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Wittig reaction之應用：呋喃香豆素及具有呋喃取代香豆素分子之合成

本論文主要在探討經由分子內 Wittig reaction 來合成呋喃香豆素以及具有呋喃取代之香豆素分子。呋喃香豆素為香豆素眾多衍生物中重要的一群，其廣泛的藥學活性、光化學以及光物理性質吸引了許多科學家的高度注意。值得一提的是，目前對於呋喃并於吡喃酮之結構異構物 furo[3,4-c]coumarin 的合成研究報導較少。於是我們藉由使用三丁基磷對香豆素衍生物48進行共軛加成，接著加入醯氯試劑50進行醯化反應，最後利用三乙基胺做為鹼試劑進行去質子化以產生 phosphorus ylide 作為中間體來進行分子內 Wittig reaction 進而合成呋喃香豆素52。 此外，我們也將相似的合成條件應用至 coumarin-chalcone 的混成物56及63以探討三丁基磷進行共軛加成的化學選擇性；在大部分的例子中，我們僅獲得了具呋喃取代之香豆素分子57和64的結果顯示其選擇性極佳。我們也針對呋喃分子57進行光物理性質（吸收及螢光）的測量，並對其紅位移現象以及量子產率加以描述。

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仿生不對稱銅催化劑對萘酚與其衍生物進行具鏡像選擇性氧化偶合反應之研究

本研究設計一個C2對稱且含有兩個掌性中心的三牙配位基BDPPP，藉由BDPPP成功地合成出兩種二價銅錯合物[Cu(BDPPP)(H2O)](OTf)2 (1)與[Cu(BDPPP)Cl]Cl (2)，利用X-ray單晶繞射儀解析可得錯合物1與錯合物2的分子結構皆為平面四邊形。利用錯合物1對3-羥基-2-萘甲酯進行氧化偶合的催化反應，ee值可達到39%，但是由於錯合物1的金屬中心太過擁擠，嘗試許多方法皆無法改善產率過低的問題。 為了增進受質的轉化率，我們將含氮三牙配位基BDPPP修飾成含氮二牙配位基DPPP並僅含有一個掌性中心。利用DPPP與CuCl2可以合成幾何結構為平面四邊形的Cu(DPPP)Cl2 (3)。另外，也可將DPPP修飾成DXPP，DXPP是以兩個3,5-二甲基苯基來取代DPPP上的苯基。Cu(DXPP)Cl2 (4)可以藉由合成錯合物3的方法得到。在催化反應的探討中，我們利用修飾後的配位基DPPP及DXPP與不同的含銅金屬鹽類形成各種催化劑，再對3-羥基-2-萘甲酯進行催化反應，我們發現利用修飾後的配位基DPPP (10 mol%)與Cu(OTf)2 (10 mol%)所形成的催化劑在含有TMEDA (10 mol%)的條件下，產率為65%，藉由條件最佳化，將20 mol%的催化劑加上20 mol%的TMEDA，此反應的ee值可達到63%，產率最高還可達75%。

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利用親電子性芳香環取代反應合成海洋生物鹼isophakellin 的 A-B-C 三環結構

有一系列海洋天然物的結構已被證實含有pyrrole和imidazole單元，例如phakellin 和isophakellin。海洋生物鹼phakellin 和isophakellin的結構是由四環組成且互為結構異構物。兩者的區別在於A環和C環之間的鍵結不同，isophakellin的A-C環是由C-C鍵組成，而phakellin則為N-C鍵結。合成phakellin和isophakellin的關鍵決定於在A環和C環之間的N-C或C-C鍵的生成。 我們的研究目標為藉由親電子性芳香環取代反應合成出isophakellin的A-B-C 三環。於本論文第二章中，由pyrrole-proline化合物合成三環3-bromo-1-methyl-(5,6,7,9-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indolizin-9-one)結構，並且探討三環的環上碳原子的電子親核性。於第三章中，由pyrrole-proline-ester 或 pyrrole-proline等中間產物在不同的路易士酸條件下進行Friedel-Crafts 反應探討A-B-C三環的合成。 於第四章，由N-(1-methyl-pyrrole-2-carbonyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid dialkyl amides在三氯氧磷的條件下進行Vilsmeier–Haack反應，得到三環結構dialkylamino-5,6,7,9-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indolizin-9-one的衍生物。若由alkyl amides進行Vilsmeier–Haack反應則會得到氧化產物4a-hydroxy-1-methyl- (4,4a,5,6,7,9-hexahydropyrolo[2,3,f]indolizine-4,9-dione (4.42)。第五章則研究探討由化合物 4.42架構isophakellin的cyclic guanidine方法。 本論文成功的由親電子性芳香環取代反應合成 C-C鍵結的A-B-C三環5,6,7,9-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indolizin-9-one 衍生物，所得的三環化合物可以作為天然物 N-methyldibromoisophakellin全合成的前驅物。

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開發新穎的生物正交反應並評量唾液酸蛋白在細胞表面的視覺化

近年來逐漸發展出一種結合化學方法的生物標定成像工具，稱為Bioorthogonal chemical reporter，可以用於觀察一些生物分子在生物系統上的功能、代謝，例如蛋白質、核酸、醣類等。但這項工具應用於生理環境下存在著許多限制，由其對於標定醣類生物分子，至今只有疊氮化合物發展成很好的Bioorthogonal chemical reporter。 於是我們利用click chemistry、Diels–Alder reaction and addition-elimination這三個反應設計為唾液酸生合成細胞標定的Bioorthogonal反應，於是分別設計合成帶有疊氮、1,2,4,5-tetrazine以及1,2 diketone的甘露醣胺衍生物為Bioorthogonal chemical reporter (化合物5、45和55)，以及另一部份帶有螢光的反應化合物(16，39，48，52和62)。然而從這三個反應的合成過程中，成功突破了化合物35的反應性得到化合物45，也成功改善了化合物39的水溶性得到化合物48，但其中化合物48螢光基團對生物的緩衝液1X PBS溶解性不好而且對細胞染色並沒有專一性。不過最後成功合成出含有生物素的化合物52，可以穩定的存在於生物的環境中。接著和化合物45利用流式細胞儀去測試在MDA-MB-231乳癌細胞表面上的唾液酸標定量，但很可惜的並無成功的偵測到被標定的唾液酸，不過，藉由以上的經驗我們已經找到一個適合在生物環境中做Bioorthogonal reaction的方向，接下來只要在Bioorthogonal chemical reporter的設計上有所改良且能為唾液酸生合成之酵素所接受並催化，讓它能成功的表現在細胞表面，就可以順利表達出我們要標定的目標生物分子唾液酸。

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鋅單氧紫質衍生物之合成與染料敏化太陽能電池光電轉換效率之應用研究

近期的染料敏化太陽能電池研究中指出，鋅紫質錯合物比傳統的釕金屬錯合物有更好的光電轉換效率(η%)。因此促使我們對於環修飾的單氧紫質以及鋅單氧紫質之軸配位基效應進行研究。我們設計合成出一系列的鋅單氧紫質錯合物，meso_ZnN3OA、meso_ZnN3OAC及beta_ZnN3OA，並針對其光物理性質進行探究。這是第一次將鋅單氧紫質錯合物作為光敏染料應用於染料敏化太陽能電池中。 利用鋅單氧紫質錯合物之軸配位基可以避免染料堆疊在二氧化鈦表面。在紫外-可見光光譜上，鋅單氧紫質錯合物的Soret band比鋅紫質錯合物更紅外移，由於單氧紫質環不對稱性造成吸收峰分裂以及變寬。meso_ZnN3OAC因為有CN強拉電子基所以在吸收光譜上比meso_ZnN3OA更紅位移。而在電化學研究中，我們觀察到鋅單氧紫質錯合物的HOMO-LUMO能階差比鋅紫質錯合物小。由ps-fluorescence transients實驗中發現相較於鋅紫質錯合物，因為鋅單氧紫質錯合物上的氯軸配位基避免分子間堆疊也降低了分子間能量的轉移(intermolecular charge transfer)，故鋅單氧紫質有較長的螢光生命周期。TBP在電解液中對於一般染料電池效率有顯著的提升效果。但當使用無TBP電解液進行元件效率測量時效率可以較有TBP時高十倍。由螢光生命周期量測間接證實我們的軸配位基會與電解液中的碘離子產生置換，使得螢光生命周期變短降低電池效率。 在我們的量測結果，與鋅紫質錯合物不同，鋅單氧紫質beta_ZnN3OA比meso_ZnN3OA有更好的光電轉換效率。亦如我們的預期meso_ZnN3OAC有比meso_ZnN3OA更好的光電轉換效率。

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酪胺酸酶之含氮硫三牙基二價銅錯合物的合成、結構及反應性之研究

本研究使用兩個N2S三牙基的配位基，1,5-Bis(N-propylbenzimidazol-2-yl)-3-thiapentane (BBPrES)以及1,3-Bis(N-propylbenzimidazol-2-yl)-2-thiapropane (BBPrMS)，並且利用這兩個N2S三牙基的配子與水合過氯酸銅反應，得到三個五配位正二價銅錯合物，包含[Cu(BBPrES)(CH3CN)2](ClO4)2 (1)、 [Cu(BBPrMS)(CH3CN)(η1-ClO4)](ClO4) (2)、[Cu(BBPrES)(CH3CN)- (tBuCN)](ClO4)2 (3)。將錯合物1和錯合物3分別與丁醇鉀反應，分別得到雙核正二價銅錯合物[Cu2(BBPrES)2(OMe)2](ClO4)2 (4)和[Cu2(BBPrMS)2(OH)2](ClO4)2 (5)，五個錯合物皆得到X-光結構解析的晶體結構。我們以錯合物4及錯合物5在30ºC下催化2-萘酚的氧化反應，結果得到以dinol化合物的產物為主而不是binol的產物為主，產率分別為65%和74%。同時我們利用錯合物4及錯合物5在30ºC下催化3-羥基-2-萘甲酸甲酯進行氧化的反應，結果發現以雙苯環化合物的產物為主，產率皆為35%。

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以N2S2-異蠍狀三牙基建構之多核銅/銀錯合物合成、鑑定及其組裝機制研究

具有N2S2配位能力的異蠍狀三牙基配子—bis(3,5-di-tert-butylpyrazol-l-yl)dithioacetate (3)可被合成並藉以研究生物無機和超分子化學。金屬蠍狀配子3是一個具有THF分子配位的單核鋰金屬錯核物。錯合物3與二價銅金屬鹽類CuBr2進行反應，配位基進行氧化反應形成含有雙硫鍵的雙蠍狀配子螯合兩個一價銅離子構成雙核銅金屬錯合物{CuI2[μ-S2-(bpta3,5-t-Bu)2]Br2} (4)，晶體結構中每個銅金屬離子皆是三角形配位環境。以ZnCl2取代一價銅金屬鹽類與錯合物3進行反應，獲得單核鋅金屬錯合物[ZnII(bpedt3,5-t-Bu)Cl] (5)。錯合物5與AgBF4進行反應形成[Ag4I(bpdta3,5-t-Bu)3]BF4 (6)。另一方面，將錯合物6與KOH反應能移除中心金屬銀獲得[Ag3I(bpdta3,5-t-Bu)3] (6′)，可知道錯合物6中心的銀離子僅以弱作用力鍵結。將錯合物6與4當量CuI進行反應可得到錯合物[Cu4I(bpdta3,5-t-Bu)3]BF4 (7)及錯合物[Cu5I(bpdta3,5-t-Bu)4]BF4 (7′)，根據ESI-MS光譜和1H NMR光譜可證明錯合物7和錯合物7′同時存在且證明反應經由金屬置換反應機構得到7和7′。我們將錯合物4與AgBF4反應形成[AgICu4I(bpdta3,5-t-Bu)4]BF4 (8)，而配子中的雙硫鍵消失了意味著另一個氧化還原反應的發生。以ESI-MS光譜追蹤反應過程的分子量改變，可在光譜中觀察到的錯合物6、錯合物7和錯合物7′分子量。EPR光譜顯示此反應有含CuII中間產物產生並且在過程中錯合物6會將CuII還原成CuI。因此在4與AgBF4形成錯合物8之前反應過程中會有錯合物6、錯合物7和錯合物7′的中間產物產生。錯合物7′和錯合物8主要差異是在中心金屬離子的種類，因此只要有Ag+存在，複雜的錯合物7′可以很容易的轉變成錯合物8。進一步提高CuI當量數與錯合物6反應可獲得複雜的多核銅金屬錯合物[Cu7I(bpdta3,5-t-Bu)3]I4 (9)。

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含鎳超氧化物歧化酶活性中心之擬態化合物研究―具軸位吡啶配位之含氮硫五牙基二價鎳錯合物之合成、結構及反應性之探討

為了模擬含鎳過氧化物歧化酶 ( Ni-SOD)，我們利用兩個立障大的含氮硫五牙配位基H2PPCMP以及H2IPCMP，合成四個鎳錯合物：[Ni(H2PPCMP)](ClO4)2 (1)、Ni(PPCMP) (2)、[Ni(H2IPCMP)](ClO4)2 (3)與Ni(PPCMP) (4)，並利用X光繞射結構解析、紫外/可見光光譜、核磁共振光譜以及循環伏安法，針對這類少見又具有吡咯啶/硫代酰胺、軸配位吡啶的鎳錯合物，展現此四個錯合物的特徵。 錯合物2和4是由錯合物1和3經過去質子化所得到，並預期它們會形成正三價鎳錯合物。然而，錯合物2和4在電化學探討出現不可逆的氧化還原行為，意指此二錯合物無法形成穩定的正三價鎳錯合物。 雖然 鎳錯合物 1 與 3 的差別僅在於前者配位基是拉電子基而後者是推電子基，但他們在化學性質上相當不同。其錯合物特徵吸收峰的波長大小可反映配位基的給電子能力。於紫外光/可見光光譜中，以二氯甲烷作溶劑的時候，錯合物 1 特徵吸收峰的波長出現於353 nm，而錯合物 3 在於362 nm 。循環伏安法中以Fc/Fc+ 做為參考電位時，可發現錯合物 3 於0.836V處具有一個ΔEp為87 mV的可逆NiIII/NiII氧化還原峰，而錯合物 1僅具有擬可逆NiIII/NiII氧化還原峰。此現象可能因為錯合物 3的配位基上具有推電子取代基，因此thioamide上的N-H鍵較強，因此在中心鎳離子氧化成正三價時，不易進行去質子反應變成其他物種而分解，所以在循環伏安圖譜中具有可逆的NiIII/NiII氧化還原峰。此結果說明H2IPCMP配位基有機會穩定正三價鎳錯合物。

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具三甲基矽基之磷硫多牙基的新穎三價銅錯合物合成及其性質探討

我們利用去質子化的三腳四牙配位基P(C6H3-3-SiMe3-2-SH)3 (PS3TMS)與CuCl2和PPNCl在乙腈與四氫呋喃混合溶劑下反應，會發生自身氧化還原反應得到[PPN][CuClPS3TMS] (1)和PPNCuCl2，利用通入氧氣來氧化正二價銅離子可提高錯合物1的產率。如果使用類似之去質子化配位基PS3進行反應，就沒有辦法觀察到正三價銅錯合物之產生。 將錯合物1和NaOMe進行反應會得到Cu(NHPPh3)PS3TMS (3)，因此推測反應過程中可能是先經由β-hydride elimination生成[PPN] [CuHPS3TMS]的中間態，進而與[PPN]+反應生成NHPPh3並配位到正三價銅離子中心，才會得到錯合物3。為了證明此反應過程會經過[PPN][CuHPS3TMS]中間態，因此將錯合物1直接與KBEt3H反應，也成功地得到錯合物3。若將錯合物1的陽離子置換成[PPh4]+生成[PPh4] [CuClPS3TMS] (2)，再與KBEt3H反應，會得到K2[(CuPS3TMS)2] (4)和氫氣，這個結果告訴我們反應過程中可能生成[PPh4][CuHPS3TMS]。

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同位素標記法搭配質譜技術進行原發性肝癌中具癌症幹細胞特性之差異性蛋白質體分析

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是種原發性肝癌，同時也是種常見的癌症，尤其是在東南亞以及非洲。腫瘤中有一群具幹細胞特性之癌細胞，有造成腫瘤之能力，比一般癌症細胞更容易產生抗藥性並與腫瘤復發及轉移息息相關，稱之為癌症幹細胞。本實驗主要目的為探討人類肝癌細胞株Hep3B中癌症類幹細胞之特異蛋白質，透過分析蛋白質體之差異性表現，有助於瞭解肝癌進展。 　　運用同重元素相對與絕對定量標記法(isobaric tags for relative and absolute quantitation，iTRAQ®)比較癌症細胞以及不同特性之癌症類幹細胞：可形成球體、少許細胞數即可在小鼠中生長、具抗藥性以及擁有幹細胞表現之特性。從癌症細胞株和癌症類幹細胞株分別萃取一對蛋白質樣品，經還原、烷化、胰蛋白酶水解成胜肽，再標記上iTRAQ®試劑，進一步，將標示上iTRAQ®試劑的胰蛋白酶水解胜肽混合，利用強陽離子交換樹脂(SCX)、等電聚焦分級分離儀(OFFGEL)和鹼性逆相層析(basic reversed-phase chromatography)分餾樣品，接著進入奈米級液相層析電噴灑游離串聯質譜儀(nanoLC ESI tandem MS)偵測。由獲得的特定胜肽，針對每一標記產生之訊號離子質荷比(m/z=114-117)的面積來做相對定量分析，同時胜肽碎片離子(b-及y-型離子)可做為蛋白質鑑定資訊。 　　結合所有分餾樣品，總計約有1,273個蛋白質被 ProteinPilot 軟體鑑定及定量；其中有20和30個蛋白質在癌症細胞及癌症類幹細胞間分別呈現出大於兩倍及小於一半之差異。最後，將這些具顯著性差異的50個蛋白質使用GeneGo軟體進行分析，發現這些差異性表現蛋白質與肝腫瘤、原發性肝癌以及肝病變有所關連，並在代謝、免疫反應以及細胞骨架重組路徑中被發現。在未來，將進行功能性的驗證。