國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所學位論文
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背景與目的：慢性B型肝炎病毒感染會導致T細胞衰竭和肝細胞癌。PD-1是一種抑制接受器在慢性B型肝炎病毒感染期間參與T細胞失能，並降低對抗癌症的免疫反應。本研究透過一項B型肝炎病毒帶原者的世代研究，調查可溶性PD-1（sPD-1）與肝細胞癌的關係，以及調查已知的肝細胞癌危險因子是否與可溶性sPD-1存在可能的交互作用，危險因子包含會損壞免疫反應的過量BMI與吸菸習慣。 材料與方法：於1989至1992年間總共徵募2905位30歲以上男性B型肝炎帶原者，追蹤至2010年底。每位個案剛進研究時採集血液樣本，並使用結構式問卷收集社會人口學、生活習慣與醫療史資料。個案固定每年進行追蹤，若罹患肝細胞癌時會更頻繁追蹤。透過ELISA測量研究起點的血漿樣本得到sPD-1濃度。使用已調整的Cox 比例風險迴歸模型估算危險因子與肝細胞癌之間的關係。 結果：肝細胞癌累積發生率隨sPD-1四分位數分層上升而增加（P=0.0004）。經調整年齡、教育、籍貫、ALT、肝細胞癌家族史、有無慢性肝炎或肝硬化、以及菸包年數後，血漿sPD-1與肝細胞癌的風險有正相關，在最高sPD-1四分位數分層的風險比為2.5（95%信賴區間：1.54－4.06）。香菸包年數（P<0.0001）和BMI（P<0.0001）與血漿sPD-1之間有負相關。然而，上述兩個危險因子對於血漿sPD-1與肝細胞癌的關係沒有顯著影響或改變。 結論：我們發現血漿sPD-1與B型肝炎病毒健康帶原者進展成HCC患者之過程有顯著相關。吸菸或肥胖對於sPD-1濃度皆無發現明顯交互作用。
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背景：過去研究服用抗憂鬱藥物與中風復發之相關性的結果還尚未清楚。本篇研究將評估中風病患服用抗憂鬱藥物是否會增加中風復發之風險。 方法：本篇的世代研究追蹤了在2000年到2009年台灣健康保險資料庫中18884名年齡20歲以上的中風(包含出血性與缺血性中風)初發患者。在追蹤期間每一個病人的抗憂鬱藥物處方之紀錄被取得，並且抗憂鬱藥物之種類以解剖學治療學及化學分類系統的定義分類：三環類的抗憂鬱藥物(tricyclic antidepressants, TCAs)、選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors, MAOIs)及其他。研究所追蹤的結果為在追蹤期間發生中風復發。研究分析使用時間相依的Cox 比例風險迴歸模型。 結果：在61892人年的追蹤期間，有4450個中風復發事件發生。在調整其他變項後，服用抗憂鬱藥物會增加中風復發風險(風險比值(hazard ratio [HR]), 1.41; 95%信賴區間(95% confidence interval [CI]), 1.24-1.61)，尤其是缺血性中風(HR, 1.47; 95% CI, 1.28-1.68)，而出血性中風則無(HR, 1.23; 95% CI, 0.89-1.71)。使用抗憂鬱藥物種類中的TCAs (HR, 1.52; 95% CI, 1.24-1.87)、其他分類(HR, 1.42; 95% CI, 1.12-1.80)、或是多重種類一起(HR, 1.87; 95% CI, 1.06-3.30)使用時會使中風復發風險增加。 結論：使用抗憂鬱藥物會增加中風復發之風險，特別是缺血性中風，未來需要有更多研究來了解其中的生理機轉。
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社區中猝死病患之急救，是世界各地緊急醫療救護與公共衛生領域共同的重要課題。對於這些到院前心跳停止 (out-of-hospital cardiac arrest) 的病患，如果沒有及時獲得旁觀者提供基礎救命術 (basic life support) 的協助，包括施予心肺復甦術 (cardiopulmonary resuscitation; CPR) 及使用自動體外去顫器 (automated external defibrillator; AED) 急救，將很難有長期存活的機會。然而，在如此重要的課題上，目前應用在我國社區中基礎救命術的建議大部分仍是直接採納來自北美或歐洲國家的報告。長期以來，本土研究付之闕如。 其實我國緊急醫療救護系統的組成與西方國家並不相同，此外文獻回顧亦顯示我國的社區中猝死病患其重要的流行病學特徵與西方國家有相當的差異，例如較低的可去顫心律 (shockable rhythm) 以及有接受旁觀者心肺復甦術的比率。因此，我們針對基礎救命術在我國心跳停止病患社區層面之議題，進行了關於下列三個主題的系列研究： (1) 旁觀者心肺復甦術的可近性，(2) 不同方式的基礎救命術的效益性，與 (3) 現場終止急救原則之適用性。 第一個研究採橫斷式設計 (cross-sectional design) 以檢視社會因素 (social determinants) 和接受旁觀者心肺復甦的機會的相關性。在此所指之社會因素係以該年度平均房價與平均家戶所得作為該社區社會經濟狀況 (socioeconomic status) 的代表。第二個研究是以隨機對照試驗 (randomized control trial) 檢驗兩種不同方式的基礎救命術：「先胸外按壓」與「先心律分析」，在低可電擊心律社區猝死病患急救的效果。第三個研究採世代研究設計 (cohort study) 以檢視源自於北美、組合多項現場基礎救命術相關變項的「終止急救」(termination-of-resuscitation; TOR) 原則，在我國社區中是否仍能準確預測社區猝死病患的存活、以及增加緊急醫療救護系統的效率。 研究結果有三項重要發現。第一，居住在本研究所定義之台北市較低社會經濟社區之民眾，發生院外猝死時較少接受旁觀者心肺復甦術，而且存活預後較差。提高當地民眾對猝死病患的辨識度及接受簡單急救訓練的比率可能有助提昇旁觀者心肺復甦術。提高線上派遣員對報案電話中猝死病患的辨識度也是一重要可行的方法。第二，針對社區猝死病患，現場急救人員先進行十循環CPR或先進行AED分析，其穩定心跳恢復率與長期存活率並無差異，但在穩定心跳恢復的病患中存活出院的比例以先接受十循環CPR方式者較高。考量我國社區猝死病患急救相關流行病學，先進行十循環CPR應為可行之道。第三，歐美發展並驗證成為目前急救指引所稱的「通用TOR原則」在台北市資料庫驗證時雖能有效減少不必要的醫院後送，但並無法達到與國外一樣的高準確性，無論在各種病患與施救者的組合下，都會有大於百分之一的機會將可長期存活的病患誤判成無法存活者。 本系列研究的結果，將目前關於基本救命術在社區層面之醫學實證與我國目前現況接軌，能作為日後公共衛生及緊急醫療相關領域政策制定時的重要參考。
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在追蹤研究中，針對某一感興趣事件記錄並蒐集個體重複此事件的相關資料稱為復發事件資料，而隨著各種研究的需求或資料的特性，將研究個體劃分於各群集中為常見處理個體間關聯性的分析方式，例如家族資料與多中心的研究需要分別以家庭和各個中心為群集，而結合復發事件資料與群集資料稱為群集復發資料，在此資料結構下兩相鄰復發事件的間隔時間通常是感興趣的分析對象，且同時存在相同群集內不同個體的相關性與同一個體的不同復發間隔時間彼此的相關性，本文嘗試引入兩個脆弱變數分別解釋資料中兩種不同的關聯性，並以Wang 和 Chang(1999)所提出的加權風險集合法以及Hoffman et al.(2001)提出的群集內重抽法分別處理這些關聯性，針對群集復發資料結合兩法成為四種無母數的統計方法，估計其邊際間隔時間的存活函數，最後藉由模擬呈現此四種方法與過去僅考慮部分相關性或不考慮任何相關性的方法比較其估計結果。
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背景: 目前逐漸認知睡眠問題是一個重要的健康議題，胃食道逆流疾病是一個重要打斷睡眠的原因，同時也影響著生活品質，但它們的關係目前仍在爭議中。 方法: 從2012年9月至2013年5月，在馬偕紀念醫院因典型胃食道逆流疾病症狀如胃酸逆流或心口灼熱感就診的病人，在解釋後病患同意接受胃鏡進一步檢查並納入研究者，我們以標準化問卷記錄病患狀況，相關症狀以胃食道逆流疾病問卷(GerdQ)評估嚴重度,以Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)與short form 36 health survey questionnaire (SF-36)記錄睡眠與生活品質，病患在接受胃鏡檢查後，胃食道逆流疾病的嚴重度以Los Angeles classification分類。 結果: 共有164名病患被納入本研究，平均年齡為42.9 ± 12.0歲，47.0% (n=77) 為女性、53% (n=87) 為男性、 BMI 為23.6 ± 3.8；定義睡眠品質不佳為PSQI> 6 者有90人 (54.9%)，PSQI> 5 者有110人(67.1%)；在全部病患中，有89 人(54.3%) 是非糜爛型逆流症(non-erosive reflux disease, NERD)、75 人(45.7%)是逆流性食道炎(reflux esophagitis, RE)；在男性、BMI較高與有抽煙者有較高機會罹患逆流性食道炎. 在睡眠品質方面，非糜爛型逆流症的病患與使用睡眠藥物相關，較嚴重的症狀(GerdQ≥9)影響睡眠比內視鏡發現重要。在生活品質方面，分析發現相較於非糜爛型逆流症，逆流性食道炎的病患有較佳之活力狀態(vitality) (β= 3.94; 95% CI 0.54, 7.33) 與一般健康狀況(general mental health) (β= 3.08; 95% CI 0.17, 5.99)；另一方面，較嚴重的症狀(GerdQ ≥ 9)的病患有較差的生理功能(physical functioning) (β= -4.22; 95% CI -0.85, -0.29)與因身體健康所引起限制(role limitation due to physical problem) (β= -14.84; 95% CI -27.14, -2.54)。 以非糜爛型逆流症與逆流性食道炎分組討論，我們發現在非糜爛型逆流症病患中 GerdQ≥9 只跟daytime dysfunction (β= 0.59; 95% CI 0.19, 0.99) 相關，而逆流性食道炎病患中 GerdQ≥9 跟sleep disturbance (β= 0.30; 95% CI 0.06, 0.55), use of sleeping medicine (β= 0.33; 95% CI 0.06, 0.59) 跟 PSQI總分(β= 2.05; 95% CI 0.47, 3.64)都有相關性。在生活品質方面，GerdQ≥9 只在非糜爛型逆流症病患中與physical functioning (β= -6.03; 95% CI -10.55, -1.51), role limitation due to physical problem (β= -18.06; 95% CI -34.08, -2.03) 與 role limitation due to emotional problem (β= -19.82; 95% CI -37.27, -2.38)有負相關，逆流性食道炎病患則無任何關係。 結論: 不管是睡眠或生活品質，症狀的嚴重度(GerdQ≥ 9)比內視鏡發現重要；在睡眠品質面向，逆流性食道炎的病患合併有GerdQ≥ 9者有較差的睡眠品質；在生活品質方面，非糜爛性食道炎的病患合併有GerdQ≥ 9者有較差的生活品質。
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摘要 研究背景: 文獻指出，HBeAg、病毒量、基因型和BCP(basal core promoter)雙突變等B型肝炎病毒因子皆與增加罹患肝細胞癌(HCC)之危險有關，然而，鮮有學者探討HBV病毒因子對於早發肝癌(小於50歲發病)之間的關係，此外，在HBV帶原家庭中，病毒因子所影響手足間罹患HCC危險性差異的原因仍不清楚。因此，本研究利用配對病例與未發病手足對照研究來探討此議題。 材料方法: 本研究的個案來自多醫學中心之合作研究計畫。50歲以前即被診斷出肝細胞癌的病例有150位，其中小於40歲之個案有80位。對照組為病例個案之未發病手足，其性別必須與病例個案相同，且年齡差異需小於5歲。共有184位個案符合條件並收為對照組。抽菸情況與飲酒習慣的資料是透過採訪員之問卷所取得，HBV病毒資料來自血液樣本，血清中HBeAg狀態是利用SD BIOLINE HBeAg test kit所測得，另外HBV病毒量、基因型及BCP雙突變的部分則是透過聚合鏈鎖反應(PCR)或即時聚合鏈鎖反應(Real-time PCR)測得。配對之相對危險性(OR)與其95%信賴區間是使用條件式邏輯斯迴歸估計。 結果: HBV相關之病毒因子在經過年齡、抽菸情況、喝酒習慣、HBeAg狀態、病毒量、基因型和BCP雙突變的調整後，只有BCP雙突變有達到統計上之顯著水準。BCP雙突變在經過其他變項調整後之OR為4.01 (95% CI=1.84~8.75，p=0.0005)。其中，發病年齡小於40歲之配對，經過調整後之OR為5.93 (95% CI=2.13~16.49)，而40~50歲發病之配對，經調整後之OR為2.43(95% CI=0.79~7.51)。 結論: 本研究在調整家族內HBV病毒感染來源後，證明BCP雙突變對於早發肝癌的發展與HBV帶原家庭中罹患HCC危險性之差異，皆是一個重要的因子。
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研究背景與目的：過去研究已經指出microRNAs (miRNAs) 透過使癌症相關基因的表現失去調節，參與癌症的形成與細胞分化。此外，從不同組織來的miRNAs可以在週邊血液裡被偵測到。因此，miRNAs具有成為應用在癌症診斷或篩檢介入之生物標記的潛力。本篇研究的目的在於從B型肝炎 (hepatitis B virus, HBV) 帶原者中找出HCC發展相關的特定循環miRNAs，並且探討這些miRNAs作為預測HCC風險之可信賴的新生物標記的可能性。 材料與方法：本篇研究使用巢式病例對照研究 (nested case - control study)，樣本源自於先前已經發表的世代研究。此世代研究在1989-1992年納入2903名HBV帶原者，並且持續追蹤這些研究對象至2009年。病例在以進入研究時間、進入研究年齡以及抽血時間點配對後，再隨機選取出本研究的對照組。本研究分成三個部分：(1) 使用微矩陣分析 (microarray analysis) 比較50名病例與50名對照之miRNAs表現差異，並且以Conditional logistic regression檢定；(2) 以miRNAs的表現為基礎執行路徑分析，以了解其生物上的意義；(3) 使用顯著的miRNAs指標建構HCC風險之預測模式。 結果：我們的微矩陣分析結果顯示79個顯著差異表現於病例和對照組的miRNAs，其中7個miRNAs在3端未轉譯區域預測的結合位置之基因 (miR-191、 miR-193a-3p、miR-23b、miR-3139、 miR-378f、miR-4640-5p以及miR-637) 參與ERK/MAPK、胰島素接受器 (insulin receptor)、mTOR、PI3K/AKT或者Wnt/β-catenin訊息傳導路徑上。最後，我們發現4個miRNA標記加上HBV基因型的組合，能從HBV帶原者中精確辨認出會進展成為HCC病患的高危險群 (AUC曲線下面積 = 0.88；95% 信賴區間 = 0.80-0.95)。 結論：我們發現多個循環的miRNAs顯著相關於HCC風險，推測可能牽涉HBV感染相關的HCC形成。miRNA指標結合已知的病毒血清標記可能會增加預測HCC風險之能力。
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背景與目的： 酒精是青少年最常使用的物質，並且會影響青少年的後續生理發展以及增加日後飲酒問題的可能性。酒精代謝酶基因乙醇脫氫酶1B (ADH1B)與乙醛脫氫酶2 (ALDH2)對酒精依賴與成癮所具之保護效果已經被廣泛研究。但過去研究多為成人族群、並且使用病例對照研究法來探討酒精依賴與成癮。較少研究以發展的觀點來探討疾病發展階段中較早期的酒精使用狀況。故本研究的目的為：（一）分別探討ALDH2與ADH1B的基因型與較早期的青少年飲酒行為變化的關係。（二）進一步探討基因的效果是否在不同年齡有差別。（三）進一步探討基因的效果是否在不同青春期狀態有差異。（四）檢驗ADH1B的效果在控制ALDH2後是否會浮現。 方法： 本研究運用「兒童酒精相關經驗追蹤計畫（Alcohol-Related Experiences among Children, AREC）」2006-2007年原就讀於台北市國小學童、抽樣追蹤期飲酒行為，排除未曾飲酒者與未提供口水檢體者，尚有384人可放入分析，了解酒精代謝基因與後續飲酒行為的關係。分析紙筆問卷內容飲酒相關與社會人口學資料、並進行基因型鑑定，以卡方檢定進行組別比較並進一步以邏輯斯回歸控制共變項以了解基因與初期飲酒行為的關係、並探詢可能的交互作用。 結果： 研究結果發現ALDH2在合併不同年級時與飲酒行為無顯著相關。ALDH2與年級或者青春期的交互作用有顯著效應。ALDH2的保護效果只有在四年級中達到顯著，在六年級則無顯著相關。此外、ALDH2的保護效果只有在早期青春期達到顯著，在已進入青春期則無顯著相關，且ALDH2與青春期交互作用又較年齡為佳。而在控制ALDH2 後，ADH1B與青少年飲酒行為並無顯著關係 結論：本研究顯示，酒精代謝基因ALDH2的作用，對青少年早期的飲酒行為變化的影響，相對於ADH1B有更顯著的影響。但隨著年齡的增長或者進入青春期，此保護作用略減。而與青春期的交互作用又較年齡為佳。未來可以進一步探討相關因素。
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過去的研究已證實微小核醣核酸無論在精神分裂症患者的腦部或是週邊血液內都有異常表現，而高度安全、低侵入性的週邊血液檢體內的微小核醣核酸表現被認為是非常具有潛力可發展成有效的臨床生物指標。先前研究從週邊血液內找出七個異常表現的微小核醣核酸，包括miR-34a、miR-449a、miR-564、miR-432、miR-548d、miR-572和miR-652。但對於這七個微小核醣核酸的異常表現是否在精神分裂症不同的發病階段會保持穩定或是會隨著疾病嚴重程度而變動則有待研究。 此篇研究主要目的為：1) 比較精神分裂症患者在急性期入院時與部分緩解出院時兩個階段內的微小核醣核酸表現是否有變化及 2) 再驗證這七個週邊血液內的微小核醣核酸表現量和精神分裂症的相關。研究對象包括48位精神分裂症住院病患及37位性別年齡配對健康對照。病患的血液檢體分別於急性期入院時及部分緩解出院時各抽取一次（健康自願者兩次血液抽取時間為間隔兩個月）。本研究以ABI PRISM 7900 Real Time PCR system定量微小核醣核酸的表現量，再各自比較兩組對象在兩階段內及兩組之間的七個微小核醣核酸表現差異。研究結果發現，精神病患在住院到出院至少兩個月的時間內其七個微小核醣核酸表現量都趨向穩定無太大變化；健康對照組在兩個月追蹤期間內只有miR-548d表現量有顯著增加；比較健康對照和病患的表現量發現，miR-34a, miR-449a, miR-548d, miR-572有達到顯著差異。除了miR-432，其它六個微小核醣核酸和過去研究結果都一致為上調節，此結果懷疑微小核醣核酸的表現量有可能和病程的長短有關。此七個微小核醣核酸被證實在周邊血液內有穩定的表現量，這更加強了周邊血液的微小核醣核酸能夠被當成生物指標的潛力，但是否只對於精神分裂症有特異性及是否在長期追蹤的狀態下依舊表現穩定則需要進一步追蹤探討。