Title

建立液相衍生核醣分子庫並篩選細胞毒性於表現單純皰疹病毒第一型胸腺嘧啶激酶的哺乳類纖維肉瘤細胞

Translated Titles

Construction of the solution-phase derived nucleoside library and screening of its cytotoxicity against HSV1-tk transfected murine fibrosarcoma cells

DOI

10.6843/NTHU.2009.00359

Authors

陳珈融

Key Words

液相分子庫

PublicationName

清華大學生醫工程與環境科學系學位論文

Volume or Term/Year and Month of Publication

2009年

Academic Degree Category

碩士

Advisor

俞鐘山

Content Language

繁體中文

Chinese Abstract

由我們實驗室所合成出的核心化合物,5’-Amino-5’ -deoxyUridine、1-(5’-Amino-5’-deoxy-β-D-arabinofuranosyl)uracil、 5’-amino-4’ α-aminomethyl-5’-deoxy dihydroUridine配合上實驗室中現有的約一百種酸,分為單環、多環、鹵環、直鍊及其他雜分子的結構。利用HBTU所輔助的醯胺化反應,以組合化學的在液態建立尿5’衍生物的分子庫,並在產物未純化的情況下,在96孔盤中進行分子毒殺分析(MTT檢測)。藉由分子庫的與細胞實驗的結合,快速的篩選出在有無HSV1-tk的細胞中有無毒殺的反應。 分子庫的建立中,我們所使用的細胞為NG4TL4及NG4TL4-tk細胞。發現有五種化合物在有無HSV1-tk的情況下,有4到14倍的差異,有繼續合成研究的潛力。並配合放射累積實驗,將我們所合成核類似物1-(3,4-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl) -5-fluoro-1H- pyrimidine-2,4-dione(FaraU)、1-(3,4-Dihydroxy- 5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl)-5-iodo-1H- pyrimidine-2, 4-dione(IaraU)、1-(3,4-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro -furan-2-yl)-5-(2-iodo- vinyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione(IVaraU)作細胞累積的分析,得到有無HSV1-tk的情況下IaraU有2倍以上的差距。

Topic Category 醫藥衛生 > 醫藥總論
原子科學院 > 生醫工程與環境科學系
生物農學 > 生物科學
Reference
  1. (1) Huber, B. E.; Richards, C. A.; Krenitsky, T. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 8039-8043.
    連結:
  2. (2) Haberkorn, U. Ann. Nucl. Med. 1999, 13, 369-377.
    連結:
  3. (5) Mar, E. C.; Chiou, J. F.; Cheng, Y. C.; Huang, E. S. J. Virol. 1985, 53, 776-780.
    連結:
  4. (6) Moolten, F. L. Cancer Res. 1986, 46, 5276-5281.
    連結:
  5. (7) Wei, S. J.; Chao, Y.; Hung, Y. M.; Lin, W. C.; Yang, D. M.; Shih, Y. L.; Ch'ang, L. Y.; Whang-Peng, J.; Yang, W. K. Exp. Cell Res. 1998, 241, 66-75.
    連結:
  6. (11) Messeguer, A.; Cortes, N. Clin. Transl. Oncol. 2007, 9, 83-92.
    連結:
  7. (12) Golebiowski, A.; Klopfenstein, S. R.; Portlock, D. E. Curr. Opin. Chem. Biol. 2003, 7, 308-325.
    連結:
  8. (16) Zhang, W. Tetrahedron 2003, 59, 4475-4489.
    連結:
  9. (17) Wu, C. Y.; Chang, C. F.; Chen, J. S. Y.; Wong, C. H.; Lin, C. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4661-4664.
    連結:
  10. (18) Hanson, S. R.; Greenberg, W. A.; Wong, C. H. QSAR Comb. Sci. 2007, 26, 1243-1252.
    連結:
  11. (20) Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2007, 70, 461-477.
    連結:
  12. (21) Alauddin, M. M.; Conti, P. S.; Fissekis, J. D. J. of Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45, 583-590.
    連結:
  13. (22) Alauddin, M. M.; Conti, P. S. Nucl. Med. Biol. 1998, 25, 175-180.
    連結:
  14. (24) Deng, W. P.; Wu, C. C.; Lee, C. C.; Yang, W. K.; Wang, H. E.; Liu, R. S.; Wei, H. J.; Gelovani, J. G.; Hwang, J. L.; Yang, D. M.; Fu, Y. K.; Wu, C. W. J. Nucl. Med. 2006, 47, 877-884.
    連結:
  15. (25) Deng, W. P.; Yang, W. K.; Lai, W. F.; Liu, R. S.; Hwang, J. J.; Yang, D. M.; Fu, Y. K.; Wang, H. E. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2004, 31, 99-109.
    連結:
  16. (27) Brik, A.; Wu, C. Y.; Wong, C. H. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1446-1457.
    連結:
  17. (28) Ho, C. W.; Lin, Y. N.; Chang, C. F.; Li, S. T.; Wu, Y. T.; Wu, C. Y.; Liu, S. W.; Li, Y. K.; Lin, C. H. Biochemistry 2006, 45, 5695-5702.
    連結:
  18. (29) Spisakova, M.; Cizek, Z.; Melkova, Z. Antiviral Res. 2009, 81, 156-165.
    連結:
  19. (31) Townsend, D. M.; Tew, K. D. Oncogene 2003, 22, 7369-7375.
    連結:
  20. (32) Lin, K. I.; Chiang, L. W.; Wu, C. H.; Chen, S. W.; Yu, C. S. J.Chin. Chem. Soc. 2007, 54, 563-568.
    連結:
  21. (36) Longley, D. B.; Harkin, D. P.; Johnston, P. G. Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 330-338.
    連結:
  22. (3) de Vries, E. F. J.; Buursma, A. R.; Hospers, G. A. P.; Mulder, N. H.; Vaalburg, W. Current Pharmaceutical Design 2002, 8, 1435-1450.
  23. (4) Cheng, Y. C.; Grill, S. P.; Dutschman, G. E.; Nakayama, K.; Bastow, K. F. J.Biol. Chem. 1983, 258, 2460-2464.
  24. (8) Mesnil, M.; Yamasaki, H. Cancer Res. 2000, 60, 3989-3999.
  25. (9) Haberkorn, U.; Altmann, A.; Morr, I.; Knopf, K. W.; Germann, C.; Haeckel, R.; Oberdorfer, F.; vanKaick, G. J. Nucl .Med. 1997, 38, 287-294.
  26. (10) Haberkorn, U.; Altmann, A.; Morr, I.; Germann, C.; Oberdorfer, F.; vanKaick, G. J. Nucl. Med. 1997, 38, 1048-1054.
  27. (13) Hall, D. G.; Manku, S.; Wang, F. J. Comb. Chem. 2001, 3, 125-150.
  28. (14) Srinivasan, R.; Tan, L. P.; Wu, H.; Yao, S. Q. Org. Lett. 2008, 10, 2295-2298.
  29. (15) An, H. Y.; Cook, P. D. Chem. Rev. 2000, 100, 3311-3340.
  30. (19) Miyagawa, T.; Gogiberidze, G.; Serganova, I.; Cai, S.; Balatoni, J. A.; Thaler, H. T.; Ageyeva, L.; Pillarsetty, N.; Finn, R. D.; Blasberg, R. G. J. Nucl. Med. 2008, 49, 637-648.
  31. (23) Chacko, A. M.; Qu, W. C.; Kung, H. F. J. Med. Chem. 2008, 51, 5690-5701.
  32. (26) Wang, H. E.; Yu, H. M.; Liu, R. S.; Lin, M.; Gelovani, J. G.; Hwang, J. J.; Wei, H. J.; Deng, W. P. J. Nucl. Med. 2006, 47, 1161-1171.
  33. (30) Wang, Z. J.; Jin, L.; Wegrzyn, G.; Wegrzyn, A. Bmc Biochem. 2009, 10.
  34. (33) Shields, A. F.; Grierson, J. R.; Dohmen, B. M.; Machulla, H. J.; Stayanoff, J. C.; Lawhorn-Crews, J. M.; Obradovich, J. E.; Muzik, O.; Mangner, T. J. Nat. Med. 1998, 4, 1334-1336.
  35. (34) Morin, K. W.; Atrazheva, E. D.; Knaus, E. E.; Wiebe, L. I. J. Med. Chem. 1997, 40, 2184-2190.
  36. (35) LaFrate, A. L.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 8573-8576.