清華大學生醫工程與環境科學系學位論文
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本文於2014年乾季於泰北清邁安康山(海拔1,536公尺進行氣膠採樣。研究目的為探討近生質燃燒源區氣膠特性。除了24小時的樣本採集，期間也進行日(早上八點至晚上八點)、夜(晚上八點至隔日早上七點)樣本的採樣，並藉由分析無機離子、單醣無水化合物、醣醇類、有機碳、無機碳、水溶性有機碳、異戊二烯氧化物(2-甲基丁四醇)、及計算二次有機碳成分，了解當地空氣的汙染來源。此外，彙整2013-2015年安康山氣膠特性資料探討近年氣膠化學特性的變化。 研究結果顯示，PM1及PM2.5氣膠水溶性離子以硫酸根離子為優勢物種。高濃度生質燃燒指標物種(鉀離子與左旋葡萄糖)及其與其他物種(有機碳、水溶性有機碳、硝酸根離子)間高度相關性(R2高達0.8以上)，顯示本地氣膠受生質燃燒影響。透過特定氣膠成分比值特性，可推測本地氣膠顆粒主要來自木頭或農業廢棄物燃燒，而物種可能為混合燃燒硬木及軟木，燃燒狀態為燜燒狀態。日、夜樣本分析結果顯示多數汙染物濃度在夜間時較高，此現象可能受到生質燃燒活動及對流層高度在日、夜間差異的影響；另外比較2013-2015年安康山地區生質燃燒物種濃度，發現2013年與2014年結果相近，2015年鉀離子及左旋葡萄糖濃度有升高的趨勢，可能受天氣變化所影響。異戊二烯氧化產物(2-甲基丁四醇異構物)間高度相關性，暗示兩者可能由同一汙染源或形成機制產生(二次氧化過程)。此外，除了氣候因素(環境溫度及濕度)，硝酸根濃度也會影響異戊二烯氧化產物的生成。高濃度的異戊二烯氧化物濃度，加上其與水溶性有機碳、二次有機碳在採樣期間呈現相同的增長趨勢，判斷安康山在乾季期間的空氣品質除了受到生質燃燒活動影響，二次有機氣膠的衝擊也不容忽視。
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同時載附雙藥物的奈米級載體在癌症治療領域中為一個較近期的治療方案，由於不同藥物間本身相異的作用機制，在進行治療時期望能夠同時發揮各自的毒理機制，進而達到加成性甚至具有增效作用的效果。本研究主要著重於光動力結合化學性治療。光敏劑選擇玫瑰紅 (Rose Bengal) ，其具有良好的光敏化效率，本身因具有帶負電性的官能基，能夠和帶正電的高分子有著良好的靜電作用力；另一方面，紫杉醇 (Paclitaxel) 做為傳統的化學治療藥物的方案。本研究主要利用甲殼素 (Chitosan) 、聚乙烯醇 (Polyvinyl alcohol)、混合短鏈聚乙烯亞胺 (Polyethylenimine) 等高分子，利用油水乳化法將疏水性的紫杉醇及親水性的玫瑰紅同時包覆，聚乙烯亞胺之陽離子聚電解質特性，可藉由靜電吸引力，進一步提升於中性環境下對於玫瑰紅的裝載效率。搭配牛血清白蛋白本身具有聚兩性電解質的特性，於載體中做為非共價型交聯劑，可以使載體成分間原本藉由靜電作用力所牽引的特性獲得更進一步的提升，使整體結構更為緻密。最後利用電性相異的特性使透明質酸 (Hyaluronic acid)在高分子載體上進行表面吸附的動作，除了有效降低載體原本過高的表面正電性外，更可以做為標靶治療的潛力。最後利用雷射光激發，誘導載體內雙藥物同時引發光動力以及化學藥物的毒性產生，治療效果勝於裝載單一藥物之外，同時在未照光時，能確保能有效包覆藥物以降低藥物本身毒性造成健康細胞的影響。 綜合上述，本研究提出簡單而快速的方式，無須經過化學性修飾或高分子聚合等複雜的製程，只利用數種高分子及藥物的參雜，即能有效的利用靜電作用力達成裝載藥物的目的。透過一系列的細胞實驗測試，首先證實載體具標靶的潛力，相對於大部分載體利用被動標靶的傳遞方式，能夠更有效的利用細胞表面受體的胞吞途徑達到進一步的藥物累積；另外細胞毒性及自由基效率測試，除了呈現出雙藥物結合下的治療優勢外，相對於傳統的光動力治療，提供了一個顯著改善的方案。
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動態對比劑顯影核磁共振影像應用於腫瘤偵測上的主要原理為利用腫瘤血管新生的特性，經由注射對比劑改變組織訊號值，觀察時間訊號曲線，利用定量或半定量方式得到相關參數用來評估攝護腺腫瘤，實際臨床上，攝護腺移行區會發生良性攝護腺增生，是一種富血管性的良性變化，目前診斷技術上最大的困難即為分辨攝護腺腫瘤和良性攝護腺增生，本篇研究希望藉由腫瘤內異質性來區分兩者。 近年，腫瘤內異質性被大家廣泛研究，分布圖分析和紋理分析皆有研究用 來觀察腫瘤異質性，本篇研究使用分布圖分析觀察半定量參數 (流入斜率、延遲期斜率) 分布，比較腫瘤組織和正常組織間的分布參數，將分布參數應用於區分攝護腺腫瘤和良性攝護腺增生。
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銅修飾二氧化鈦為一新型環境淨化材料，其廣泛的被應用在光催化降解及氫能源還原的領域。在光催化降解部分，目前已有許多銅修飾二氧化鈦的合成方法，但因不同的方法所產生的銅物種的不同所造成的影響也不一樣，因此，系統性比較不同銅物種對二氧化鈦的影響為相當重要的課題。故本研究的主要目的是嘗試利用微波輔助浸滲(microwave-assisted impregnation)合成Cu2+-TiO2，高溫熱處理(high temperature heating)合成CuO-TiO2及化學還原(chemical reduction)合成Cu0-TiO2且利用雙酚A(BPA)及磺胺甲噁唑(SMX)來進行銅修飾二氧化鈦之光催化效能評估。 在Cu2+-TiO2部分，主要是利用微波輔助浸滲法來合成0.006-0.065 wt% Cu2+-P25和0.012-0.072 wt% Cu2+-ST01。Cu2+-TiO2主要是由二價的CuO修飾在二氧化鈦上。而Cu2+-TiO2中的Cu2+提供一個能階，故能縮短其電子跳躍的距離且降低電子電洞再結合的能力而有效的提升其可見光催化效能。在SMX的可見光催化降解部分，Cu2+-P25的反應速率為P25的2.9-14倍且0.045 wt% Cu2+-P25具有最佳的光催化效能。在BPA的可見光催化降解部分，Cu2+-P25的反應速率為P25的1.5-2.3倍且0.039 wt% Cu2+-P25具有最佳的光催化效能。而Cu2+-ST01的反應速率為ST01的1.5-3.7倍且0.055 wt% Cu2+-ST01具有最佳的光催化效能。 在CuO-TiO2部分，主要是利用高溫熱處理法來合成1.1-22.4 wt% CuO-TiO2奈米棒。CuO-TiO2奈米棒主要是由二價的CuO和Cu(OH)2修飾在二氧化鈦上。而CuO -TiO2奈米棒中的CuO提供一個儲存電子的位置，故能降低TiO2電子電洞再結合的能力而有效的提升其紫外光催化效能。在BPA的紫外光催化降解部分，CuO-TiO2奈米棒的反應速率為TiO2奈米棒的0.5-5.5倍。 在Cu0-TiO2部分，主要是利用化學還原法來合成0.4-20.0 wt% Cu0-TiO2奈米棒。Cu0-TiO2奈米棒主要是由Cu2O和Cu0修飾在二氧化鈦上。而Cu0-TiO2奈米棒中的Cu0提供一個儲存電子的位置，故能降低二氧化鈦電子電洞再結合的能力而有效的提升其紫外光催化效能。在可見光狀況下，可見光激發Cu2O產生光電子且經由Cu0到TiO2，故能在可見光下進行光催化反應且降低電子電洞再結合的能力而有效的提升其光催化效能。在BPA的紫外光催化降解部分，Cu0-TiO2奈米棒的反應速率為TiO2奈米棒的1.3-18.4倍且6.9 wt% Cu0-TiO2奈米棒具有最佳的光催化效能。在BPA的可見光催化降解部分，Cu0-TiO2奈米棒的反應速率為TiO2奈米棒的反應速率分別為P25跟Cu-P25的6跟5倍。 本研究結果顯示銅修飾TiO2催化劑能有效率被紫外光跟可見光激發來降解BPA跟SMX且銅修飾TiO2也極具潛力來降解其他新興汙染物。
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乳癌在台灣及全球婦女癌症中分別占死亡原因的第一位及第二位，乳癌的死亡率亦隨著腫瘤轉移的發生而增加。在乳癌病患中，腫瘤雌激素受體為陰性(ER-negative)者有較差預後和較高轉移發生率。本研究利用跨平台巨量資料分析 (meta-analysis)方法，匯集353片具有雌激素受體檢測之原位癌及遠處轉移腫瘤的乳癌組織基因晶片，從中找出調控腫瘤轉移之目標基因及其調控路徑。首先，使用weighted gene co-expression network analysis (WGCNA)建立具有轉移特徵的基因模組以代表轉移基因組，再使用Cytoscape將轉移基因組視覺化，建構出腫瘤轉移之基因網絡圖及基因調控路徑。接著，利用人類乳癌MCF-7細胞(雌激素受體陽性)和MDA-MB-231細胞(雌激素受體陰性)驗證目標基因對於癌細胞啟始轉移之細胞移動和侵襲能力的影響。 由基因網絡分析結果顯示，雌激素受體陽性乳癌和雌激素受體陰性乳癌具有相同調控轉移之目標基因TNFα (tumor necrosis factor alpha)、PRKCA (protein kinase C alpha)、ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1)及VWF (Von Willebrand factor)。在細胞實驗中，利用PRKCA siRNA下調PRKCA表現量後，會伴隨著ICAM1 和VWF的表現量減少，顯示PRKCA會正向調控ICAM1和VWF。此外，利用VWF siRNA降低VWF表現量後，雌激素受體陰性細胞(30.4%, 46.8%)之細胞移動和細胞侵襲能力削弱程度更勝於雌激素受體陽性細胞(8.6%, 30.4%)。另在雌激素受體陰性乳癌網絡分析中得到VWF可透過BMP4 (Bone morphogenetic protein 4)來調控其表現量。在細胞實驗中，利用BMP4 siRNA下調BMP4表現量後，雌激素受體陰性乳癌細胞會伴隨著ICAM1 和VWF的表現量減少，顯示BMP4在雌激素受體陰性乳癌細胞會正向調控ICAM1和VWF。由以上實驗結果顯示，VWF可透過TNFα-PRKCA-ICAM1-VWF路徑以及BMP4-ICAM1-VWF 路徑來影響細胞移動和細胞侵襲能力，因此，抑制VWF可能可作為帶有雌激素受體陰性反應之乳癌病患，降低腫瘤轉移的治療方法。
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近年來超音波技術已經被廣泛應用在臨床醫學的診斷與治療中，並有研究發現若搭配傳統對比劑微氣泡能有助於診斷上判斷與治療效率，例如超音波對比影像、腫瘤治療、血栓治療及標靶性的藥物控制遞送。由於微氣泡於體內循環時的存在時間過短，大大限制此技術推展至臨床應用的可能性。而相變液滴為一種新式的超音波對比劑，能夠在體內環境穩定存在時間較久，因此逐漸取代過去使用的微氣泡。當相變液滴受到超音波脈衝作用而被激發汽化，從原本的液態形式快速轉變為氣態，此過程稱為聲學激發相變液滴汽化。而聲學激發相變液滴汽化對於臨床上診斷與治療有關，若了解汽化過程的物理機制，並且可以同時偵測ADV事件的發生，則會對於正在使用ADV應用或研究的人有很大幫助。 因此，本研究的目的是藉由在光聲學共焦系統下觀察相變液滴於組織模擬仿體內汽化，使用被動式穴蝕效應偵測與主動式穴蝕效應偵測其單顆相變液滴汽化過程伴隨的特徵訊號，並透過聲學訊號分析與光學影像拍攝釐清其汽過程化的機制；最後討論實際將相變液滴應用時汽化的情形，藉由群體相變液滴汽化產生的特徵訊號，評估在未來進行ADV特徵造影的可行性。 實驗中主要分為單顆與群體相變液滴汽化兩大主軸。在單顆相變液滴汽化於聲學共焦系統以5 MHz聚焦式超音波搭配相變液滴作用於仿體觀察聲學激發相變液滴，並使用2.25 MHz探頭進行被動式穴蝕效應偵測其產生的特徵訊號，另外在主動式穴蝕效應偵測中，使用25 MHz高頻探頭發射載波訊號觀察相變液滴汽化過程體積型態變化，討論特徵訊號產生的原因。此外，本研究也對於不同的相變液滴粒徑大小，使用不同的定量方式討論粒徑對特徵訊號之影響。最後於群體相變液滴汽化產生的特徵訊號發展成M-mode造影。 結果方面，我們發現當相變液滴汽化伴隨的特徵訊號可分為兩個部分，其中一個是來自氣核膨脹過程中劇烈脹縮產生的突波訊號，其轉為頻域觀察為一寬頻訊號，並發現寬頻訊號的強度與粒徑無關。另一個訊號來自汽化後形成ADV氣泡的脹縮運動，當氣泡從脹至最大並壓縮至最小時候產生一低頻訊號，並發現低頻訊號的強度與隨著粒徑增大而縮小。由於寬頻訊號的產生來自氣核劇烈脹縮，其在單為時間內體積變化幅度要比氣泡脹縮大。因此，寬頻訊號的強度較低頻訊號要大。另外，在群體相變液滴汽化中，由於氣核在同一時間汽化產生突波訊號，並也可從M-mode造影時的氣核膨脹訊號比氣泡振動訊號強，因此未來若使用氣核膨脹產生的寬頻訊號將會比氣泡振動訊號要更適合偵測ADV事件的發生。 關鍵詞：相變液滴、聲學激發相變液滴汽化、被動式穴蝕效應偵測、主動式穴蝕效應偵測
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新式超音波藥物載體—相變液滴，外部為脂質殼層，可乘載多種抗癌藥物、內部為液態全氟化合物，於體內可以穩定存在，可透過聲學激發液滴汽化(Acoustic Droplet Vaporization，ADV)進行藥物釋放，對於藥物傳遞相當具有潛力。然而，目前並沒有任何文獻關於相變液滴於瞬間的藥物釋放動力學，這是由於ADV的過程僅為微秒等級，且於傳統白光視野下難以觀察藥物。因此，本研究目的是透過架設一套高速螢光顯微系統，可使得相變液滴於ADV瞬間的藥物動態視覺化，並探討藥物脫離相變液滴的原因、脫離後的藥物於空間上的分佈、以及聲學參數對於釋藥距離、以及釋放量的影響，進而藉此解開相變液滴的藥物釋放機制。 相變液滴的藥物釋放必須高於特定強度的聲學參數(至少9 MPa)才會啟動。而相變液滴的釋放特徵方面，本研究發現所釋放的藥物主要累積於相變液滴與環境的接觸面，這也暗示了相變液滴作為標靶治療的潛力。相變液滴的釋放機制以超高速螢光進行攝影，探討聲學參數對於螢光影像的差異，且透過程式使得影像特徵數值化後，發現聲壓對於脂質動態分佈移動幅度具有正相關、12 MPa所造成的移動幅度為8 MPa的3.09倍，推測是因為具有方向性的匯聚流場所影響，並以白光拍攝相變液滴汽化之粒徑變化，證實氣泡的劇烈震動為流場形成的關鍵、12 MPa所造成的氣泡脹縮幅度為8 MPa的3.61倍。綜合上述可解開相變液滴的藥物釋放機制 : 透過聲學激發液滴汽化後，氣泡劇烈脹縮引發具方向性的流場，使得脂質交互擠壓，進而連帶著脂溶性藥物脫離載體。最後探討粒徑與聲壓對於釋放影響，發現不論是在釋放量、抑或釋放距離，粒徑越小或聲壓越高的組別，皆展現出相對較高的效率，並再度透過高速攝影液滴汽化之粒徑變化，證實氣泡脹縮的幅度為影響釋放效率的主因。
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本研究主要探討兩種工業常用的銀和二氧化鈦奈米粒子。將奈米粒子分別暴露於單培養系統及共培養系統24小時後，探討其毒性及對血腦屏障通透性之影響。首先，利用單層培養系統探討奈米銀(<10nm)及兩種粒徑之奈米二氧化鈦(3-5nm ST-01,30-50nm ST-21)對小鼠內皮細胞(bEnd.3)及星狀細胞(ALT)的毒理效應。再者，為研究奈米粒子對血腦屏障之影響，我們將內皮細胞及星狀細胞進行共培養模擬血腦屏障之結構，再將奈米粒子暴露於此，進而探討奈米粒子在共培養系統的毒理效應及血腦屏障之通透性影響。毒理效應之研究包含細胞生存率、奈米粒子攝食情形、活性氧化物之產生及細胞激素的釋放(MCP-1)；而通透性之影響則包含跨內皮電阻值的變化(TEER)、緊密連結蛋白之表現(ZO-1、claudin-5)和奈米粒子之通透係數(permeability coefficient)。此外，我們也假設當細胞先被脂聚醣(LPS)刺激引起發炎反應後，再暴露奈米粒子是否受到更嚴重的影響。由實驗結果顯示，不論是奈米銀或奈米二氧化鈦皆傾向於刺激細胞產生活性氧化物質導致細胞調控失衡而死亡，而血腦屏障模型也受到奈米粒子的刺激後，導致跨內皮電阻值下降、緊密連接蛋白受到破壞，並使得奈米粒子通透屏障，其原因與活性氧化物質及細胞激素的產生有關。比較兩種奈米粒子所產生的效應，我們認為奈米銀比起奈米二氧化鈦具有較高的毒性，因奈米銀僅在低濃度(2ppm)就可使細胞有明顯的毒理及通透效應，而奈米二氧化鈦則需要較高濃度(100ppm)才有。另外，脂聚醣的預先刺激，並沒有使奈米粒子對細胞產生更嚴重的反應，但對血腦屏障的通透效應則具有較大的影響，可能與脂聚醣會刺激細胞免疫反應使大量的細胞激素釋放(MCP-1)有關。
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高鐵(VI)酸鉀是一種具有高氧化電位的強氧化劑，且因其無毒性之產品——鐵(III)離子或鐵(III)氫氧化物——高鐵(VI)酸鉀也是綠色化學藥劑。在本研究中，使用高鐵(VI)酸鉀來降解新興污染物，包括四環素（TC）、鄰苯二甲酸二甲酯（DMP）和泰樂菌素（TYL），並在pH值7.0 -10.0 的範圍進行研究。經由液相色譜-質譜法（LC-MS），本研究中還確定了高鐵(VI)酸鉀降解新興污染物的副產品。高鐵(VI)酸鉀對水溶液中的TC，DMP和TYL的降解具有良好的氧化潛力。由電子順磁共振（EPR）和液相色譜-質譜法顯示，高鐵(VI)酸鉀可產生鐵-氧自由基（iron-oxo radicals），自由基與 DMP的芳香烴環反應，生成di-hydroyxl-DMP和tri-hydroyxl-DMP。研究結果顯示二氧化鈦（TiO2）/ UV輻射的添加可增強DMP的降解，因其可生成氫氧自由基（．OH）與DMP的烷基鏈反應，產生monomethyl phthalate和 mono-hygroxyl-phthalate。此外，研究中也探討了高鐵(VI)酸鉀結合二氧化鈦（TiO2）/ UV輻射對TYL的分解。高鐵(VI)酸鉀可迅速且有效的分解TYL，並在1分鐘內完全反應。由研究結果可清楚地顯示，對四環素、鄰苯二甲酸二甲酯、泰樂菌素的分解而言，高鐵(VI)酸鉀是一種有效的綠色化學藥劑，同時也可成為水和廢水處理中的新興污染物移除之創新進階技術。
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