中原大學醫學工程研究所學位論文
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目前市面上販售的中頻電刺激器非常少，且其輸出波形都是以低頻正弦波來調制中頻波，對於電刺激人體時刺激感並不強，此外，國內市售或進口的電刺激器輸出強度的調整均是以旋鈕方式抑或是數段按鍵調整，對使用者來說缺乏定量的數據，對患者來說，易感受到上述兩種強度調整的方式極不方便。 本研究的目的在於研製出可調制不同頻率的中頻電刺激器，以提供臨床實驗參數選用上多種的選擇。系統設計中將傳統調制中頻波形(以低頻正弦波調制中頻波)修改為以低頻方波來調制中頻波，對於電刺激人體時產生的刺激感較強，且受測者感覺較舒適。另外將強度控制鈕設計成數位按鍵微調方式，可避免傳統旋鈕調整上的不靈敏以及彌補輸出強度只可數段粗調的不便。並將輸出電流特性調整為適合臨床上使用的參數範圍。 新系統研發完成後，則進行系統測試，以確定系統之安全性; 並進行網球肘及上背痛患者疼痛治療的評估。除了觀察網球肘及上背痛患者電刺激前後良導絡值的變化之外，並比較不同實驗組別電刺激前後VAS值的變化，最後再與相關文獻做比較。 研究結果發現，系統輸出特性都在安全的範圍之內，且功能較多。而應用在網球肘患者的疼痛治療中，受測者接受了2Hz或是100Hz的調制中頻電刺激後都能感覺有舒緩疼痛的現象，且於VAS值的表現中產生有意義的下降(p<0.01)，說明了這兩種刺激參數本身都具有療效存在。而在經絡特性的調整方面，2Hz調制中頻波能使受測者其12經絡良導絡電流值產生顯著的下降(p<0.05); 而100Hz調制中頻波能使受測者12經絡良導絡值產生顯著的上升(p<0.05)。 上背痛患者在接受2Hz或是100Hz的調制中頻電刺激之後，都能感覺有舒緩疼痛的現象，且在VAS值的表現中產生有意義的下降(p<0.01)，說明了這兩種刺激參數本身都具有療效存在。而患者在接受2Hz及100Hz調制中頻波電刺激後，其12經絡良導絡值均產生顯著的下降(p<0.05)，我們也發現，治療急性上背痛患者，選用的中頻波調制頻率愈高，作用愈深，對於抑制人體興奮性的作用也愈高。 本研究研製的調制中頻波電刺激器，可提供臨床實驗參數選用上更多種的選擇，另外由實驗的結果可得知，不管是2Hz或是100Hz調制中頻電刺激對於網球肘及上背痛病患都具有止痛的療效存在，且能夠調整人體的經絡特性。
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幾丁聚醣(Chitosan, CS)及幾丁寡醣(Chitooligosaccharides, COS)為天然且具生物相容性之陽離子多醣體(Cationic Polysaccharides)，而幾丁寡醣製備時通常利用酸或酵素之降解或水解作用將幾丁聚醣降解或水解而成。 在本研究中，以幾丁寡醣為起始材料經過一化學改質將分子內及分子間之氫鍵破壞，使其可溶解於一般之有機溶劑。另外,將自行聚合之單甲基聚己內酯(m-PCL)與甲氧基聚乙二醇(m-PEG)分子鏈上一端的羥基(Hydroxy group)以共價鍵(Covalent bond) 鍵結接上二異氰酸(Diisocyanate)之一端，而另一端保有具活性異氰酸之單甲基聚己內酯與甲氧基聚乙二醇預聚合物(Prepolymer)。再之,將此預聚合物分別與幾丁寡醣之羥基反應接枝(Graft)，而形成聚己內酯-幾丁寡醣-聚乙二醇(PCL-g-COS-g-PEG, PCP) 接枝共聚合物，並利用傅立葉轉換紅外線光譜儀(Fourier-Transform Infrared Spectrometry, FT-IR)以及核磁共振光譜儀(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)光譜圖來分析與描述其特性。 而此PCP接枝共聚合物利用直接形成法(Direct dissolution)製備成為PCP微胞(Micelle)，PCP聚合物形成微胞之臨界膠體濃度(Critical Micelle Concentration, CMC)為8×10-3 ~ 1.6×10-2 wt.% (80 ~ 160 mg/L)。PCP共聚合物所形成之微胞利用雷射光散射粒徑分佈分析儀 (Light Scattering Particle Size Distribution Analyzer, LSC)及穿透式電子顯微鏡(Transmission Electron Microscopy, TEM )觀察微胞之尺寸與形態，結果顯示微胞之尺寸分佈約為40 - 120 nm。 由於PCP結構中含有COS，COS分子中含有胺基(Amine groups)，因此本研究針對此一特性對微胞加以應用研究。其一：於微胞形成後利用自由胺基做化學交聯(Cross-link)探討微胞之穩定性；其二：在自由胺基上接枝具貼附細胞之因子– (Arg-Gly-Asp, RGD)，作細胞uptake之試驗。其結果顯示，透過化學交聯後所形成之交聯PCP微胞，在37℃條件下尺寸穩定時間長達48 小時。將鍵結上RGD之RGD-PCP微胞利用PC-12細胞作uptake試驗，結果發現有鍵結上RGD之微胞明顯的比一般的PCP微胞被PC-12細胞uptake為快。 在本研究中所發展的PCP微胞結構中，保留許多的自由胺基，此官能基可以提供了許多不同的功能需求，諸如：基因傳遞、酵素儲存、或是一個多樣化的藥物儲存的空間，而此形式微胞於藥物釋放系統中將有助於藥物傳遞的穩定性以及藥物之標地(Target)功能。
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有鑑於中藥之副作用小，近幾年來於臨床上廣泛之研究與應用逐漸受到國際間的重視與肯定。小檗鹼（Berberine）係衍生自中藥黃連，其具有許多藥理作用，例如抑菌、抗黴菌、治療高血壓、高血脂、心律不整、糖尿病與抗血小板凝集等。近年來亦有許多研究發現小檗鹼具有治療癌細胞之功效，故小檗鹼之研究於藥理學上具有相當之重要性。 本研究係以SnO2/ITO玻璃作為酸鹼感測器，以偵測中藥材中之小檗鹼(Berberine)，此元件具有全固態化、體積小、成本低且製程容易等優點。此研究主要包含二種方法，第一種方法係固定乙醯膽鹼脂酶（Acetylcholinesterase; AchE）形成酵素感測場效電晶體（Enzyme Field Effect Transistor；EnFET）；第二種方法為酸鹼感測器以聚氯乙烯(Polyvinylchloride; PVC)包埋矽鎢酸(Silicotungstic acid; H4O40SiW12)形成聚氯乙烯膜感測場效電晶體（Poly vinyl chloride membrane Field Effect Transistor；PVC membrane FET）。以矽鎢酸為電活性物質之聚氯乙烯感測場效電晶體偵測線性範圍約介於1×10-3~5×10-7mol/L，而酵素感測場效電晶體約介於1×10-3~1×10-6mol/L，而其偵測極限為1×10-7mol/L。聚氯乙烯感測場效電晶體與酵素感測場效電晶體相較之，聚氯乙烯感測場效電晶體具較低之成本、較佳感測度與反應時間較短，且製程簡單。故聚氯乙烯感測場效電晶體為較佳之小檗鹼感測器。
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本論文係電流式感測器,主要目的係發展一個電流式葡萄糖與尿酸生物感測器。實驗架構係利用聚丙醯胺分別將葡萄糖酵素(Glucose oxidase)、尿酸酵素(Uricase)和電子傳遞媒介物(Ferrocenecarboxylic acid )固定於工作電極上。此研究主要係偵測酵素於外加電壓下,於電極上所產生之還原電流反應。此電極反應係利用酵素與尿酸或葡萄糖產生過氧化氫之反應,且利用循環伏安儀分析其特性,利用外加200mV電壓於參考電極,測量來自於酵素反應之還原電流。本研究中尿酸感測器量測濃度範圍為2.5-20 mg/dl,反應時間為65秒,線性部分之感測度為5.17uAcm-2(mg/dl)-1。而葡萄糖感測器量測濃度範圍為25-400 mg/dl,反應時間為65秒,線性部分之感測度為0.94uAcm-2(mg/dl)-1。
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瞭解心房纖維性顫動(atrial fibrillation，AF)停止現象的機制對於心房纖維顫動在治療方法上的發展是相當重要的。然而利用單極(unipolar)量測的方式，心電訊號在區域性的活化波形會被遠端的活化波形或是鄰近區域的再極化波所干擾。為了更清楚瞭解AF在發生時及停止時，心電訊號在心房上區域性的表現，本研究利用拉普拉斯(Laplacian)估算將遠端訊號衰減，進而提高心電訊號在區域性的表現。研究中，發展一套計算拉普拉斯電位的工具，利用週邊電極電壓差值的結果，估算中央電極的拉普拉斯電位，並利用小波轉換及動態閥值為基礎自動擷取活化時間，並依據活化時間繪製電位圖、向量圖及時空圖，以觀察電訊號在心房活化時電流傳遞波前的大小及方向。進而將一次活化的向量製作成向量亂度圖並統計繪製成角度分佈直方圖，而活化時間則重建為活化等時圖，利用兩種圖像的表現，觀察心電訊號在AF停止前的變化。 在實驗方面，將開胸狗以電刺激誘發AF，並施打抗心律不整藥物Procainamide使AF停止，以侵入式15×8的電極矩陣擷取實驗數據。八筆AF停止檔案的平均活化週期為128±9.68ms。由分析結果發現，在AF停止前，其活化等時圖的區塊會由原本碎裂的情形聚集成一個大區塊，而AF停止前最後一跳和前面三組AF發生時在區塊的統計上是有差異的。計算前面三組AF發生時和AF停止前最後一跳之等時圖各區塊電極總數目與區塊個數的比例分別為7.09，7.58，9.54及34.98。由向量亂度方佈直方圖可以發現正常竇性訊號其向量角度會集中在90°與-90°，心房纖維性顫動訊號在向量角度分佈上則是分散無集中趨勢。計算AF停止前最後一跳與正常竇性節律的向量亂度角度分佈直方圖的相關度均方根值為0.54，而前面三組AF發生時與正常竇性節律的向量亂度角度分佈直方圖的相關度均方根值為0.24，說明了在AF停止前最後一跳其電訊號的傳遞方向由散亂趨於一致，致使AF的停止。 本研究證實拉普拉斯估算提高了電位在區域性的表現，而拉普拉斯電位探討AF的停止現象得到的結果與實驗的模式相符。
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助聽器依結構可分為口袋型、耳掛型、耳內型、眼鏡型等類別。耳塞式助聽器的電子元件易因潮濕而故障，所以必須定期保養、除溼，才可正常使用。一般人所使用的耳罩式或耳塞式耳機，有時因音量過大，配帶時會造成聽力的損毀，並且使用時會阻隔外界聲音，在許多場合都有安全上的顧慮。此研究計畫研製輕型的震動傳導式助聽器，希望將來能給聽障者，甚至一般人在傳統耳塞式耳機之外，能有另一種選擇。此研究考慮阻抗匹配設計電磁線圈，並使用電腦分析磁場分佈決定線圈與磁鐵的相對位置。模擬動態機械震動，以了解配帶時的震動幅度，更利用電腦軟體FEMLAB做磁力系統模擬，分析震動度最大的磁力點，並利用FEMLAB有限元素法分析求解，模擬電流通過線圈時，系統的磁通密度分佈，使用程式模擬底部磁鐵對頂部磁鐵的磁通密度影響，結果顯示當頂部磁鐵上下切齊線圈時，震動度將最大，並由實驗及理論證明線圈以對稱方式纏繞可產生最大磁力。 本計劃完成了小型震動式助聽器的設計製作，當聲音經由麥克風輸入後，音源訊號可透過放大器將聲音放大，此音頻訊號會驅動骨導式震動耳機產生震動，若配戴於頭顱上，即可清楚聽見聲音。實驗與模擬皆顯示震動耳機之震動幅度約為100μm。由實際組織震動量測顯示，軟組織比硬組織更具震動效果。此骨導式助聽器具有低阻尼、低摩擦力的機械結構，可以使能量有效率的透過組織傳遞，並實際可使聽障者聽到聲音。
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子宮頸癌為台灣地區癌症的致命疾病之一，其發生率高居五大婦癌的榜首。傳統上以子宮頸抹片檢查為預防子宮頸癌最好的方式，一般配合子宮頸陰道鏡影像檢查，提供醫師在細胞型態、癌化程度與是否需要進一步施行組織切片檢查的主要依據。本研究主要為『子宮頸抹片異常細胞辨識之初期研究』，希望透過影像處理技術的應用，分析與子宮頸癌發生之可能相關細胞型態及特徵參數，藉以提供臨床醫師在子宮頸癌前期之診斷輔助。 本研究直接擷取子宮頸抹片影像作分析，將影像分為彩色影像與灰階影像兩部分進行。在彩色影像部分，透過RGB與HIS模型運算所得之參數提供不同損傷程度之細胞其表現差異。而在灰階影像部分，針對影像運用Histogram Equalization提高影像之對比度，利用灰度伴隨矩陣分析影像之紋理表現，最後由主動輪廓模型圈選出欲分析之細胞，計算其細胞核大小、核質比及細胞輪廓長度等參數。研究過程中，利用假體影像及標準圖譜共30張影像來測試系統之參數準確性與可行性，並針對臨床子宮頸癌病例共149張影像進行實際診斷鑑別及分析探討。此外，也藉由臨床醫師之協助比較系統與傳統人工鑑別細胞正常或異常的差異性。 初步結果顯示，系統不論在薄層抹片或傳統抹片影像上初步辨識細胞正常或是異常時，其Accuracy、Sensitivity與Specificity值均為1，表示系統在辨識正常細胞與異常細胞上具有良好的鑑別力。而在異常細胞鑑別型態部分，薄層抹片其Accuracy、Sensitivity與Specificity值分別為0.9、1與0.8；而傳統抹片其Accuracy、Sensitivity與Specificity值分別為0.841、0.905與0.783。導致Accuracy與Specificity不高的原因是在薄層抹片分析中有一筆FP值，因其細胞核質比較大，因此系統將該細胞判斷為HSIL；而傳統抹片中有2張HSIL的影像，其在特徵表現上與LSIL近似，因此系統鑑別錯誤；而將系統鑑識結果與人工比對發現，系統可以有效判斷肉眼較無法辨識之異常細胞。 整體而言，系統之完成能夠提供子宮頸癌細胞之形態分析與初步診斷，並能實際輔助臨床上之子宮頸癌細胞鑑別診斷，資料庫之建立亦可提供子宮頸癌治療前後之評估。未來可增加病例數與其他特徵參數之收集，使貝氏網路之訓練更加具有意義以提高系統之正確率，亦可加入異常細胞自動偵測來提高系統之效率。
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黑色素的生成機制十分複雜，以往的研究大多認為酪酸胺酶(tyrosinase)與黑色素(melanin)生成有密切的關係，因此，只要抑制酪胺酸酶的活性便可減少酪胺酸酶轉化，進而減輕皮膚的色素沉積，即抑制酪胺酸的氧化作用便可抑制黑色素之生成。目前應用此機制發展出的美白化妝品一般多為化學合成物，而本實驗則擬以天然之中藥萃取物作為美白研究及應用基礎。 中藥萃取物往往是數種成分的混合物，常會因產地、品種、萃取方式等不同而導致萃出之成分亦不同，且中藥與酪胺酸抑制作用之機制至今仍不明確，有待進一步研究。因此，本實驗選擇8種於文獻記載指出具美白作用之中草藥，經由水、甲醇、95 %乙醇、70 %乙醇等溶媒萃取後進行FT-IR、UV/VIS等成分分析；並探討中藥萃取液之安全性、抗菌活性和皮膚美白效果，及用於敷布材之水份釋放特性評估；而本實驗擬以CIE L*a*b*色彩系統之分光光度儀計進行中藥萃取液實際應用於人體皮膚之美白效果評估，將其分析結果定性及定量化，以作為日後進行中藥用於皮膚美白之研究依據與基礎。 實驗結果顯示，整體中藥萃取結果而言，萃取溶媒以70 %乙醇為最佳。而中藥萃取物之抗菌定性試驗結果顯示，在原藥材部份之白芍、白附子、蘆根對革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、綠膿桿菌)及革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)均無抗菌效果，但其它中藥材均有其抗菌效果。而針對不同溶媒萃取之中藥萃取物之抗菌定量試驗結果顯示，在抗菌定性試驗上無抗菌效果之中藥材在經適當溶媒萃取後，反而可使大部份中藥萃取物具有抗菌效果。白芷之乙醇溶媒萃取液有極佳的抗菌效果。另外，水溶媒萃取液之抗菌效果均較其他溶媒差。各種中藥萃取液對白兔皮膚和眼睛刺激性試驗中顯示，僅有少數具有輕微刺激性。 70 %乙醇之中藥萃取液於人體皮膚美白試驗結果顯示，受測者在經8種中藥萃取液使用4星期後，其在整體和個別上之膚色L*均有不同程度增加，a*則下降，顯示8種中藥萃取液均具有皮膚美白之功效；8種中藥萃取液對皮膚變白之功效依大至小排列依序為白朮、白芷、當歸、桔梗、白芍、白附子、蘆根及川芎。含中藥不織布之水分釋放速率與膚色變白(ΔL*)之結果間具有相關性。另外，由FT-IR和UV/VIS圖可鑑定出含有抑制酪胺酸酶之相關官能基。 另外，含有中藥材萃取物(70 %乙醇)之不織布的抗菌結果顯示，白芷、白芍、白附子萃取物對於金黃色葡萄球菌均具有明顯之抗菌效果。而表皮葡萄球菌之試驗中，只有當歸不具有抗菌效果。