臺北醫學大學生醫材料暨工程研究所學位論文
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現代人對於牙齒的要求，不再只是病理性或功能性，若能夠擁有一口潔白亮麗的牙齒，不僅為整體容貌加分，亦可增加自信。而造成牙齒染色的因素可分為內因性及外因性二大類。內因性如四環黴素染色、氟斑症、牙髓壞死等。外因性如抽煙、吃檳榔或深色飲食所造成的染色以及牙齒老化等。 為了改善飲食中深色食物所導致之牙齒染色或失去光澤以及酸性食物造成牙釉質脫鈣、表面腐蝕、去礦化問題，抑或是天生黃板牙，輕、中度的四環黴素染色及氟斑症。近年來國內外學者在學術研究領域與口腔保健產品開發均有大幅成長及多樣化之趨勢。而本研究之目的在於探討能提升牙齒美白效果的試劑與能提升牙齒硬度促進再礦化試劑，是否會互相影響並分析其交互作用。本研究利用過氧化尿素(carbamide peroxide)為美白實驗組，而以自行合成之乳酸磷酸鈣(CLP)作為再礦化實驗組，建立三組測試組別(GroupA: 15 wt% carbamide peroxide solution + CLP、Group B: 15 wt% carbamide peroxide solution、Group C: CLP)。並選用非晶型磷酸鈣(Amorphous Calcium Phosphate)作為控制組，建立三組控制組別(GroupA:15 wt ％ carbamide peroxide solution+ ACP、Group B：15 wt% carbamide peroxide solution、Group C：ACP)。 美白試驗部分使用VITA 電腦比色儀以客觀的方式分析三組測試組及控制組前後之色階、CIE: L*a*b*之亮度值差(ΔL*)及色差值(ΔE*)之變化，而在再礦化試驗部分，以微硬度測試儀計算其實驗組別及控制組別使用前後之再礦化率，實驗完成後即可從中得知其兩種試劑是否會產生加成或拮抗等交互作用。
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神經再生醫學中，當神經受損後，其斷端殘餘部分中的細胞會釋放出生長因子(growth factor, GF)促進神經細胞分化(differentiation)及增生(proliferation)，幫助神經纖維再生，但由於細胞所產生的生長因子隨著受損時間有明顯的減少，無法持續釋放達到修復神經的目的，因此研究生長因子的持續釋放及結合不同生長因子的修復特性則成了重要的課題。本實驗利用靜電紡絲(electrospinning)技術結合同軸紡嘴(co-axial spinneret)，以聚乳酸(poly(lactic acid), PLA)及製孔劑(porogen)混合作為外管成分，聚氧化乙烯(poly(ethylene oxide), PEO)及聚乙二醇(poly(ethylene glycol), PEG)混和作為內管芯層結構，將兩種生長因子分別利用雙層乳化法(double emulsion method)及直接添加的方式混在內管溶液中，製備成含不同生長因子之微孔化芯鞘型纖維薄膜，藉由調配外管溶液中聚乳酸與製孔劑重量濃度比例的不同來改變纖維薄膜表面之孔隙率(porosity)，以達到控制釋放之目的。不同的生長因子在神經再生修復中扮演不同的角色，本實驗選用兩種不同的生長因子：神經生長因子(nerve growth factor, NGF)是直接添加在內管溶液中，作用是提升細胞的存活率及延長軸突(axon)生長，使細胞數量及狀況趨於穩定；而腦衍生神經滋養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)則是利用乳化的方式包覆在聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid, PLGA)後，再混入內管溶液中，在細胞穩定後釋放出來，使神經細胞分化、軸突髓鞘再生。首先選用與生長因子有相同分子量的細胞色素(cytochrome c)來模擬生長因子的釋放特性。接著進行生長因子的活性測試，將含有生長因子之培養基經過靜電紡絲後與大鼠嗜鉻性瘤細胞(pheochromocytoma, PC12)進行培養，藉由誘導PC12細胞的特有神經突觸(neurite)生長，利用倒立式顯微鏡觀察其生長情況並以影像處理軟體(image J)分析其神經突觸長度來測試生長因子經由靜電紡絲實驗後於人體體溫下的活性效能。
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光動力作用為光感物質經由可見光照射後形成激發態的光感物質，在經過一連串光化學反應，形成單態氧以破壞病原體，現今為了尋求更安全且具有方便性的治療方法，使得光動力逐漸成為替代治療癌症以及皮膚疾病的治療方法。孟加拉玫瑰紅(Rose Bengal)為長期被應用於肝功能及乾眼症之診斷，具有相當高的安全性，在臨床試驗中已有將Rose Bengal製成的凝膠治療慢性皮膚疾病。此藥劑在專利的保護之下，本實驗室若要發展孟加拉玫瑰紅用以治療局部皮膚的劑型，薄膜是比較可行的方法。製備結果發現，孟加拉玫瑰紅分別可使用羥丙基甲基纖維素以及羧甲基纖維素作為成膜的賦形劑並搭配丙二醇作為塑化劑，可做出製程簡單且孟加拉玫瑰紅釋放效果較好的薄膜，而當孟加拉玫瑰紅溶於Carbopol或檸檬酸緩衝液時會導致孟加拉玫瑰紅的顏色變淡，降低溶液中孟加拉玫瑰紅吸收可見光的能力，實驗結果顯示孟加拉玫瑰紅在酸性的環境下呈現無色，因此在後續製備薄膜時可採用酸性環境來保存，以避免照光後產生光漂白現象，使用前將薄膜酸鹼值提升至中性即可恢復孟加拉玫瑰紅產生光動力效應的能力。
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研究顯示:復形牙齒之受力反應將表現在牙齒抗斷裂性上，而復形牙之抗斷裂性與剩餘齒質多寡、復型材與牙齒間的鍵結強度有關。由於物體本身的阻尼將會影響其受力造成的結果，然而牙科復形材料的阻尼效應與抗斷裂性的相關性尚未被完整討論。本研究利用體外模態測試實驗進行測量並比較牙齒樣本以不同材料復形前後之阻尼比，在樣本上選擇的是上顎第二小臼齒，為了模擬齒槽骨作為牙齒之邊界條件，本研究選擇材料性質與齒槽骨相近之光彈樹脂對牙齒樣本進行包埋之動作，接著依照MOD窩洞修形分成寬度變數組別與深度變數組別，依次填入暫時填補材、汞齊與複合樹脂，於完成復形後進行模態測試，測量並記錄下不同組別及處理階段下牙齒的阻尼數據並進行統計分析。接著為分析阻尼效應與復形牙齒抗斷裂性的關連性，建立三維有限元素模型，並參考已發表之文獻輸入相符真實條件的材料性質，用以與體外模態測試做比較。並設定以動態力來為有限元素模型施力，在修改模型之結構阻尼後，觀察阻尼改變時對牙齒應力之影響。結果發現窩洞寬度組別之牙齒未修形前、修形後與復形後經過模態測試，各量測狀態之阻尼比結果分別為：在未修形時為5.72±0.27%，修形後為5.86±0.31%，以暫時填補材復形時為5.70±0.00%，以汞齊復形時為6.08±0.04%，以複合樹脂復形時為5.32±0.22%。其中，未修形牙齒和以汞齊復形後、以複合樹脂復形後相比有統計上顯著差異（p< 0.05）。窩洞深度別之阻尼比結果為：在未修形時為4.30±0.22%，修形後為4.30±0.42%，以暫時填補材復形時為3.80±0.00%，以汞齊復形時為5.04±0.22%，以複合樹脂復形時為4.30±0.22%。其中，未修形牙齒和以暫時填補材復形後、以汞齊復形後相比則有統計上顯著差異（p< 0.05）。而有限元素模型修改牙齒之結構阻尼後施以動態力觀察最大應力之分析；結果發現提高阻尼數值後牙齒模型的最大應力值得到降低的效應。
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本研究的目的是分析和模擬，利用有限元方法分析冠脈支架擴張和人體動脈血管中的血流動力學現象。冠狀動脈心臟疾病是世界上最常見的死亡原因。有三種方法用於治療狹窄冠狀動脈：經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA）、冠狀動脈內支架植入術（ICSI）與冠狀動脈搭橋手術。動脈粥樣硬化是頸動脈狹窄的一個主要因素。它會生成纖維內膜動脈脂肪斑塊。當動脈粥樣硬化發生，可能導致腦卒中風或心肌梗死。重要的是要了解人類血管系統中支架擴張的效果和血液流動的現象。在目前的研究中，過程可以分為兩部分。首先，通過SolidWorks的繪圖軟件構建冠狀動脈支架模型和模擬三維有限元分析研究（分析軟件ANSYS）。本論文之模型包括兩部分：血管支架和氣球導管。支架引起的塑性變形，其材料特性和被球囊導管釋放後收縮的壓力所產生的反壓情況。此論文之目的是學習與探討球囊導管擴張後支架撐開與血管收縮後支架回壓的狀況。根據模擬模型的結果，可於支架設計發展時作為參考。最後並討論支架材料與血管應力之關係，得到 (Y_3 ) ̂=0.155+(1.798E-13)∙X_1-(2.350E-10)∙X_2 之關係示。
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本研究之目的以精簡方法製備新型硫酸鈣/絲蛋白複合式材料，首先以三相溶劑(CaCl2．2H2O /C2H5OH/H2O)將已脫膠之蠶絲溶解，利用溶劑中所含氯化鈣作為鈣原與硫酸二鈉反應製備硫酸鈣/絲蛋白複合材並與水調拌形成骨水泥，評估應用於骨缺損之可行性。硫酸鈣/絲蛋白複合式材料分別應用廣角X光繞射儀、熱示差掃描卡量計、傅立葉紅外線光譜儀及掃描式電子顯微鏡分析其複合材，廣角X光繞射儀鑑定硫酸鈣結晶水含量、熱示差掃描卡量計鑑定半水硫酸鈣為α及β 類型及觀察絲蛋白玻璃轉化溫度、傅立葉紅外線光譜儀鑑定硫酸鈣結晶水含量並以Peakfit○R軟體分析絲蛋白二級結構Silk I(Random Coil)與Silk II(β-Pleated Crystal)變化，FTIR特徵峰1,628及1,665分別表徵為絲蛋白二級結構β-Pleated Crystal與Random Coil，其兩者比值為結晶度Crystallinity Index(CI)，(CI=A1,628/A1,665)，掃描式電子顯微鏡進行形態觀察。硫酸鈣/絲蛋白複合材與水調拌形成骨水泥待固化後，使用材料試驗機(LF plus)量測其機械強度並且將材料萃取液與類骨母細胞(MC3T3-E1)共同培養1及3天，觀察其生物相容性及細胞生長情況。實驗結果經由廣角X光繞射儀分析硫酸鈣/絲蛋白複合材，顯示含有絲蛋白的存在可影響硫酸鈣的類型，使硫酸鈣轉變成為半水硫酸鈣；熱示差掃描卡量計可觀察硫酸鈣/絲蛋白複合材料彼此之間之交互作用，隨著硫酸鈣的含量增加，硫酸鈣之吸熱峰溫度有逐漸升高趨勢；此外隨著絲蛋白含量降低，玻璃轉化溫度有逐漸升高的趨勢；傅立葉紅外光譜結果含有硫酸鈣其絲蛋白的Crystallinity Index皆高於不含硫酸鈣組別，其中以重量比50/50組別有較高的Crystallinity Index；電子顯微鏡觀察硫酸鈣/絲蛋白複合材則觀察到不同於β-form半水硫酸鈣之微結晶結構，本製程所產生的硫酸鈣形態柱狀。在機械物性，可觀察到硫酸鈣/絲蛋白骨水泥80/20機械物性7.83 MPa高於100/0機械物性3.24 MPa。此外硫酸鈣/絲蛋白之生物相容性測試90/10及50/50之生物相容性高於100/0的組別，具有統計上的差異p value < 0.05；硫酸鈣/絲蛋白第3天之細胞生長情況， 90/10及50/50此二組，加入絲蛋白至硫酸鈣系統中，具有較佳之細胞生長。
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冠狀動脈心臟疾病是現今工業化國家社會的主要健康問題，亦是造成人類死亡的主要原因之一。可以造成血管壁增厚的原因很多，其中內皮細胞所分泌的內皮細胞相關舒張因素，及內皮細胞相關收縮因素會影響到血壓和血管結構的變化。本研究的目的是模擬與支架植入血管壁後，支架已貼附在血管壁內側，內皮細胞覆蓋支架時，依內皮細胞增殖不同程度而進行比較支架附近的血流動力學現象。於論文中我們使用有限元方法來分析和模擬。有限元模擬能更好地分析抽象的血液流動現象和流動特性，如流速分佈。模型的結構是參考市面上已上市之支架。在研究中，模擬可分為三個架構與兩個階段。架構分別為內皮細胞增殖的完全覆蓋支架和覆蓋的50％和10％的支架。第二階段則為比較不同速度之血流所產生的流動壓力場和流動現象，這些不同的情況是我們所關注的項目。在臨床上，內皮細胞增殖完全覆蓋支架是最好的情況。但是當血管內皮細胞增殖過多，就會造成再狹窄。反之，覆蓋率低的內皮細胞會導致血栓形成。
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注意力不足過動症(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)主要三大症狀為：注意力缺失（Attention deficits, inattention）、高度活動性（hyperactivity, over-activity）、衝動（impulsivity）。尤其具有ADHD的學齡兒童，其認知上會因此有所缺陷，例如：健忘、記憶與學習。 目前已確定藉由中樞神經興奮劑，例如ADHD臨床治療藥物Methylphenidate hydrochloride（MPH；Ritalin；俗稱利他能），其為安非他命異構物，可促進ADHD患者症狀上的改善。麻黃素為日人長井長義由麻黃(Ephedra sinica)抽出的物質，具有與交感神經興奮劑(Sympathomimetic agents)類似之構造。 自發性高血壓大鼠為其外顯行為特性：高度活動性、衝動、無法克制衝動即無法維持注意力，被視為可當作可與Wistar大鼠當作控制組的ADHD的動物模式。腦衍生神經滋長因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)在突觸可塑性扮演重要的角色，並參與記憶與學習的行程過程。 本實驗利用麻黃粗萃物做為介入藥物經管餵方式給與Wistar大鼠及SHR大鼠，藉由莫式水迷宮(Morris Water Maze)評估大鼠在空間記憶學習能力是否有所提升，另外評估實驗動物腦組織海馬迴內BDNF與TrkB相關認知蛋白的生成量。 本實驗結果顯示，給予ADHD動物模式-SHR大鼠類似ADHD臨床藥物MPH的麻黃粗萃物後，不論在行為表現或腦組織認知相關蛋白質皆有顯著提升效果，認為麻黃粗萃物對成為改善ADHD認知行為能力藥物有潛在的發展性。
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許多研究指出出生後的幹細胞(postnatal stem cells)已成功地從許多組織中培養出來，例如骨髓、神經組織、上皮組織、骨骼肌及牙髓腔。在這些幹細胞中，牙髓幹細胞(DPSC)擁有分化成各種細胞並能發展成不同組織之能力。近年來發現到牙髓幹細胞也具有自我修復能力（self-renew），對於組織工程來說，不再是醫療廢棄物，因此可以成為很好的幹細胞來源。由於幹細胞在真正作為植入治療前，需要進行增加細胞數目，因此如何在體外加速或放大幹細胞數量一直是一個重要的研究課題。在本研究中，我們從人類牙齒中分離出牙髓幹細胞，藉由測試並觀察細胞在4000高斯之靜磁場的刺激下，對於細胞生長速度是否具有促進作用，以作為牙髓幹細胞加速增加細胞數目的方式，進一步評估靜磁場對牙髓幹細胞的貼附、細胞濃度、細胞週期、表面特徵蛋白及分化能力，並且瞭解其可能影響之訊息傳遞路徑做分析。 在實驗方法上，本研究以MTT法測試細胞的生長速度，並將培養在24孔盤的細胞分成兩組，一組放置於無充磁的磁鐵上，另一組則是放置於具表磁4000高斯之銣鐵硼磁鐵上培養96小時。我們觀察暴露在靜磁場的環境下，牙髓幹細胞的活性、細胞週期、表面特徵蛋白及分化能力並分析其訊息傳導路徑是否與MAPK pathway 相關。本研究結果顯示，牙髓幹細胞經過靜磁場的刺激後72小時增加細胞生長速度，明顯的增加了1.1倍（p< 0.05），此外，我們發現靜磁場不會影響牙髓幹細胞的型態、分化能力與表面特徵蛋白。在促進細胞生長的訊息傳導路徑方面，經由加入抑制劑的方式，本研究發現靜磁場促進牙髓幹細胞生長數目增加可能與MAPK pathway中的extracellular signal-regulated kinase （ERKs）及p38 MAPK路徑相關。
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摘要 標靶式微脂粒藥物釋放系統應用在治療癌症上一直是臨床上很有興趣之研究。本研究利用不同之標靶分子於載體表面進行修飾之設計概念，增進癌症化學治療藥物對癌細胞的專一性，提高患部藥物濃度，以降低藥物產生之全身性毒害。修飾使用的胜肽為cRGD 胜肽(arginine-glycine-aspartic acid)可與血管內皮細胞上之整合素做專一性的結合，另一胜肽為對乳癌細胞具專一性辨識之L1胜肽。實驗所使用之抗癌藥物為阿黴素(Doxorubicin)，是臨床上治療癌症常使用之藥物，經由螯合DNA抑制拓樸異構酶與產生自由基來毒殺癌細胞。將標靶分子插入包覆阿黴素之微脂粒表面，再進行體外細胞實驗與體內腫瘤小鼠給藥後觀察其治療效果。由實驗結果顯示，利用流式細胞儀與雷射共軛焦顯微鏡觀察得知，L1修飾之標靶藥物可促進乳癌細胞之胞吞；而cRGD(L2)修飾之標靶藥物因其特殊之結合蛋白專一性辨識也可增加人類內皮細胞之胞吞。利用細胞毒殺實驗觀察結果顯示，利用cRGD(L2)與L1修飾之抗癌藥物其細胞毒殺性在乳癌細胞或內皮細胞上均較未修飾之抗癌藥物高。而在動物實驗方面，於標靶微脂粒的組別中，給藥後在小鼠體重降低幅度較小，且在死亡率部分相對於Lipo-Dox組別較低，顯示標靶微脂粒針對腫瘤部位具有較好的專一性，因此有效地降低毒性，減少對其他組織之副作用。期望此篇研究能增進標靶微脂粒藥物的發展，進而利用於臨床醫學上。