中心的結構，我們以來蘇糖（D-lyxose） 做為起始物，經由Wittig反應引入所需的碳鏈長度，得到植物鞘胺醇的類似物，接著再進行Mitsunobu反應將C-2位置的羥基轉為疊氮官能基。接著植物鞘胺醇受體和乳糖衍生物予體進行醣基化反應得到植物神經鞘乳糖脂質（lactosyl phytosphingosine）。具有Neu5Cbz之GM3衍生物合成則是利用建構好的植物神經鞘乳糖脂質為受體與CMP-Neu5Cbz予體，在唾液酸轉移酶的催化下，進行唾液酸醣基化反應，即可生成單一α-位向唾液酸苷鍵結之唾液酸基化醣脂質。總結上述，以乳糖為起始物，經過5個步驟成功合成出LLG-5前趨物，總產率12%。
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蛋白質在細胞中的位置、含量及交互作用對生物體有著重要的資訊，與大部分生物進程如生長、代謝、繁殖等息息相關，因此蛋白質偵測極其重要，然而傳統偵測方法需經過一系列複雜的處理步驟，費時且不方便，具有快速偵測、具專一性、高靈敏度、優化簡易、高信號雜訊比等優點的小分子型蛋白質螢光探針便在近年來越來越受到重視，雖然目前有許多小分子型螢光探針證實可用來偵測特定蛋白質，但其多為酶活性型探針，亦即利用蛋白質本身之催化活性，進而達到其偵測目的，但若是針對非酶活性蛋白質進行偵測將受種種限制，由於非酶活性蛋白質在人體中亦佔有重要的地位，開發非酶活性蛋白質探針相當重要。 在此我們以環境敏感螢光分子與對蛋白質之親和性配體結合，並形成一對目標蛋白質具專一性偵測之螢光探針，利用蛋白質結合後其巨大立體障礙限制分子本身旋轉的淬熄機制，使環境敏感螢光分子產生劇烈的螢光變化。我們成功建立一套TO型螢光探針模型，並成功應用於人類碳酸酐酶(hCAII)、凝血酶(thrombin)及抗生物素蛋白(avidin)之專一性檢測，其螢光增益最高可達90倍，並延伸應用於細胞膜上hCAII表達之成像及數種磺胺藥物偵測。
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細菌視紫質為一存在於嗜鹽古生菌Halobacterium salinarum細胞膜上的跨膜蛋白，其受光激發後會進行光迴圈反應，在細胞膜內外側產生氫離子濃度梯度，具備質子幫浦的功能，而此古生菌得利用此化學勢位合成生物生存所需的三磷酸腺苷。先前不乏以電化學方法對細菌視紫質進行質子幫浦的研究，但分析方法除了涵蓋複雜的假設外，亦隨樣品製程方式不同而有差異。本論文利用瞬態可見光吸收光譜技術以及電化學裝置觀察pH 6.3－8.1之間，紫膜溶液中細菌視紫質基態回復的速率以及質子幫浦行為，並建立一個概念簡單的動力學模型描述以連續光激發細菌視紫質所觀察到的電流訊號。 由於細菌視紫質其光誘發質子傳遞的特性，電化學裝置可偵測到溶液中瞬間質子濃度變化。在連續光源激發下，紫膜溶液產生的質子濃度差可由一系列的瞬態氫離子濃度差擬合。當細菌視紫質被光激發後須完成光迴圈反應才能回到基態再次受激發，因此隨著時間有效細菌視紫質濃度逐漸減少，瞬態氫離子濃度差之振幅也隨之遞減。吾人使用瞬態可見光吸收光譜觀察細菌視紫質光迴圈完成之速率並搭配實驗條件的評估，判斷細菌視紫質隨時間遞減的程度。接著以累加一系列瞬態氫離子濃度差的方式，得到氫離子隨時間的總濃度差，最後將氫離子總濃度差微分後可得光電流。吾人利用上述概念所建構之動力學模型適解pH 6.3－8.1範圍內的光電流訊號，不僅得到與實驗相似的波形，其質子幫浦動力學參數也與文獻中Kuo及Chu利用脈衝光激發之電流模型所獲得結果一致。故吾人利用本實驗以細菌視紫質為例，證明利用一連串瞬態事件的組合可用於分析連續激發下的現象。
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小分子螢光探針具有高選擇性、高靈敏度且可快速偵測等優點。因此，近年來已有許多用來偵測酶蛋白的螢光探針，藉由酶的催化反應使非螢光基團的受質結構改變造成螢光訊號的上升。然而此方法並不適用於偵測非酶蛋白，使得非酶蛋白的螢光探針在設計上仍有許多限制。在此我們設計了一種可對非酶蛋白具專一性偵測之近紅外光螢光探針，此探針是由Cy5螢光基團修飾上小分子配體而組成，其螢光增益機制是透過探針自組裝形成J型聚集而淬熄螢光。加入目標分析物後，親和性配體會和目標分析物結合使聚集後的探針回復成單體，在近紅外光波段可觀察到顯著的螢光增益。我們將此概念應用於人類碳酸酐酶之專一性檢測，並成功標記細胞表面之癌症標記物：跨模型碳酸酐酶IX，且不需多餘的清洗步驟。 此外，我們也設計了另一個以分子轉子為基底的螢光探針，此種螢光分子在水溶液中，單鍵可自由旋轉造成非放光性的能量損失，加入目標蛋白後，藉由目標蛋白和探針結合後抑制探針的單鍵旋轉，使得螢光訊號顯著上升。我們成功將此設計應用於人類血清白蛋白之偵測上，人類血清白蛋白可做為腎臟疾病及非糖尿病患者心血管疾病的檢測指標。加入人類血清白蛋白後，此探針的螢光增益倍數高達400倍之多，且具有高選擇性和高靈敏度，我們也成功的將此探針應用於尿液中白蛋白之定量分析上。
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本論文利用樟腦醯胺139作為掌性輔助基，與甘胺酸第三丁酯142縮合形成之樟腦醯基亞胺116為起始物，經由1,4-加成反應建構立體中心得到單一非鏡像異構物之加成物130；隨後利用胺轉換法將掌性輔助基水解並進行合環反應，合成內醯胺（lactam）結構的焦谷胺酯（pyroglutamate） 147，最後以羥醛反應建構出C4位置具有不對稱中心的紅藻胺酸前驅物157，藉此合成C2-epi-紅藻胺酸 (+)-2-epi-α-Allokainic acid 128。
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研究指出 DSGb5 和 SSEA4 為腫瘤相關抗原，Globo 系列的唾液酸化醣苷神經鞘脂可能為參與生理活動的重要抗原標記。除此之外，自然界中唾液酸通常被修飾於醣體末端。唾液酸化醣體在多樣化的生理活動中扮演關鍵的角色。唾液酸免疫球蛋白凝集素對不同的含唾液酸基配體，擁有不同的專一性辨識位。特定的鎖鑰辨識可刺激或抑制免疫訊號。近年研究顯示唾液酸免疫球蛋白凝集素或許能視為治療對象。此外，合成的醣配體已被證實為一有價值的工具，能用來解釋唾液酸免疫球蛋白凝集素與配體間的交互作用與疾病的關係。 由於酵素合成的高度立體位向選擇性，以酵素為催化劑的研究，於醣體合成領域快速發展成具前景性的方法。本論文中，使用來自嗜血流感桿菌的醣基轉移酶 LgtD，以及大腸桿菌的尿苷轉移酶 GlmU 做為建構 globo 醣體的關鍵酵素。為了合成複雜唾液酸基化碳水化合物，我們組合 LgtD、GlmU 以及其他8種酵素，包括醣激酶、尿苷轉移酶、醣基轉移酶、唾液酸轉移酶。藉由使用不同來源的唾液酸轉移酶，成功建立唾液酸基化 globo 醣體分子庫，其中包含：α-2,3-sialyl-Gb3, α-2,6-sialyl-Gb3, α-2,3-sialyl-Gb4 以及 α-2,6-sialyl-Gb4。這些分子可作為起始物，供進一步碳水化合物生物活性之研究。
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