皮質類固醇對癌細胞生長及藥物敏感性的影響及相關機轉之研究

Study on the effects and mechanisms of action of glucocorticoids on the growth and drug sensitivity of carcinomas

盧彥伸(Yen-Shen Lu)

指導教授 ： 鄭安理 ； 郭明良

國立臺灣大學/醫學院/臨床醫學研究所/博士(2006年)

https://doi.org/10.6342/NTU.2006.02387

摘要

研究背景
皮質類固醇除本身對於某些血液腫瘤具細胞毒性之外，也常與抗癌化學藥物併用以治療因化學藥物引起之噁心、嘔吐及過敏反應等副作用。雖然類固醇己被証實可以影響多種細胞之重要訊息傳遞路徑，其中有些與癌細胞抗藥性有關。然而我們對類固醇類藥物對於癌細胞生長以及化學藥物感受性可能產生之影響仍所知極少。釐清這個問題對臨床腫瘤治療將會有重要影響。

研究方法與結果
首先，我們隨機選擇了十四株癌細胞株有系統地進行研究。Dexamethasone（DEX）被選為皮質類固醇代表藥物。我們發現：
DEX確實對部分癌細胞株（十四株之中的七株）的生長以及化學藥物感受性有影響。DEX對癌細胞的影響呈現異質性的。DEX（0.01~1.0uM）抑制四株細胞的生長(MCF-7，MCF/MXR1，MCF/TPT300及HeLa細胞)，提高了一株細胞對cisplatin的化學藥物感受性(SiHa細胞)，並降低兩株細胞對cisplatin，doxorubicin，5FU，及，paclitaxel的化學藥物感受性(H460及Hep3B)。

此影響是皮質類固醇受體—依賴性的。只有含有高濃度且功能正常的皮質類固醇受體的癌細胞株才會對DEX有感受性。因為DEX只有在含有高濃度皮質類固醇受體(≧21000 site/細胞)的七株細胞才有影響。在其他七株不受DEX影響的細胞中，有五株細胞皮質類固醇受體濃度範圍僅在2000~5700/細胞之間。而另二株含有高濃度皮質類固醇受體但不受DEX影響的細胞中(TW01, TW04)，我們發現其皮質類固醇受體不具有功能。為了進一步檢驗皮質類固醇受體數量是否是DEX對癌細胞的作用關鍵的媒介，我們將皮質類固醇受體表現基因的質體轉殖入AGS細胞（一個皮質類固醇受體低表現型的細胞株，對DEX不具感受性）。結果經轉殖變成具有高濃度皮質類固醇受體的AGS細胞亦對DEX具有感受性（DEX會增加其對cisplatin的抗藥性）。

在皮質類固醇受體下游作用機轉的研究方面，我們發現：
DEX在SiHa細胞所造成的化學藥物致敏感效應與其對NF-kB的調控有著高度相關。我們利用EMSA和Reporter Luciferase Assay來探討DEX對SiHa細胞化學敏感性的反應機制，發現cisplatin誘發的NF-kB活性會受到DEX抑制。透過轉殖含有dominant negative IkB的質體進入SiHa細胞中以抑制NF-kB活性，我們發現原先DEX提高SiHa細胞對cisplatin的化學藥物感受性的現象消失。

我們另外發現DEX會直接作用於MCF7細胞的p21Cip1 promoter 上造成p21Cip1的向上調控，表現量增加進而造成細胞週期G1 arrest，抑制癌細胞的生長。

在臨床研究方面，利用免疫組織化學染色檢測癌病患的癌細胞組織檢體，我們發現：在不同病人的癌細胞中的皮質類固醇受體含量有高有低。就癌症類別區分，肺癌、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌（鱗狀細胞癌）、肝癌及子宮頸癌的患者中有較高的比例的患者（50~100%）癌細胞含有高濃度皮質類固醇受體。在膽道癌、胰臟癌有少數比例患者(20%)的癌細胞含有高濃度皮質類固醇受體。而在乳腺癌、食道腺癌、胃腺癌、及大腸癌中則絕大多數患者（>90%）的癌細胞皮質類固醇受體含量偏低。

在晚期非小細胞肺癌的患者中，約有半數的病患癌細胞中具有高濃度的皮質類固醇受體，且其臨床預後較佳。唯因為幾乎所有的患者在接受化學治療前都接受了皮質類固醇藥物的注射，所以我們無法分析在該族群中皮質類固醇的使用對化學治療的效果是正面的還是負面的影響。而且，在肺癌細胞株的研究中，我們依舊發現DEX確實對含有高濃度皮質類固醇受體的癌細胞株的生長以及化學藥物感受性呈現異質性的影響。

在食道癌方面，我們發現100%的食道鱗狀細胞癌的癌細胞檢體中具有高濃度的皮質類固醇受體，且類固醇的使用可能會減低化學治療的效果。從一項在本院完成的對食道癌患者進行每週兩次化學治療合併同時放射治療的臨床試驗中，我們回溯性研究分析發現：相對於僅於第一週的療程中在化學治療前曾接受類固醇注射的患者而言，在全階段療程四到六週的化學治療之前都有接受類固醇注射的患者中，其存活率較差，而且癌細胞轉移復發率較高。在食道癌細胞株的研究中，我們發現DEX會降低食道癌細胞對化學治療藥物的感受性，放射治療的感受性則沒有影響。

結論與展望
皮質類固醇對具有高濃度的皮質類固醇受體的癌細胞的生長及化學藥物治療感受性確實有影響。此影響是異質性的，可能造成生長抑制，亦或增加化學治療敏感性，亦或降低化學治療敏感性。臨床上確實有一定比例的患者的癌細胞含有高濃度的皮質類固醇受體，而且高濃度的皮質類固醇受體不但可能影響預後，也可能影響化學治療的效果。未來的研究將著重於探討造成此異質性影響的上游機轉以及預測因子，以期進一步提供臨床應用價值。

關鍵字

皮質類固醇 ； 皮質類固醇受體 ； 上皮細胞癌 ； 化學治療感受性

並列摘要

無資料

並列關鍵字

glucocorticoids ； glucocorticoids receptor ； carcinoma ； chemosensitivity

參考文獻

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