清華大學生醫工程與環境科學系學位論文
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正子斷層掃描(PET)及單光子斷層掃描(SPECT)為核子醫學中兩種成像方式，此兩種造影方式各有其功能及特性，而結合PET/SPECT進行雙模式同時造影可同時獲取兩種不同的功能性影像，其原理是利用PET及SPECT兩種核種同位素同時進行掃描，稱為雙同位素同時掃描(dual isotope simultaneous acquisition, DISA)，此技術使臨床及臨床前應用更為廣泛。但雙同位素同時掃描會產生散射污染的問題，較高能量光子會與物質發生作用產生散射(down-scatter)，進而影響使用低能窗成像的影像品質，所以必須進行散射校正。 本研究設計特定厚度的準直儀置入PET偵檢器中，利用不同能量間穿透性不同，高能光子幾乎能直接穿透準直儀，經由偵測偶合事件成像，而低能光子只能從我們所設計的針孔穿出，經由旋轉準直儀即可收取不同角度資訊重建出SPECT影像，即可達成雙同位素同時掃描的目標。另外本研究提出新型的散射修正法，此方法與傳統的散射修正法相較，無需額外收取能窗來評估散射，而是直接使用PET能窗推估散射至低能窗所造成的影響，修正後影像更加接近無散射汙染時的標準影像，且雜訊較小。本方法是利用預先掃描均勻假體，建立PET主能窗與欲散射修正能窗間的轉換矩陣(transform matrix)及縮放因子(scaling factor)。利用此兩種因子，在往後DISA掃描中，即可由PET主能窗資訊直接推估散射，使低能窗影像能減去散射所造成的影響。此外本研究分別以Three-rod假體、非均質假體、MOBY假體探討了散射修正法對於雙同位素間活度比、活度分布、衰減材質及實際臨床應用等問題；由結果顯示本方法並不會因這些因素改變而影響散射修正的效果且在修正影像上也較傳統三能窗散射修正法來的準確。
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在本論文中，我們合成二十四個苯並咪唑衍生物來探討其在A549(人類肺癌細胞)、MCF-7(人類乳腺癌細胞)、HEP-G2(人類肝癌細胞)及OVCAR-3(人類卵巢癌細胞)的細胞毒殺性。在OVCAR-3的實驗中，其中有十一個化合物IC50介於10.34 - 14.88 μM低於化療藥物順鉑(cisplatin)的IC50值(16.04 μM)。大部分的受測化合物具有當抗癌藥物的潛力在對抗A549, MCF-7 及 OVCAR-3 等癌細胞，然而化合物7a、8a及9a最具有潛力。化合物7a在對抗這四種癌細胞的IC50值與順鉑接近或是更低。此外，使用流式細胞儀進行OVCAR-3癌細胞週期實驗，結果顯示化合物8a及9a會在G2/M的細胞週期造成阻礙，推斷可能是毒殺細胞的原因之一。總而言之，這新的系列氮取代苯並咪唑衍生物可作為往後抗癌藥物的結構原型。
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腦部腫瘤缺氧區(Tumor Hypoxia Area)的形成在臨床上被視為造成腫瘤治療抗性的主要原因之一。根據過往對於腫瘤缺氧區的研究，缺氧區的產生容易造成免疫抑制、放射治療抗性以及化療阻礙等現象，使得腦部腫瘤在治療中得不到預期中的成效，甚至加劇腫瘤浸潤的能力。本論文利用小鼠星狀膠質瘤(ALTS1C1)以及神經膠質瘤(GL261)兩種目前常用於研究小鼠腦腫瘤的模型去深入探討非均質外圍缺氧區的存在和其對於放射治療以及藥物治療成效的影響。當腫瘤細胞經由顱內注射進入腦部環境時，腫瘤細胞藉由對周圍微環境調整來適應不利的環境，進而使得腫瘤內部產生大量的缺氧區域。缺氧環境誘使腫瘤產生相對應的代謝提供腫瘤所需要的能量。此外當星狀膠質細胞偵測到腦部異常現象產生即被活化並開始產生移動、黏附甚至浸潤至腦腫瘤周圍並形成血管板模誘使上皮細胞的附著進而產生血管新生以達到缺氧區修復的效果。然而隨著腫瘤不斷地成長擴大，正常腦組織也不斷的受到擠壓甚至產生外圍出血情形。在腦腫瘤生長的後期中，腦腫瘤產生了周圍缺氧區以及內部缺氧區。由於兩種缺氧區內部的血管功能與結構並不盡相同，故本論文推論為兩種不同型態的缺氧區。而經由腫瘤細胞凋亡的數量量化後，數據顯示出在腦腫瘤周圍的缺氧區域對放射線或藥物治療所造成的腫瘤細胞凋亡數目明顯的少於其他區域，換句話說這些地方已形成所謂的治療抗性區。總結來說，本論文研究結果發現當腦腫瘤生長至可偵測的大小後，腫瘤內有兩種不同型態的缺氧區。因為血管功能與結構的不同，這兩種缺氧區的成因可能不同。另外更證明外圍缺氧區的產生為一種腦部腫瘤在成長過程中的特有現象，而且此現象也確實會造成腦部腫瘤在治療過程的阻礙。
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黑色素癌是一種好發於皮膚的惡性腫瘤，容易發生淋巴轉移以及血液轉移，轉移至肺部、腦部、消化道等器官而導致高致死率。臨床治療原位性黑色素癌主要是手術切除輔以化學療法或放射治療，針對遠期的黑色素轉移以姑息性的化學療法為主，而近期發展的免疫療法則還在研究中，主要原因在於黑色素癌對於化學療法以及放射治療都具有相當高的抗性，且容易發生轉移的現象，加上無法預測其轉移的時間，導致黑色素癌難以被治療。因此，預測黑色素癌轉移的情況以及時間點有其重要性，先前的文獻指出在腫瘤預轉移的肺部有嗜中性球(Neutrophils)大量浸潤的現象，因此，血液中的髓質免疫抑制細胞(MDSCs)或許可以當做一個黑色素癌轉移的指標。另一方面，在腫瘤轉移過後，化學療法對於髓質免疫抑制細胞又會產生什麼影響。 本研究中，以黑色素細胞(B16_F0)作為研究的模式，應用化療藥物Cisplatin探討在黑色素癌轉移過程中髓質免疫抑制細胞(MDSCs)的變化及化療藥物治療後的變化與療效的關係。 結果顯示，在尾靜脈注射黑色素癌之後，第十六天發生明顯肺轉移，而在腫瘤發生轉移的過程中，透過流式細胞儀(Flowcytometry)分析髓質免疫抑制細胞中處於發炎反應的單核球細胞(inflammatory -monocytes)以及嗜中性球(Neutrophils)兩個細胞族群，分別在第八天以及第十五天有上升的趨勢以及明顯的峰值，可以做為肺轉移發生的指標。而經過化學療法過後，嗜中性球呈現上升的趨勢，處於發炎反應的單核球則呈現相反的趨勢，而肺轉移的病灶明顯減少，但卻產生肝轉移的現象。這些結果顯示，髓質免疫抑制細胞的確可以當做預測黑色素癌轉移的指標，而經過化學療法過後造成黑色素癌發生肝轉移，可能與嗜中性球與處於發炎反應的單核球有關係，但相關機制尚未明確。
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東南亞區域的空氣品質因為其當地農業廢棄物燃燒而產生影響，不僅僅空氣品質甚至人體健康都受到升值燃燒產生的氣膠物化特性而有一定風險，稻米是東南亞區域最主要的農業作物，因此，本篇研究將提供農業廢棄物燃燒產生氣膠在不同粒徑下的化學組成，除此之外，使用恆溫恆濕箱來調控稻草在燃燒之前的溼度(外部相對濕度為小於10%、40%、及90%)，本研究包含十一次的燃燒室實驗及位於密蘇拉的實驗室所做的十六次開放式燃燒室實驗，本研究中所有的燃燒實驗皆是控制在明燃的燃燒條件下進行，重金屬、脫水醣類、水溶性無機離子與水溶性有機碳的釋放濃度也會在本研究當中提及。 Levoglucosan、Mannosan、Galactosan之中，以Levoglucosan佔據最大的比例，而稻草燃燒所產生的優勢水溶性陰陽離子為氯、鉀、硝酸及硫酸根離子，其中有些陰陽離子的相關係數相當高(Cl-/K+, K+/NO3-, and NH4+/SO42-)，尤其是氯離子及鉀離子的相關係數而高達0.937，未燒的稻草濕度在水溶性有機碳、重金屬及脫水醣類皆無有劇烈影響，然而在某些陰陽離子而有不同的粒徑分布改變，而鉛和鎘離子會因為其稻草地域性不同(台灣及中國大陸)而有不同的分布，但是其分布皆在粒徑小於2.1微米，從米蘇拉的開放式燃燒室實驗可以發現麥稈燃燒、稻米燃燒與矮草燃燒所釋放的陰陽離子有很大的不同。
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多型性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme; GBM）及分化不良星狀細胞瘤（anaplastic astrocytoma; AA），為原發性中樞神經系統中最為常見之惡性神經膠質腫瘤（malignant gliomas）。惡性神經膠質腫瘤其高好發性及高致死性導致它被列為第4位嚴重具致死性的癌症。本研究中，首先製備聚乙二醇（polyethylene glycol; PEG）修飾之長循環錸-188標誌奈米微脂體（PEGylated 188Re-liposomes）藥物，並以原位形成大鼠腦神經膠質腫瘤（Fischer344/F98 or F98luc）進行診療（theranostics）評估。藥物透過單次尾靜脈注射進原位荷瘤大鼠後，其診斷性評估實驗包括有生物分佈、藥物動力學、自體放射顯像、組織病理學及單光子發射電腦斷層照影（SPECT/CT）；療效性評估實驗則包括有最大耐受劑量評估、體內輻射劑量學評估、生物冷光照影及療效評估等。 結果顯示，錸-188標誌奈米微脂體能藉由對腫瘤之通透性增強及停滯效應（enhanced permeability and retention effect; EPR effect）有效地累積於腦腫瘤位置，其藥物累積量自注射後1小時的0.28±0.09 %ID/g至24小時的1.95±0.35 %ID/g。進一步分析，腫瘤對正常腦組織的藥物攝取比（tumor-to-normal brain ratio; T/N ratio）自藥物注射後1小時的3.5倍至24小時的32.5倍。自動放射顯像及組織病理切片實驗皆證實藥物的累積具高T/N比。此外，藥物注射後的4小時至48小時，單光子發射電腦斷層照影可清楚呈現腦腫瘤之影像。於療效性相關實驗中，完成建立具生物冷光報導基因之大鼠腦神經膠質腫瘤細胞（F98luc），體外生物冷光表現顯示其細胞數量與生物冷光強度呈高線性正比關係（R2 = 0.99）。進一步於體內實驗顯示，生物冷光系統可有效作為非侵入式活體影像監控大鼠腦腫瘤之生長。最大耐受輻射劑量實驗顯示，大鼠對錸-188標誌奈米微脂體藥物最大容許活度值為333 MBq。療效評估顯示，相較於控制組（注射生理食鹽水），錸-188標誌奈米微脂體藥物治療之荷瘤大鼠其不僅能有效抑制腫瘤生長，並且能延長其荷瘤大鼠之存活率（10.67%）（P<0.05）。另外，體內輻射劑量學評估結果示，錸-188標誌奈米微脂體藥物除了在脾臟（6.96 mSv/MBq）及腎臟（1.20 mSv/MBq）有相對高的劑量累積外，其它危急器官如正常腦組織（2.75×10-2 mSv/MBq）、紅骨髓（5.13×10-2 mSv/MBq）、及甲狀腺（7.04×10-2 mSv/MBq）等皆顯示存在較低之輻射累積劑量。 總結，錸-188標誌奈米微脂體藥物應用於原位形成大鼠腦神經膠質腫瘤之診斷及治療評估已詳盡於本研究中完成。透過劑量學、存活率等療效性評估可清楚顯示，系統性施行錸-188標誌奈米微脂體藥物，其被動標靶至腫瘤特性能有意義延長荷瘤大鼠之存活期並維持系統之輻射劑量安全性。綜合以上研究結果，錸-188標誌奈米微脂體藥物可為一有潛力之診療性放射藥物，並且值得進一步發展作為臨床上治療惡性神經膠質腫瘤之藥劑。
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自1970年Athur Ashkin等人第一次使用雷射光捕捉到微小粒子後，雷射光鉗(optical tweezers)便不斷開始發展與演進。至今，由雷射光組成的雷射光鉗已經在生物以及物理領域中成為常見以及時常被應用的技術。 褐藻醣膠(fucoidan)是一種多醣，主要是由褐藻中所提煉出來，由於它多樣的生物特性，包括抗凝血和抗血栓、抗病毒、抗腫瘤和免疫調節，因此雖然目前被歸類於健康食品卻有相當高的醫療潛力，也因此褐藻醣膠在近幾年來被廣泛的研究著。 本研究利用雷射光鉗系統，結合了擁有高位移解析度的壓電平台，應用於測量褐藻醣膠在不同濃度、不同PH值、不同溫度的黏彈性和剪力模數(complex shear modulus)。實驗中利用PBS緩衝液將褐藻醣膠配成不同濃度的溶液並配製成不同pH值的溶液和加入不同添加物，接著使用雷射光捕捉聚苯乙烯微球測量微球在溶液中的熱擾動(thermal motion)變化，並研究褐藻醣膠溶液在不同情況下的黏度變化和流變性。 本實驗首先量測純水溶液藉以計算得到電壓-位移轉換因子β (voltage-displacement coefficient)，和實驗所需的雷射光鉗彈性係數(trap stiffness)。本實驗利用固定微球法以及以能量頻譜值為基礎來計算的方式求得β值，彈性係數的量測則分別使用能量頻譜值(power spectral density)能量均分定理(equipartition)及波茲曼分佈(Boltzman distribution)來分析。接著量測褐藻醣膠在不同情況下黏度和黏彈模數的變化。 實驗中利用雷射光鉗與微流變學結合的方式研究褐藻醣膠的特性。相對於過去傳統流變儀的量測方法，使用雷射光鉗和微流變學結合的方式能夠擴大採樣頻率的範圍，而且也有減少了實驗耗材的成本等優點。在研究發現褐藻醣膠容易溶於水中，隨著濃度越高溶液的黏度也越大。過高的溫度則會破壞褐藻醣膠的氫鍵和分子間的交聯，在七十度以上時則結構完全被破壞。此外我們也發現在中性時褐藻醣膠的結構較穩定，但是在酸性或鹼性狀態下容易水解或是有異構化的反應發生。在加入鹽類的情況下由於離子間靜電作用力的影響會造成黏度和彈度的下降。 本研究在不同環境與不同添加物下去研究褐藻醣膠的特性，希望未來可以應用在食品科學或是生化的研究上。
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