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利用表面電漿共振生物感測器定量分析細胞培養液中介白素-6

表面電漿共振生物感測器（surface plasmon resonance biosensors） 是藉由偵測晶片表面上折射率微小變化來分析生物分子間的交互作用。利用光學偵測的方法，使其具有不用對待測物進行標誌、高靈敏度和即時快速分析等優點，但受到非特異性結合的影響，表面電漿共振生物感測器較少被使用在偵測複合液體中的分析物。本篇論文目的即是藉由表面電漿共振生物感測器定量細胞所分泌的介白素-6（interleukin- 6, IL-6）。 本論文利用lipopolysaccharide (LPS)刺激細胞分泌IL-6，收集細胞培養液，使用Biacore 3000進行檢測。為了能夠分析出細胞培養液中的IL-6，需提高表面電漿共振生物感測器的特異性和靈敏度，將晶片表面以mercaptoundecanoic acid (MUA)和mercaptohexanol (MCH) 1：3修飾而成混合自組裝單層膜，降低蛋白質非特異性吸附在晶片上。為探討抗體在空間方向性對於偵測IL-6的影響，比較兩種不同固化抗體的方式：一種是抗體直接固化在晶片表面、另一種是抗體藉由親和力與固化在表面的protein G結合。實驗中使用三明治免疫反應的偵測方式，當IL-6與表面的抗體結合後，加入二級抗體放大偵測訊號。 在本實驗結果發現，protein G會與細胞培養液中fetal bovine serum產生非特異性結合，無法分析IL-6濃度。抗體固化在表面的偵測方式中，必須透過二級抗體增強訊號後，才可以定量細胞培養液中IL-6的含量。但由於本實驗中使用的二級抗體濃度較低，且反應時間較短，靈敏度只比未使用二級抗體的方式增加約3.8倍。

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Development of online HPLC-PMMA Chip-based Photo-Catalyst Reduction Device (PC2RD)-ICP-MS hyphenated system for determination of selenium species in nature water

自然界中硒的基本性質以及毒性除與樣品中硒的濃度有關外，也與硒存在的化學形態有著極為密切的關係。一般而言，自然界的水體中，可溶性的硒主要以亞硒酸鹽及硒酸鹽的形態存在。硒在環境中的宿命(fate)與生物效應(biological effect)皆會隨其存在的物種型態不同而不同，因此，環境水體中不同硒物種分佈的資訊在探討硒的地球化學行為及生物效應的過程中一直扮演著極為重要的角色。然而自然環境中個別硒物種的含量極低且環境水樣的基質又極為複雜，因此需要一選擇性好且極為靈敏的分析方法，才能滿足硒物種分析的需求。氫化物生成系統是目前最常用來提高樣品傳輸效率及分析靈敏度的進樣方式，近年來由本實驗室所開發之光催化反應裝置(PCRD)，已被證實確可大幅增進分析的靈敏度，然而PCRD採用鐵氟龍管做為反應器，鐵氟龍對於UV光穿透效率較差，因此，為進一步提高分析系統的靈敏度，本研究的目的旨在開發第二代的光催化還原反應裝置介面—PMMA Chip-based Photo-Catalytic Reduction Device (PC2RD)，此界面係利用二氧化碳雷射雕刻機(CO2-Laser Engraver)在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)高分子材料上刻劃出預先設計好的介觀流道(meso-channel)，待製作完成實驗所需的晶片型反應器後，再搭配主波長為365 nm汞燈的使用，即可成功地將欲分析的無機硒物種進樣效率提升達20%左右。另外，經測試發現，本研究所製造之界面元件僅需29 秒，即可將無機硒物種還原成為氣態的硒物種，在最佳化的操作條件下，所得到的偵測極限分別為0.0049 (Se(Ⅳ))及0.0039 (Se(Ⅵ)) □g/L。在完成所建立連線分析系統的分析效能測試後，本研究亦實際進行河川水體中硒物種的分析，結果發現Se(Ⅵ)在所分析河水中的濃度為0.096±0.020 □g/L，不同物種的添加分析回收率均介於95-102%，顯示本研究所建立之HPLC-PC2RD-ICP-MS硒物種連線分析系統，除具有提升分析速度，操作簡單及高樣品傳輸效率等優點外，亦實際可用來進行自然水樣中微量硒物種的分析。

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利用紅外光光譜儀探討真空中水氣吸附現象

基於光彈偏振調制的方法可以排除空間中氣體的干擾，本實驗利用紅外光單光束光譜以及偏振調制紅外光光譜的分析方法，分別觀察空間中以及樣品表面的水氣訊號，以探討真空中水氣吸附的行為以及絕熱膨脹效應的影響。 本論文研究包含(1)水氣訊號的判斷，(2)水氣吸附行為探討，以及(3)絕熱膨脹效應探討等三大主題。實驗中首先測量不鏽鋼及鋁合金樣品背景值訊號，並分辨重水與輕水的水氣表面吸附訊號，作為其它後續實驗判斷水氣吸附的重要依據。在水氣吸附行為探討實驗中，觀察到曝入的水氣氣壓超過11 mbar後，表面的水氣訊號強度將快速的增加。曝入氮氣後，氮氣分子會撞離樣品表面的水氣，而轉移到腔體空間中，造成樣品表面水氣訊號降低，而空間中的水氣訊號增加。然而，實驗中也發現曝入氮氣後，表面吸附的水氣訊號及空間中的水氣訊號，二者皆呈現增加的現象，其成因可能是曝氮氣時所趕出的部分水氣集中於某處，而於曝氣之後再放出的結果。另外，本實驗亦研究了絕熱膨脹作用對於表面水氣吸附之影響，實驗發現水氣混合氮氣抽氣後，表面水氣增加，且由於分析系統的特殊性，可確定在抽氣8秒後即可觀察到因絕熱膨脹作用表面水氣增加的現象。

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包覆空氣微脂體於高頻超音波影像與聲學非線性性質研究與應用

自Bangham博士發現微脂體以來，微脂體被發展成藥物輸送載子與超音波對比劑。由於微脂體的粒徑可以控制在1 μm以下，因此能應用在高頻超音波上。高頻超音波不但能提升影像的解析度與偵測靈敏度，並且還能降低機械參數減少組織傷害。本研究利用自組的高頻超音波系統以偵測這些小粒子並成像。然後將測試微脂體的非線性性質，包含共振頻率、高階諧振散射與破裂。 我們提出一系列實驗模型做測試。這些實驗包含利用25 MHz高頻超音波系統成像，本研究測試影響微脂體高頻影像品質的因素，包含回溶緩衝液溫度、回溶稀釋比例與震盪混合時間。結果顯示用4-7℃緩衝液以1比3的比例稀釋微脂體，震盪混合在30秒以內的條件下有持續10分鐘以上的生命週期。再來，我們以general Herring equation預測微脂體共振頻率範圍，預測結果顯示微脂體共振頻率在約8 MHz到14 MHz之間並以實驗量測微脂體衰減係數得在8 MHz到10 MHz之間的能量吸收有相對高值。我們選用的頻率為10 MHz用來測試微脂體的高階諧波訊號並將其與馬達系統結合應用成二階諧波成像，結果發現微脂體在10 MHz聲波刺激下以二倍頻(20 MHz)成像的CTR值約為12至15 dBs，並且會有超諧波訊號的產生。最後是利用超頻超音波影像系統觀察微脂體在1.5 MHz聲波發射下的破裂行為，發現微脂體在0.15 MPa聲壓下的高頻影像已出現下降趨勢，並在0.50 MPa聲壓下會在很短的時間(10秒內)降至背景值。 以上的研究都是在生物體外下進行，在這些研究之後，我們應用這些結果至兩個生物模型上。一是利用10 MHz頻率刺激帶DNA微脂體進行3T3-L1的基因傳遞實驗，另一個為以1.5 MHz HIFU刺激(10 W)微脂體在老鼠腦內進行血腦障壁開啟的實驗。並發現微脂體在10 MHz聲波刺激下能提昇基因傳遞率由約5 %至約16 %，並且可以維持高細胞存活率。而血腦障壁的確可以HIFU結合微脂體產生穴蝕效應而開啟。

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Biodistribution and Pharmacokinetics of RGD Conjugated and 188Re and Doxorubicin Encapsulated Liposome in U-87 MG Tumor Bearing Mice

聚乙二醇微脂體小紅莓(Polyethylene glycolated (PEGylated) liposomal doxorubicin (LIPO-DOX®))為一臨床腫瘤之化療藥物。LIPO-DOX®係藉由滲透及滯留增強效應(enhanced permeability and retention (EPR) effect)傳輸doxorubicin (DOX)至腫瘤組織。將此包埋DOX之微脂體耦合具腫瘤特異性標靶之配位子(specific tumor targeting ligand)為一值得嘗試增加藥物累積至腫瘤組織之有用策略。此外，同時包埋188Re於此微脂體可增加放射治療及診斷造影之用途。 方法：首先將對整合素(Integrin) αvβ3具標靶特性之配位子RGD胜肽(c(RGDyK)及E[c(RGDyK)]2)耦合至PEGylated liposomes，再將188Re(以188Re-BMEDA形態)及DOX包埋至微脂體。分別得到兩種RGD胜肽耦合與188Re及DOX包埋之微脂體，簡稱c(RGDyK)-PL-DOX-188Re及E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re。同時亦將188Re包埋於LIPO-DOX®，簡稱LIPO-DOX-188Re。將c(RGDyK)-PL-DOX-188Re 和E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re連同未具RGD胜肽耦合之LIPO-DOX-188Re以U-87 MG進行細胞親和力試驗，進而以植有U-87 MG腫瘤小鼠，進行生物分佈、藥物動力學及造影等試驗及比較。 結果：在U-87MG親和力試驗，依此腫瘤細胞攝入DOX之量，顯示c(RGDyK)-PL-DOX和E[c(RGDyK)]2-PL-DOX分別比LIPO-DOX高出7倍和6倍之多。生物分佈試驗顯示c(RGDyK)-PL-DOX-188Re及E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re 與LIPO-DOX-188Re在植有U-87 MG腫瘤小鼠中，有相似腫瘤放射活性累積。但LIPO-DOX-188Re之腫瘤/血液比(tumor-to-blood ratio)卻小於c(RGDyK)-PL-DOX-188Re 或E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re之腫瘤/血液比。在生物分佈試驗中各個時間點，LIPO-DOX-188Re之脾臟放射活性累積皆甚高於c(RGDyK)-PL-DOX-188Re或E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re之脾臟放射活性累積。在血液藥物動力學試驗之排除半衰期(elimination half-life (T1/2))和平均滯留時間(mean residence time (MRT))顯示c(RGDyK)-PL-DOX-188Re(T1/2 = 25.94 h, MRT = 12.1 h) 和E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re(T1/2 = 26.79 h, MRT = 11.57 h)皆大於LIPO-DOX-188Re (T1/2 = 13.29 h, MRT = 11 h)。 c(RGDyK)-PL-DOX-188Re 和E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re在植有U-87 MG腫瘤小鼠，經靜脈注射之16及24小時後microSPECT/CT影像顯示有些微可見的腫瘤放射活性累積，但在同實驗時間點，LIPO-DOX-188Re之microSPECT/CT影像卻幾乎無腫瘤放射活性累積。 結論：RGD胜肽耦合之微脂體c(RGDyK)-PL-DOX-188Re及E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re，比較無RGD胜肽耦合之微脂體LIPO-DOX-188Re，由細胞試驗結果，有頗為顯著U-87 MG親和力，由生物分佈結果，在脾臟累積之量顯著降低(幾近一半)，由腫瘤/血液比顯示腫瘤累積量略有增加。本研究必須進一步在腫瘤抑制效力及在植有腫瘤老鼠之存活率進行試驗，以證實LIPO-DOX-188Re、c(RGDyK)-PL-DOX-188Re與E[c(RGDyK)]2-PL-DOX-188Re之治療能力。

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Gene Expression of Human Airway Epithelial Cells in Exposure to House Dust Mite-Stimulated Eosinophils

家塵蟎(house dust mite)為造成人類過敏性疾病主要過敏原之ㄧ。呼吸道上表皮細胞暴露過敏原時會分泌趨化因子(chemokines)，吸引發炎細胞，如嗜酸性球(eosinophil)和嗜中性球(neutrophil)聚集於肺部組織。受過敏原致敏化之嗜酸性球亦會產生大量的活性氧化物種(reactive oxygen species; ROS)、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor a; TNFa)及顆粒性蛋白，進而破壞呼吸道上皮細胞，造成氧化性傷害(oxidative damage)。受損之呼吸道表皮細胞會釋放許多細胞介質(mediator)，包括生長因子(growth factors)、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors)及基質金屬蛋白酵素(matrix metalloproteinases; MMP)等，將會促使呼吸道變形(airway remodeling)現象產生，造成呼吸道狹窄和肺功能衰退。本研究針對家塵蟎及其致敏化之嗜酸性球，是否會對呼吸道表皮細胞導致氧化性傷害，以及是否影響呼吸道變形之相關基因表現進行探討。此外，已知硫醇氧化還原蛋白(thioredoxin; TRX)為氧化還原蛋白，可清除體內或外來之ROS，並參與細胞發炎、生長等機制。因而，本研究進一步探討，當呼吸道表皮細胞大量表現TRX時是否可調節家塵蟎對於呼吸道傷害之情形，及其對變形基因表現之影響。 將正常人類呼吸道表皮細胞(BEAS-2B cells)單獨暴露於0.5 ug/ml重組家塵蟎抗原(recombinant Dermatophagoides pteronyssinus 1; rDer p1) 24小時。結果顯示rDer p1可刺激BEAS-2B細胞分泌白介素-6 (interleukin-6; IL-6; 202.7 ± 22.2 pg/10(6) cells)及一氧化氮(nitric oxide; NO; 5.7 ± 0.1 uM )。進而將BEAS-2B細胞與經rDer p1致敏化嗜酸性球共養24小時後，可促使BEAS-2B細胞分泌更多IL-6 (687.0 ± 41.1 pg/10(6) cells)及NO (6.0 ± 0.1 uM)。此外，rDer p1致敏化嗜酸性球2小時會導致嗜酸性球產生大量的ROS，若將致敏化嗜酸性球與BEAS-2B細胞共養24小時後，會促使嗜酸性球持續產生ROS。BEAS-2B細胞與經rDer p 1致敏化之嗜酸性球共養或以其培養液培養24小時後，發現BEAS-2B細胞培養液中TNF□濃度均高於BEAS-2B細胞(16.04 ± 0.75, 14.86 ± 1.25和4.92 ± 0.17 pg/10(6) cells)。研究結果亦發現，rDer p1致敏化嗜酸性球之培養液會促使BEAS-2B細胞走向細胞凋亡(apoptosis)。推測rDer p1致敏化嗜酸性球可能藉由釋放mediator，如TNFa，導致BEAS-2B細胞走向apoptosis。此外，以西方墨點法分析發現BEAS-2B細胞與rDer p1致敏化嗜酸性球共養或將其暴露於致敏化嗜酸性球之培養液，均可活化BEAS-2B細胞中細胞凋亡信號調控激酶(apoptosis signal-regulating kinase1; ASK1)及其下游p38 mitogen-activated protein kinases (MAPK)分子。由此推測呼吸道表皮細胞藉由活化ASK1-p38 MAPK途徑導致細胞走向apoptosis。另一方面將TRX大量表現於BEAS-2B細胞中，則可抑制ASK1-p38 MAPK活化，進而降低rDer p1致敏化嗜酸性球對於BEAS-2B細胞所造成之apoptosis情形。研究結果亦發現，受rDer p1致敏化嗜酸性球傷害的BEAS-2B細胞會促使呼吸道變形基因，如：transformating growth factor (TGF)-b1、epidermal growth factor receptor (EGFR)及cyclin dependent kinase inhibitor (p21waf)之表現。BEAS-2B細胞大量表現TRX可降低rDer p1致敏化嗜酸性球對於BEAS-2B細胞中上述呼吸道變形基因之表現。此外，TRX大量表現時亦會促使表皮細胞中MMP9表現量上升。TGF-b1抗體可降低致敏化嗜酸性球活化呼吸道表皮細胞中MMP9表現，故推測致敏化嗜酸性球促使MMP9表現主要是藉由TGF-b1之表現。綜合以上結果，經rDer p1致敏化之嗜酸性球會釋放ROS及mediator，對呼吸道表皮細胞產生氧化傷害，導致apoptosis。呼吸道表皮細胞大量表現TRX可降低致敏化嗜酸性球所造成之氧化傷害及抑制細胞凋亡分子活化，並且調控呼吸道變形之表現。據此得知TRX可應用於過敏相關疾病之治療。

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快速篩選有機磷農藥之光學生物感測器應用

台灣地狹人稠且處於高溫多溼的亞熱帶氣候區，易於遭受病蟲的侵害，為了確保農作物生產的數量及穩定性，勢必須對易於遭受病蟲害及具有高經濟價值之農作物噴灑大量的農藥，因而產生農藥使用不當而危害一般消費者之狀況。有鑑於此，蔬果中之農藥殘留量檢測成為食品檢測中重要的一環。一般檢驗蔬果農藥殘留量須使用氣相或液相層析法配合適當的偵測器及前處理始可測得。缺乏一個兼具靈敏、簡單、方便、快速且能同時量測多種農藥之檢測方法，便於一般非專業分析人員使用。因此，為達成上述目的，多數文獻著重於利用農藥對酯解□之抑制作用研發生物感測器，以期具有靈敏、快速且能同時偵測多種農藥之功能。 　本研究的目的在於應用農藥對酵素的抑制作用及Ellman之光學檢測方法，建立出一個可靈敏且快速篩選多種農藥殘量之生物感測器。由研究結果顯示，此感測器在15分鐘內即可偵測完成，且可測得多種常用之有機磷及氨基甲酸酯類農藥如加保扶及陶斯松等，偵測極限值為0.5及0.025 ppm，低於農藥殘存濃度限量值，可有效篩選高於管制殘存量之樣品，且均有一個數量級以上之偵測範圍。此外，根據長時間保存及實際樣品之實驗結果，本感測器維持相同之抑制值達四星期以上，且可用於量測實際樣品。

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4'-α/β-碳氨鏈二氫尿苷類似物分子庫之建立：醯胺二氫尿苷之合成

中文摘要 本研究論文是針對於發展氨基核苷類似物(4',4'-α/β-bis-aminomethyl uridine)為核心藥物，更進一步的將核心化合物與各式各樣的羧酸(carboxylic acids)進行耦合而得到多種醯氨基核苷類似物，並且用來提供在生物活性測試上的藥物篩選。 首先，先在尿苷(uridine)的5'端上的氫氧基和2'、3'的氫氧基上分別以TBDMSCl和BnBr各作上了保護基，接下來再使用三氟醋酸將5'端上的矽保護基除去，並且使用了ethyldimethylaminopropylcarbodiimine (EDC)將5'端上的氫氧基進行氧化成醛基化合物，卻失敗了，可觀察出由於兩個大基團Benzyl的立體阻擋而造成親核性的降低。所以我們選用了Dess-Martin reagent氧化試劑，其可成功地將主要的氫氧基氧化成醛基，其產率為46%。再來利用aldol condensation的反應合成出4',4'-hydroxymethyl uridine，產率為66%。 此外，成功地在5'端作上了OTs(tosyl)離去基，再以LiN3(Lithium azide)進行對OTs的取代反應，卻未如預期進行。推測6'端上裸露出來的OH基團上的氫原子與LiN3進行了酸鹼反應而降低了LiN3對OTs離去基的親核效益。那未來或許可以採用先將6'端上裸露出來的OH基團進行OAc(acetyl)的保護措施，來提高LiN3對OTs離去基的親核效益。 III 依照王仁聰碩士論文的合成步驟成功地將5',6'-di-azido合成出來，並且有良好的產率為85%。接下來，使用了還原催化劑(Pd/C)進行除去保護基的反應，卻發現到此還原催化劑(Pd/C)的催化效果較為緩和以致於不能將2',3'-dibenzyl的保護基除去，所以，就使用了效果較為強烈的還原催化劑[Pd(OH)2/C]，如此將5',6'-di-azido的官能基還原成NH2 (amino group)也順利將2',3'-dibenzyl的保護基除去，此外也發現到鹼基上5,6位置的碳碳雙鍵被還原成單鍵而形成了化合物4',4'-α/β-aminomethyl dihydrouridine，其產率為41%。 從商購到的尿苷(uridine)到意外得到的產物4',4'-α/β-aminomethyl dihydrouridine其總產率為5%。其後將繼續提供作為與羧酸系列進行耦合的化合物。

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雷射光鉗系統之微型加熱裝置設計與研究

生命系統具有高度的複雜性，各領域的研究學者常採用不同的研究技術，探索生命架構中尚未發掘的運作奧秘。在生物物理相關研究範疇中，藉由光電技術的輔助，重要的理論參數可由實驗資料獲得佐證；而舉凡巨觀及微觀尺度，溫度參數皆在其中扮演重要角色。在雷射光鉗系統中，因使用高度聚焦的雷射光束進行單分子層級的操控與觀測，溫度效應亦為此領域廣泛研究的主題。 半導體相關產業的製程技術在本世紀發展迅速，電子元件的線寬由毫米、微米，減小至奈米尺度。實驗裝置的微小化可由製程技術設計達成，讓使用的樣本體積減少至微升等級；結合製程技術，雷射光鉗的單分子研究更相得益彰。 本篇研究使用半導體微影技術，於微流道腔體中製作微米尺度的圖形化金屬薄膜，整合應用至雷射光鉗系統。經由光路設計，高度聚焦的雷射光束打入微流道腔體中之特定位置；由於圖形化金屬薄膜的吸收及傳導特性，雷射聚焦處將產生升溫現象，並形成不同的溫度梯度分佈於腔體中。藉由探討生物分子於此溫度場中的構形變化，可反應出腔體中溫度及對流行為的分佈，進而於特定加熱點整合雷射光鉗系統，達到生物單分子熱運動行為觀測之研究目的。

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利用纖維母細胞生長因子-1啟動子驅動多影像報導基因之基因轉殖鼠模型

多重影像系統之應用結合了原本屬於各種影像系統之特色及優點，大幅改善影像結果的解析度及功能性，增加臨床上之應用價值。具有多重影像報導基因之動物模型，更能同時運用多種成像系統進行觀測並互相驗證。在本篇論文裡，我們成功結合了三種不同影像報導基因，包括利用螢火蟲冷光酵素、綠螢光蛋白、以及第一型單純疱疹病毒胸腺嘧啶激酶，並且利用專一於腦部表達之纖維母細胞生長因子-1.B 啟動子來驅動轉殖基因。利用各成像系統相對應之探針，可以檢視所生產出基因轉殖動物之基因表達模式。我們建立出帶有此FGF-1.B-TMIR 載體之基因轉殖小鼠模型後，希望可以利用其影像上之優勢，應用於追蹤腦部細胞之增生、分化、遷移、以及發展之機制及過程。 我們檢視了由540 鹼基對長度之纖維母細胞生長因子-1.B 啟動子驅動之基因轉殖鼠，可以成功地表達後續之三種影像報導基因。也於體外細胞實驗中，利用暫態轉染TMIR 載體之方法來確認各報導基因之功能無誤。目前成功保持六個獨立F1B-TMIR 之基因轉殖鼠品系，各攜帶不同套數之轉殖基因。由成鼠活體冷光影像實驗之結果說明，此轉殖基因如預期地集中於腦部。但我們也發現在不同品系之間其基因表現模式稍有差異。造成差異之原因可能來自於不同品系之間所攜帶不同之轉殖基因套數，以及轉殖基因嵌插入染色體位置不同所致。在某些品系中，轉殖基因的表現主要在前腦腹側以及嗅覺系統，而其餘之品系主要分佈於腦幹以及頭骨軟骨組織。而實驗結果顯示，轉殖基因的表現在胚胎發育過程較為廣泛，如胚胎及幼鼠之軟骨系統，包括耳廓及耳道等處、軟骨膜、黏膜組織以及嗅覺系統等，而在成鼠之表現分布則較為集中。我們需要對胚胎及成鼠組織以組織免疫染色進行觀察及比較，才能確認幼鼠與成鼠表現模式之差異。具有多項成像系統報導基因之小鼠將有助於對纖維母細胞生長因子-1 在胚胎發育及各種疾病過程中扮演角色之探討。