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微波輔助銅(Ⅰ)催化三成分串級反應合成雙取代氰基吡啶衍生物

@_@論文主要為兩部分。第一份部分為本篇前言，主要介紹3-氰基吡啶及其衍生物，簡要總結化學性質與在醫學、農業上類似結構的藥物應用，並透過文獻查詢關於此類化合物的合成方法與反應，闡明本篇論文的研究目標與動機。 第二部分為描述利用微波反應器使3-溴-3-苯基丙烯醛、3-酮基-3-苯基丙腈及醋酸銨在碘化亞銅的催化下形成產物2,6-二苯基-3-氰基吡啶。本反應透過核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）檢測粗產物，僅有一個主要產物且產率高達92 %，且分別對3-溴-3-苯基丙烯醛、3-酮基-3-苯基丙腈不同的官能基進行取代做反應性測試，也都有獲得預期的3-氰基吡啶衍生物，說明本反應條件對官能基的耐受性，未來可應用於更多合成策略中。

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2-碘苯胺衍生物和丙炔基二酮類/1-苯基-2-甲苯磺乙酮化合物經由銅催化分子內雙環化氧化級聯反應獲得3-羥基-3-呋喃基異茚二酮衍生物

@_@論文描述了3-羥基-3-呋喃基異吲哚啉酮衍生物的合成。本論文的內容分為兩章。第一章介紹了關於3-羥基異吲哚啉酮衍生物的藥用重要性和材料重要性的文獻綜述，以及構建3-羥基異吲哚啉酮衍生物的合成方法。 第二部分說明了通過銅催化串聯雙環化從炔丙基二羰基化合物和2-碘苯甲酰胺衍生物生成3-羥基-3-呋喃基異吲哚啉酮衍生物的一鍋兩步法。此外，該方法通過探索2-炔基-2-苯磺醯基苯丙酮取代炔基二酮化合物得到3-羥基-2-苯基-3-(5-苯基-4-甲磺醯基)異吲哚啉酮衍生品。該方法相對較快、簡單、方便，可得到範圍廣泛的3-羥基-3-呋喃基異茚二酮衍生物。

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三氯化鋁催化呋喃基的分子內狄耳士–阿爾德環加成反應及氯化合成環氧異吲哚[1,2-a]異喹啉酮衍生物

@_@本論文主要分為前言、文獻回顧、實驗結果與討論、結論四個章節，前言介紹異吲哚[1,2-a]異喹啉酮的生物活性及在藥物上的發展，並在文獻回顧舉例一些異吲哚[1,2-a]異喹啉酮衍生物的合成。 實驗結果與討論則是將起始物3-羥基-3-呋喃基-N-烯基異吲哚啉酮衍生物進行狄耳士–阿爾德反應，而在烯丙基和烯丁基的兩種取代基有兩種不同的反應結果，烯丙基得到二聚體分子間環化產物，而烯丁基成功合成預期的3-氯-異吲哚[1,2-a]異喹啉酮衍生物。

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三氯化鐵催化碳-芳基化合成呋喃基異吲哚[1,2-a]異喹啉酮衍生物

@_@本篇論文分為兩的部分，第一部分為前言，包含對呋喃與異吲哚[1,2-a]異喹啉衍生物的性質與合成介紹，並闡述文獻資料中的合成策略及反應設計。 第二部分則先描述本實驗室利用2-碘苯醯胺衍生物和丙炔基二酮類化合物在銅的催化下製備3-羥基-3-呋喃基異茚二酮衍生物，接著拿3-羥基-3呋喃基異茚二酮衍生物利用三氯化鐵在微波加熱的環境下進行傅里德-克拉夫茨反應(Friedel–Crafts reaction)製備呋喃基異吲哚[1,2-a]異喹啉酮衍生物。

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設計合成以麥芽糖為修飾基底的亞胺糖衍生物作為分支結核桿菌麥芽糖轉移酶抑制劑

@_@結核病(Tuberculosis, TB)是由結核分枝桿菌(Mtb)複合群引起的流行病。現行標準都治計畫是徹底根治肺結核疾病的治療方針，但由於需長時間服用多種藥物以因應細菌的抗藥性，導致病人容易產生嚴重服用藥物副作用。因此，迫切需要針對抗藥性和藥物敏感性結核病的新一代的治療藥物。麥芽糖轉移酶(GlgE)是一種結核分枝桿菌生長必需酶和潛在治療結核病藥物的抑制標的，它可以催化聚合α-葡聚醣(α-D-glucan)細胞壁成分，藉由轉移連接麥芽糖1-磷酸(M1P)單元延長形成α-1,4-葡聚醣鏈，基於催化機制，我們鎖定設計合成以麥芽糖為修飾基底的亞胺糖作為結核菌的GlgE抑制劑。我們合成這些抑制劑的原理主要是在模擬催化機制麥芽糖基質半椅式(half-chair)過渡構型，以及變旋中心(anomeric center)具有正電荷性質的亞胺糖，藉此增加抑制分子在GlgE催化活性中心的電荷作用力。將胍基(guanidinium group)和修飾官能基連接到亞胺麥芽糖上(iminomaltose)，預期能與GlgE催化活性位點中的Asp394和Glu423的側鍊末端酸基產生電荷作用力。在本論文中，我們是以麥芽糖構型的亞胺糖作為關鍵前驅物，製備多種麥芽糖構型亞胺糖衍生物作為Mtb GlgE抑制劑。

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從5-溴-1,2,3-三嗪一鍋化靈活合成嘧啶衍生物

@_@三嗪是含有三個氮的六員芳香雜環化合物，存在於各種生物活性分子中。根據其氮原子的位置不同，可分為1,2,3-三嗪(1,2,3-triazines)，1,2,4-三嗪(1,2,4-triazines)和1,3,5-三嗪(1,3,5-triazines)。博格(Dale L. Boger)和他的研究團隊系統性的研究1,2,3-三嗪與各種胺類(amine)相關的親二烯體(dienophile)的環加成反應，為合成含氮雜環天然產物提供了新的見解方向。在本論文中，我們以5-溴-1,2,3-三嗪作為起始物，提出了一種有效合成多種官能基化的嘧啶衍生物的方法，反應過程通過一鍋化依序建立新的碳‒氧鍵和進行逆電子需求的狄耳士—阿爾德反應(inverse electron demand Diels–Alder reaction)。在反應中只需要利用碳酸銫促進反應，5-溴-1,2,3-三嗪即可直接與各種苯醇進行碳‒氧偶合，並與脒進行隨後的[4+2]環加成反應，以溫和的反應條件下生成良好到優異產率的相對應嘧啶衍生物。該方法同時展示反應基質的可用性、簡易實驗操作和原子經濟性等優點，提供了一鍋化合成嘧啶的有效途徑。

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以化學氣相沉積合成生長錳摻雜鈣鈦礦奈米粒子及其於中孔洞沸石中之限制生長

本研究以高表面積（SBET > 800 m2 / g）的中孔沸石奈米粒子（mesoporous zeolite nanoparticles, MZNs）做為基材，於高溫下（700-900°C）溴化鉛與溴化銫為前驅物進行化學氣相沉積（chemical vapor deposition, CVD）反應，合成中孔洞限制的CsPbBr3/Cs4PrBr6的鈣鈦礦（pervoskite）奈米粒子。鈣鈦礦奈米粒子大小可以藉由前驅物比例及溫度改變加以調控，其電子結構及型貌利用紫外-可見光譜儀、螢光光譜儀、X-光繞射及穿透式電子顯微鏡佐證。合成過程中引入鎂離子及具有未成對電子的錳離子，使摻雜之鈣鈦礦奈米粒子放光具有不同波長，其結構組成、電子結構及自旋特性，以感應偶合電漿質譜、X光繞射光譜、螢光光譜及電子順磁共振光譜儀證實。此外，使用具半導體特性的中孔氧化石墨烯奈米粒子（mesoporous graphene-oxide nanoparticles, MGNs）做為基材時，可有效增進電荷分離效率，於照光下可使二氧化碳還原成一氧化碳，並以紫外-可見光譜儀及螢光光譜佐證其電子結構之變化。無機鈣鈦礦材料具良好的發光及催化效能，未來欲結合中孔洞薄膜材料之生長，生長具大氣穩定之太陽能轉換材料，提供異質結構於中孔洞沸石材料上限制生長之研究。

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利用單分子螢光共振能量轉移光譜觀察鈉離子依賴性膽酸轉運蛋白(ASBT)的動態變化

鈉離子依賴性膽酸轉運蛋白(Apical sodium-dependent bile acid transporter; ASBT)利用膜內外的鈉離子濃度梯度驅動運輸膽酸(bile acid)，被認為是腸肝循環(enterohepatic circulation)中膽酸回收的第一步。抑制ASBT功能會減少膽酸的回收，導致膽酸的合成增加和降低膽固醇，可用於治療高膽固醇血症(hypercholesterolemia)。目前已有三種ASBT晶體結構被解出，分別為含有兩個鈉離子與一個受質結合的向內開口型(inward-facing)，與沒有任何離子與受質的結合時，向內開口型及向外開口型(outward-facing)。然而，這些靜態結構不足以提供一個完整的運輸機制，我們利用單分子螢光共振能量轉移光譜觀察蛋白脂質體與微胞中ASBT的構型動力學。我們在實驗中觀察到可互相轉換的三種構型，其狀態轉變之動力學受溶液中的離子與膽酸濃度影響，可以提供膜蛋白更詳細的運輸機制。

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三核苷酸重複序列之髮夾型結構阻礙 hRPA 蛋白的解旋能力

三核苷酸重複序列與許多神經退化性疾病有關，其容易摺疊成二級結構，常會造成DNA滑動，進而導致DNA的異常擴增。人類複製蛋白A (human Replication Protein A, hRPA)為真核生物當中最豐富的單股DNA結合蛋白，在複製、修復、重組期間，可以避免瞬時存在的單股DNA重新黏合回雙股DNA，或是形成二級結構。hRPA亦有能力解開髮夾型結構與G-四聯體結構等二級結構，以維持基因組的穩定性。 我們使用CTG重複序列之髮夾型結構作為模型系統，以單分子螢光共振能量轉移(single-molecule fluorescence resonance energy transfer)技術來探討hRPA對三核苷酸髮夾型結構的解開能力。我們的結果顯示hRPA可以接近完全地解開長度為可容納一顆hRPA的CTG重複序列之髮夾型結構。但出乎意料地，當髮夾型結構的長度越來越長，hRPA只能部份地解開髮夾型結構。因此我們推測CTG重複序列之髮夾型結構會快速地發生滑動，並且重新構型，形成阻礙hRPA進一步入侵的對齊髮夾型(blunt-end hairpin)結構。而當我們使用抑制髮夾型結構滑動的突變方法進行實驗後，發現hRPA可以完全地解開CTG重複序列之髮夾型結構。因此證明三核苷酸重複序列的滑動阻礙了hRPA的結構解旋能力，而可能導致此類序列的基因不穩定性。

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建立以單分子螢光顯微技術研究Shugoshin-1蛋白與潛力治療用胜肽間動態交互作用的平台

蛋白質-蛋白質交互作用(Protein-Protein interactions, PPIs)促進大部分生物機能，蛋白質區域與區域之間的交互作用(Domain-Domain interactions, DDIs)引導功用性蛋白在特定區域作用，交互作用必須通過蛋白質的二級結構進行，二級結構中螺旋結構穩定且單純，探討螺旋結構之間的交互作用能夠得到更精確的結果。 Shugoshin 1 (Sgo1)和蛋白磷酸酶2A (PP2A)之間的結合研究說明Sgo1募集PP2A在保護姊妹染色體中有重要的作用。為了發展一系列抗微生物胜肽，我們擷取Sgo1-PP2A交互作用的片段，將目標Sgo1胜肽和DNA交聯，並經由與生物素標記的互補DNA結合而固定在單分子檢驗平台上，並在緩衝溶液中添加螢光標記的游離潛力治療用胜肽進行交互作用，利用單分子螢光顯微鏡研究胜肽-胜肽交互作用動力學。和傳統的方法比較，需要的胜肽濃度相對較低(< 100 nM)，使我們可以對潛力治療用胜肽進行更廣泛的篩選。