國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所學位論文
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背景與目的：肝細胞癌為高致死率癌症，發展風險評估和早期偵測的生物標記有必要性。過去研究已發現表基因的改變可能是危險因子引發肝細胞癌的中介因子，但尚無利用前瞻型研究和血液樣本探討甲基化和肝細胞癌發展的關係。本篇研究目的主要有二：一為利用pyrosequencing驗證先前全基因體晶片分析結果，再由選定的候選標記探討白血球的甲基化、多重危險因子、與B型肝炎相關之肝細胞癌罹病風險。 樣本與方法：本研究個案來自一B型肝炎研究世代，利用巢式病例對照研究設計。第一階段為實驗驗證，包括48組病例和對照配對，病例均為早發型肝細胞癌，由pyrosequencing分析38個探針標的CpG位點。第二階段聚焦於第一階段選出的7個實驗驗證成功的特定探針，利用一個獨立樣本，包含149位病例和184位對照個案，進行晚發型肝細胞癌病例的研究。 結果：第一階段，發現23個特定探針在兩實驗平台相對應的CpG位點呈現高度相關(spearman correlation coefficients= 0.44-0.93)，在甲基化的數值上則會有所落差(intra-class correlation coefficients= 0.00-0.86)。第二階段，7個特定探針中僅有一個被發現和第一階段產生一致的結果，隨甲基化程度四分位數上升（Q1-Q4），最顯著的CpG位點其多變項調整後相對危險性（95%信賴區間）各為0.33（0.14-0.76）、0.32（0.13-0.81）、0.24（0.10-0.58）；此CpG位點甲基化程度亦和喝酒習慣顯著相關，隨甲基化程度四分位數上升（Q1-Q4），多變項調整後相對危險性（95%信賴區間）各為0.63（0.30-1.29）、0.63（0.13-1.32）、0.44（0.21-0.93）。雖然兩支探針標的DNA序列甲基化被發現和病毒量及基因型有關，但在第二階段研究，均未被發現和肝細胞癌罹病風險呈現顯著相關。 結論：通過兩階段的實驗分析，我們發現pyrosequencing是定量甲基化程度的穩定實驗平台。白血球甲基化程度的改變，能夠作為評估B型肝炎相關之肝細胞癌罹病風險的生物標記。未來，有機會能夠將其發展為早期診斷的工具。
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研究背景 全球的老化速度不斷上升，老年人口相關議題逐漸備受重視，伴隨認知功能退化的疾病─失智症，已成為老年族群中重要的健康議題。一維氫譜核磁共振儀是探討代謝質體中快速且簡易的分析平台，過去曾用來探討慢性疾病之致病機轉，然而，過去探討認知功能缺損其病理變化的代謝體學研究有限。因此，本研究運用一維氫譜核磁共振儀評估老年人血漿中代謝物與認知功能缺損之間的關聯性。 材料與方法 此橫斷性研究於2011至2013年間招募574位參加臺大醫院老人健檢且年齡介於65至84歲的長者。整體性認知功能利用台灣版蒙特利爾認知評估量表（MoCA-T）進行評估；其他特定的認知範疇則分別用魏氏記憶量表第三版（WMS-III）中邏輯記憶測驗一、二，及空間記憶廣度測驗，語意流暢度測驗，及路徑描繪測驗A、B與兩者之比值（B:A）進行評估。血液檢體則用來決定代謝物特徵及載脂蛋白E（APOE ε4）之基因型。代謝物圖譜均透過500兆赫（mHz）的核磁共振儀及一維NOESY脈衝進行分析。透過多變項邏輯斯迴歸模型探討代謝物與認知功能缺損之間的關聯性，並針對重要的干擾因子進行分層分析，例如：年齡分組（65至74歲、75至84歲）、性別、APOE ε4狀態。 研究結果 當acetate（調整勝算比＝0.11，95%信賴區間＝0.02-0.77）、lipid（CH2CH2C=C，調整勝算比＝0.03，95%信賴區間＝0.003-0.39）及creatine（調整勝算比＝0.78，95%信賴區間＝0.61-0.99）增加一個單位時，可降低記憶功能的缺損（魏氏記憶量表中邏輯記憶測驗部分）。此外，當tyrosine（調整勝算比＝0.36，95%信賴區間＝0.17-0.76）、creatine（調整勝算比＝0.03，95% CI = 0.002-0.41）及valine（調整勝算比＝0.13，95%信賴區間＝0.03-0.53）增加一個單位時，可降低執行功能的缺損（路徑描繪測驗B及路徑描繪測驗B:A之比值）有關。針對重要的干擾因子進行分層分析後，發現上述關係在老老人（年齡介於75至84歲，調整勝算比介於0.001至0.58）及非APOE ε4帶因者（調整勝算比介於0.02至0.75）依舊維持統計顯著。此外，此研究發現認知功能表現存在性別差異，在男性長者中，當acetate（調整勝算比＝0.02）、lipid（CH2CH2C=C，調整勝算比＝0.002）及creatine（調整勝算比＝0.62）增加一個單位時，可降低記憶功能的缺損；在女性長者中，當tyrosine（調整勝算比＝0.27）、creatine（調整勝算比＝0.009）及valine（調整勝算比＝0.07）增加一個單位時，可降低執行功能的缺損。 結論 血漿中acetate及lipid (CH2CH2C=C)相對濃度上升時，與較佳之記憶功能表現有關（曲線下面積＝0.69，95%信賴區間＝0.64-0.73），這個關係特別在老老人及非APOE ε4帶因者依舊存在。由本研究結果可知，代謝體特徵也許可用於長者認知功能缺損的早期偵測，對於此研究的發現需要更進一步的驗證。
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背景與目的 黃麴黴毒素、伏馬毒素和脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(或稱嘔吐毒素)三種黴菌毒素為食物中的有毒汙染物,被認為與坦尚尼亞孩童成長不良的問題有關。關於黃麴黴毒 素和伏馬毒素的暴露與坦尚尼亞孩童成長之關係,Shirima 等學者(2015)已作探討, 但是針對這兩種黴菌毒素之間的交互作用,她們是以傳統線性迴歸作分析,此作法未考慮黴菌毒素暴露值的變動程度,將造成迴歸係數估計值不準確及統計檢定力下降的問題。為了解決此問題,我們以結構方程模式作分析,並進一步探討黃麴黴毒素、伏馬毒素和嘔吐毒素與坦尚尼亞孩童成長情形的關係。 材料與方法 總共有166位年齡介於6至14個月的坦尚尼亞孩童參加這項研究。被招募的孩童首次接受測量時為玉米收成的季節,之後他們需再接受兩次的追蹤,分別是6個月後(此時為玉米儲藏時期)和12個月後(此時為新的玉米收成時期)。每次收案,研究人員都會記錄孩童的飲食狀況、成長情形(包含體重、身高和成長指標)和體內黃麴黴毒素、伏馬毒素和嘔吐毒素之暴露資料。我們以結構方程模式進行分析,應用潛在變數的交互作用模式分析兩兩黴菌毒素之間的交互作用與孩童成長情形的關係。 結果 單一黴菌毒素的結果顯示,伏馬毒素對於孩童一年內身高及身高對年齡的 Z分數之成長斜率有負面影響(β=-0.098,p=0.01;β=-0.025,p=0.05)。潛在變數的交互作用模式下,黃麴黴毒素與嘔吐毒素的交互作用對於孩童一年內體重、體重對身高的Z分數、體重對年齡的Z分數和BMI對年齡的Z分數的估計成長斜率有負面影響(β=-0.062,p=0.023;β=-0.1,p=0.021;β=-0.069,p=0.014;β=-0.013,p=0.015)。 結論 單一黴菌毒素,如伏馬毒素,可能與孩童成長不良有關。黃麴黴毒素與嘔吐毒素之間的交互作用效果,可能會加劇影響孩童成長不良的問題。
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近年來許多相關性研究(association studies)多專注在多基因平台資料(multi-platform genetic data)的整合式分析(integrative analysis)，此類型的研究除了可以包含不同平台資料(如DNA與gene expression)代表的不同生物意義，還可以避免只利用單一平台進行分析的一些缺點，如遺傳力的解釋不佳、模型包含的資訊不足、以及研究成果難以重現等。除此之外，多平台資料的分析還可以讓科學家有機會探討不同平台的基因標記彼此之間互動的情形。 再者，單一平台的基因資料通常都是高維度數據，因此在統計分析上多為單一標記基因的檢定(single-marker test)，這類方法不但忽略同一平台內基因之間的交互作用，也可能面臨多重檢定(multiple tests)所導致的檢力的不足。因此，有些學者發展出同時考慮一組基因的方法，例如以基因集合為主的分析(gene set-based analysis)或以生物路徑(pathway analysis)為主的分析，以降低資料的維度。使用生物路徑的好處是，如此可以瞭解哪些基因參與了特定的細胞功能並且如何相互影響。換句話說，藉由生物路徑，我們可以建立基因之間的交互作用同時保留生物上的解釋意義。 本論文為了在相關性研究中考慮基因之間的關係，並且不侷限於單平台資料，提出了一個貝氏模式，並且以條件自迴歸分佈(conditional autoregressive model)來處理基因間在生物路徑中的關係。這個自迴歸分佈能同時整合受 DNA甲基化影響的基因、與RNA表現的微陣列基因資料，進而偵測對疾病狀態有影響的基因。最後，我們利用卵巢癌的存活資料來示範這個統計模式。實際資料分析的結果顯示，這個模型可以偵測在一個生物路徑中對疾病的存活有影響的基因，其中有些基因與疾病的相關性已經被其他研究學者報導過，其他基因則可能成為未來其他生物實驗室研究的候選基因。
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背景 台灣大腸直腸癌的發生率逐年增加，對於大腸直腸癌的早期發現可以先透過糞便潛血檢查再進一步地接受大腸鏡來進行確診，在確診為大腸直腸癌病人後，後續的住院治療這些都是不容忽視的問題。然而為了考慮民眾的篩檢到達率、未接受大腸鏡確診者的特性、等待接受大腸鏡確診的時間以及大腸直腸癌病人接受後續住院治療的住院天數，傳統的佇列模型是無法實行的。 研究目的 本論文的研究目的是將佇列過程、閾值模型以及寇斯多相模型整合為一個統計方法，並將此方法應用在分析台灣全國大腸直腸癌篩檢之陽性個案所需進行大腸鏡確診的等待時間以及大腸直腸癌病人的住院天數。 研究方法 閾值模型由邏輯斯迴歸以及截尾卜瓦松迴歸模型所組成，邏輯斯迴歸用來研究未接受大腸鏡確診者的特性，截尾卜瓦松模型則用來分析等待接受大腸鏡確診的時間分布。而寇斯多相模型可以探討等待時間的最佳隱藏階段，處理接受轉介民眾之間的異質性。為了可以更進一步地考慮民眾的篩檢到達率，我們結合了卜瓦松過程、閾值模型以及寇斯多相模型進而發展出一個佇列閾值寇斯多相模型。在住院治療方面，我們利用寇斯多相模型對178位大腸直腸癌病人的住院天數進行分析，探討其最佳的隱藏階段個數。 結果 第一部份：在篩檢前期（2004-2009年），閾值模型的結果顯示女性、年齡較高者、居住在東部、離島或非都會區民眾、在醫院進行篩檢的民眾或是盛行篩檢個案（首次參與篩檢）有較高的機率不接受後續轉介，而居住在中部或大都會地區、在衛生所或健康服務中心接受篩檢的民眾或是非首篩個案其所需等待接受大腸鏡確診的時間較短。 第二部份：在佇列閾值二階段寇斯多相階段模型中，等待大腸鏡確診的時間可被分類為等待時間較短階段以及等待時間較長階段，其結果顯示民眾的篩檢到達率每人天為0.00021，不接受後續確診的機率為0.26，一年大約有15% 的民眾對於後續大腸鏡的確診會猶豫不決而陷入等待時間較長的階段。在等待時間較短階段的平均等待時間為32天而在等待時間較長階段的平均等待時間為169天。當我們將危險分數考慮到模型中進行分析時，佇列閾值二階段寇斯多相階段模型顯示低分群在等待時間較短階段的平均等待時間為36天而高分群為30天，在等待時間較長階段，兩群的平均等待時間皆為167天。 第三部份：在住院治療方面，我們利用三階段寇斯多相模型對178位大腸直腸癌病人的住院天數進行分析，住院天數可被分為短期停留階段、中期停留階段及長期停留階段。在短期停留階段中，平均住院天數為10天，而中期停留階段及長期停留階段的平均住院天數均為49天。當我們將性別放入模型中考量時，可利用二階段寇斯多相模型對住院天數進行分析，住院天數可被分為短期停留階段及長期停留階段。二階段寇斯多相模型的結果顯示男性會比女性較早出院或死亡。若將年齡放入模型中考量時，年長者相對於年輕的病人較早出院或死亡。 結論 這是一個新的佇列閾值寇斯多相模型，它被用來解決佇列過程、陽性個案不接受後續轉介的閾值問題以及針對等待接受大腸鏡轉介的時間和大腸直腸癌病人接受後續住院治療的住院天數來探討其最佳的隱藏階段數。
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背景 糞便潛血濃度(f-Hb) 已證實對於大腸直腸癌的發生率以及死亡率具有極佳的預測力。因此對於在族群篩檢而言，f-Hb 在篩檢時之重複測量數值以及其動態變化對於族群的風險而言亦具有其重要的角色。然而，在運用族群篩檢資料發展描述f-Hb變化的模型時，由於其序位型資料特性以及資料中所包含的相關性、設限以及截切等特性，使得模型的建構極為困難。本研究利用有吸收性境界 (absorbing barrier) 之隨機漫步模型(random walk model) 將上述特性納入考量建構描述族群f-HB動態變化之模式。 目的 本篇論文第一個目的為利用存活分析的模式評估在不同篩檢組別(正常、大腸腺瘤、大腸直腸癌症) f-Hb 的差異表現，並分別估計並得到族群發生大腸腺瘤以及大腸直腸癌症的糞便潛血濃度數值中位數(f-Hb50)，以及其不同的臨界值。本片論文第二個主要的目的為應用隨機漫步模型來量化f-Hb 濃度的動態變化，並加以考慮在族群發生大腸腺瘤以及大腸直腸癌症時的最大上界值(即觸及吸收境界)的情況。 方法 我們首先利用傳統的單因子變異數分析以及存活分析針對f-Hb在不同篩檢組別(正常、大腸腺瘤、大腸直腸癌症)平均數或是中位數的差異進行檢定。接著運用寇斯等比例風險模型(Cox proportional hazards regression model)控制可能的影響變項，並且將資料中的相關特性納入考慮，以序位方式對f-Hb數值進行排序，估計各組別(正常、大腸腺瘤、大腸直腸癌症)之對比風險值。配合無母數排序的方法，吾人可以在上述三個組別中計算其糞便潛血濃度數值中位數(f-Hb50)，並且分別估計得到族群發生大腸腺瘤以及大腸直腸癌症的f-Hb之臨界值。 在建構動態隨機模型方面，藉由運用隨機漫步模型，並發展基於該模型的漸進分佈(asymptotic distribution) 和多項分佈(multi-nominal distribution) 來描述f-Hb重複測量資料變化的進程，並估計f-Hb在三種不同的疾病狀態下的數值升高機率(p) 以及降低(q)。進一步可以利用估計得到的機率估計值，計算各組別(大腸直腸癌症或大腸線瘤病患)相對應的賭徒破產機率(即觸及吸收境界之機率)。 結果 利用經過自然對數轉換後的f-Hb所作的變異數分析結果中，顯示出三個組別的糞便潛血濃度平均數值達到顯著性的差異 (F=104324, p<0.001, R2=0.142)，無母數方法檢定的結果顯示同樣顯著差異 (p<0.001)。 利用寇斯比例風險模型分析在將其他解釋變相納入調整後(性別、年齡、家族病史以及篩檢工具廠牌)，以篩檢無疾病的人當作比較組，其結果顯示癌症組的風險比是0.181 (0.178, 0.184)，大腸腺瘤組的風險比為0.204 (0.202, 0.205)。此估計結果顯示大腸直腸癌個案以及大腸腺瘤個案具有較高的f-Hb數值，表示在大腸直腸癌篩檢計畫中，檢測出的糞便潛血濃度越高的人，其後續發展成為大腸腺瘤或大腸直腸癌之風險亦較高。 利用隨機漫步模型結合邏輯斯迴歸所估計得到的結果得到f-Hb淨上升機率(drift rate, p-q) 在癌症病患中最高，大腸腺瘤病患次之，最低為無大腸相關疾病的篩檢族群。已僅考慮前進與後退機率的隨機漫步邏輯斯迴歸中為例，在由模型估計的前進機率(p)與後退機率(q)在癌症組中分別為0.733及0.267，在大腸腺瘤組算得的前進與後退機率分別為0.575和0.425，在篩檢後沒有被診斷為大腸疾病的病患的前進機率為0.358，後退機率為0.642；因此f-Hb上升機率在癌症及線瘤組別中皆為大於0的正值，而在正常人則為負值。此外，若與正常族群相較，利用模型與估計結果可以計算癌症族群的在f-Hb之上升勝算比為正常族群的4.92倍；而在大腸腺瘤的族群中，此一勝算比是正常人的2.43倍。利用模型估計結果計算賭徒破產機率時，若對於癌症設定f-Hb 值400 μg/g 為吸收狀態；而大腸腺瘤則以300 μg/g 為吸收狀態；正常篩檢族群的吸收狀態則訂在20 μg/g。計算出來的結果在癌症族群中達到吸收狀態機率為0.867，高於大腸腺瘤組的0.455，而正常組別則是最低的，其吸收機率幾乎為0。當假定每個人的起始濃度(x) 為1時，平均而言，癌症人期望走740步到達400 μg/g，大腸腺瘤組則須走893步到達300 μg/g。對正常族群而言，達到f-Hb濃度0 μg/g 之吸收狀態的期望步數則為7.05步。 結論 本研究運用了寇斯風險比例模式以及建立了隨機漫步迴歸模型以分析具有極端值以及右偏特性的序位資料，模型中亦將由於f-Hb值極低而造成的不可量測(左設限)資料，以及遺失值皆納入模型建構之考量。此外，本研究所建構之模型亦包含了多階段疾病特性。 本研究運用所建構的模型於全國大腸直腸癌症篩檢資料，估計了相較於正常族群下，大腸直腸癌族群以及大腸腺瘤族群之高f-Hb濃度的風險對比值，同時利用族群f-Hb中位數定義各族群之f-Hb臨界值。運用隨機漫步模型架構，本研究藉由對於各族群之 f-Hb 上升與下降之估計值結合其淨上升機率以及到達吸收狀態所需步數之計算釐清f-Hb隨著時間升高或是降低時有多少破產機率(即有多少達到吸收狀態的機率)，並且估算走到吸收狀態需要的期望步數。本文中的研究結果所建立的新指標，將有助於發展大腸直腸癌族群篩檢計畫決策以及監測規劃。
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背景: 代謝體是人體代謝的最終產物，代謝物的改變能反應出生理異常，因此代謝物在癌症發展早期的偵測及診斷扮演重要的角色。本研究針對長期追蹤的B型肝炎帶原者，其為肝細胞癌之高危險群。透過代謝體分析平台，探討代謝分子和肝細胞癌發生的關係，藉以尋找可能的罹病風險預測標記。 材料方法: 本研究以一個包括5364名30歲以上的男性世代研究為基礎，分析355位B型肝炎帶原者及98位非帶原者的尿液檢體。第一階段研究係比對帶原者和非帶原者代謝小分子之分佈。在第二階段，針對B型肝炎帶原者進行巢式病例對照研究，納入分析170位在追蹤期間發生的肝細胞癌，對每名病例，本研究選取1-2名年齡和尿液收集時間匹配的無病世代成員做為對照個案。利用核磁共振技術探測尿液中代謝物，使用Wilcoxon rank test進行統計分析，再將和肝癌達顯著關係的代謝分子分成五分位數並用Mantel–Haenszel 檢定其變化趨勢，logistic regression model比較在校正干擾因子前後的劑量效應。 結果: 在24個辨認出來的代謝分子當中，有4個代謝分子（包含3-氨基異丁酸氨、甲尿乙內酰尿、甘胺酸及肌肝酸）和B型肝炎帶原狀態呈現顯著正向關係，但和肝細胞癌發生的關係不具統計顯著意義。另有3個代謝分子（包括苯乙酰甘氨酸、次黃嘌呤和托品酸）則是和B型肝炎帶原狀態呈正相關但和肝細胞癌的發生卻有反向的關係。檸檬酸、氧化三甲胺和牛磺酸和B型肝炎慢性感染無顯著關係，但是和肝細胞癌則有顯著相關。將這三個代謝分子切成五分位數，發現檸檬酸有正向的劑量效應，氧化三甲胺和牛磺酸雖然相較第一分位數都有下降的趨勢卻呈現U型相關。此結果在校正其他干擾因子後，並無改變。 結論: 本研究顯示檸檬酸、氧化三甲胺和牛磺酸可針對B型肝炎帶原者族群發展肝癌的過程作為生物標記。其中檸檬酸和肝癌有明確的正相關，而氧化三甲胺和牛磺酸雖然為負相關卻呈現U型的關係，則需要進一步的獨立研究。
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研究背景 隨著老年人口逐漸增加同時，失智症也有同時增加的趨勢，因此考慮一個符合有效益且有效率的社區型失智症篩檢是非常重要的。在此之前，我們需要一系列的研究，包括流行病學關於失智症早期偵測的認知程度，社區失智症篩檢可行工具的效度，和以社區為基礎的失智症篩檢計畫的經濟評估，及發展出一系列以理論為基礎的統計方法。 研究目的 本論文研究目的有三：(1) 利用一新的估計盛行率/發生率比率為基礎的統計回歸模型，來測量早期偵測，對於失智症發生的平均時間的影響(2)利用一貝氏臨床推理模型，來評估同時合併認知功能檢測(MMSE)及訊息提供問卷(AD8)二種篩檢工具，是否會加社區失智症篩檢診斷的精確度 (3)利用馬可夫決策分析模型，評估社區失智症篩檢中，其不同篩檢模的成本效益分析 研究材料及方法 利用2000-2003年期間，全民健保費用申報的大型資料庫，我們分析出65歲以上有失智症病人，且符合ICD-9-CM 編碼為 290, 290.40, 331.0者，共99,609位。另一資料庫來自2013年社區主動型篩檢，65歲以上參與者共183位。我們收集關於年紀、性別、及就醫地點等相關訊息。利用貝氏方法估出盛行率與發生率比率，來反映一般民眾對於失智症的認知程度。使用貝氏以盛行率/發生率比率為基礎的統計回歸模型，來做盛行率與發生率比率的校正，用此反映對失智症的認知程度。第二部分，在 AD8及MMSE的效度評估研究中，我們針對2013年台南社區整合型篩檢計畫，50歲以上民眾，評估AD8及MMSE二種篩檢工具其單獨使用、或平行檢定、或序列檢定，其效度使否有差異? 利用受試者工作特徵曲線（ROC）來探討 AD8及 MMSE在失智症及輕度認知功能缺損的預測功能。在缺乏黃金診斷標準下，利用一貝氏臨床推理模型來估計不同失智症篩檢工具模式的效度。第三部分，架構一馬可夫決策分析模型，來模擬有做失智症社區篩檢的族群其 10年成本及效益，並比較不同篩檢工具，包括 AD8、MMSE、平行檢定、序列檢定，與無篩檢的族群的成本及效益分析。我們使用一五階段馬可夫模型來模擬失智症進展，利用已發表的國內外文獻所提供參數(轉移機率、各階段所需醫療費用及照顧費用)。效益部分以品質調整人年命 (QALY)來測量，並含3%每年折扣率，並估出增加成本效用比 (ICUR)。利用500次蒙特卡羅模擬，得到從整體社會觀點畫出的分散成本效益面、及接受曲線，此指標可以顯示在不同付費意願閥值下，可以產生符合成本效益的百分比。 結果 失智症盛行率、發生率在健保資料庫(被動性篩檢組)估計值分別為2.91%及1.83%。利用盛行率/發生率比率為基礎的統計回歸模型估計校正區域後，得到， 被動性篩檢中，65歲以上老人盛行率對發生率的比率，男性從在65-79歲族群 1.20(1.15-1,24)到90歲以上族群3,27 (3.13-3.41)。盛行率/發生率比率發現，65歲以上老人盛行率對發生率的比率在地理區域北區最高，東區最低。被動性篩檢組，校正年紀、性別、區域對失智症影響後，發現盛行率對發生率的比率65-79歲族群1.45(1.43-1.47) 到80歲以上族群1.64 (1.61-1.66)。參與社區失智症篩檢組 (主動性篩檢組)，發現其盛行率對發生率的比率65-79歲族群4.23(2.68-6.69) 到80歲以上族群4.77 (3.02-7.54)。 AD8單獨使用對失智症敏感度及特異度分別為64.71% 及87.89%，MMSE單獨使用在校正教育程度的情況，對失智症敏感度及特異度分別為41.18% 及84.50% 。兩種篩檢工具合併使用，平行檢定的敏感度及特異度分別為88.89% 及70.16% ，序列檢定的敏感度及特異度分別為50% 及93.02%。AD8單獨使用對失智症+輕度認知功能障礙，敏感度及特異度分別為25.74% 及90.70%。所有篩檢模式，對於輕度認知功能障礙的敏感度，除了切點切在26分以外 ，其他組模式皆顯示敏感度較差，特異度尚可。利用受試者工作特曲線（ROC）來探討 AD8及 MMSE在失智症及輕度認知功能缺損的預測功能。結果發現合併 AD8和MMSE (平行檢定組)的 曲線下面積(AUC)為 82.3% (75.1%-89.4%)產生比AD8 (AUC=73.3% (60.7%-85.9%))單獨使用或 MMSE (AUC=77.4 %( 67.6%-87.3%)單獨使用或系列檢定(AUC= 67.6% (53.4%-81.8%))更好的預測功能。利用貝氏分析方法，可得到平行檢定提高敏感度(97.2%)相較於 MMSE (82.2%)或 AD8單獨使用(84.1%)：序列檢定提高特異度度(96.8 %) 相較於 MMSE (86.1%)或 AD8 (77.1%)單獨使用。關於經濟評估結果如下：只考慮篩檢及醫療支出的直接成本，則成本效用比 (ICUR)在AD8、MMSE、平行檢定、序列檢定中分別為每一人年為美金401.4、457.7、409.8、499.2元。同時考慮間接成本，在分散成本效益面評估為大約80％的模擬值在第四象限（顯性）。由四種篩檢模式中可知，如果政府願意付費閥值到達美金20000元，則可以得到88-94%成本效益。如果，只考直接成本，評估為大約40％的模擬值在第四象限（顯性），當願意付費閥值到達美金20000元，則可以得到93-99%成本效益。 結論 從預防由失智症造成失能和死亡的臨床方面來看，我們的研究，藉由根據所估計盛行率/發生率比率在社區篩檢模式(主動性偵測) 相較於健保照護體系(被動性偵測) 較高，已證實在一般健保照護體系，失智症的認知程度偏低。合併使用AD8和 MMSE在社區失智症篩檢，可提高工具敏感度。最後，使用AD8和 MMSE在社區失智症篩檢 是符合成本效益的：相較於無篩檢組幾乎接近省錢的。最符合成本效益的是合併使用AD8和 MMSE的平行檢定模式。我們的研究結果可應用於健康照護政策評估，及其他有興趣於發展社區失智症篩檢的計畫，進而減少失智症照護的支出。從方法學的角度，我們發展出三種創新方法，包括(1) 估計盛行率/發生率比率為基礎的統計回歸模型。(2) 利用貝氏臨床推理模型來估計不同失智症篩檢工具模式的效度。 (3) 馬可夫決策分析模型，評估社區失智症篩檢中結合AD8和 MMSE 的成本效益分析。
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睡眠障礙是重鬱症及躁鬱症常見的重要症狀之一，然而重鬱症及躁鬱症患者、其家屬與健康對照組的睡眠情形以及睡眠特性的家族聚集現象仍未詳盡探討。睡眠障礙不但造成病人重要生活品質及社會功能的損害，且增加情感性疾患的復發率以及導致許多不良的臨床後果。因此，瞭解睡眠和情緒之間的關係以及對於臨床後果的研究就更為重要，時間累積的影響也不容小覷。情感性疾患的睡眠障礙被視為是生理節律異常所導致，許多生理節律基因參與情感性疾患的致病機轉以及睡眠相關的問題，過去的研究顯示生理節律參與情緒的調控。因而瞭解睡眠障礙和生理節律失調是探討情感性疾患病理的關鍵要素，不僅貢獻於嚴重情感性疾患的病因探討，也是未來協助改善臨床治療療效的基礎。本研究計畫的個案為台灣地區之情感性疾患的家庭，計畫的主要目的即在於探討睡眠在情感性疾患之臨床結果與遺傳影響所扮演之角色，將透過以下數項目標來達成：一、比較重鬱症及躁鬱症患者、其家屬與健康對照組的睡眠情形，以及探討睡眠品質和生活品質及功能損傷的關聯；二、利用追蹤樣本，考慮時間效應在睡眠與情緒上對臨床後果的影響，以及睡眠障礙是否預測不良的臨床後果；三、探討生理節律基因的遺傳變異與躁鬱症及睡眠問題之間的關係。本研究招募約1300位受試者，約700位指標個案(約350位依據精神疾病診斷(DSM-IV)診斷為躁鬱症第一型患者，150位躁鬱症第二型患者，200位重鬱症患者)，618家屬和235位健康對照組，受試者除了接受完整的診斷性訪談外，睡眠測量包括匹茲堡睡眠問卷(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)和作息型態量表(Mornigness－Eveningness scale, M/E scale)；症狀嚴重程度的測量包括貝氏憂鬱量表(Beck Depression Inventory, BDI-II)和楊氏躁症量表(Young Mania Rating Scale, YMRS)；世界衛生組織生活品質問卷(World Health Organization Quality of Life brief version, WHOQOL)調查。利用Affymetrix漢民族全基因陣列基因分型檢測技術進行單核苷酸多態性基因定型分析。家族聚集現象使用混合回歸模型和組內相關係數(intraclass correlation coefficients, ICC)評估，追蹤六個月期間睡眠與情緒對臨床後果的影響使用混合回歸模型探討時間效應，基因相關性分析使用PLINK軟體。三分之二的情感性疾患有較差的睡眠情形，睡眠較差的患者伴隨較差的生活品質和功能障礙。相較於躁鬱症患者，重鬱症患者具有較差的睡眠品質，重鬱症與躁鬱症家屬的睡眠情形則與健康對照組沒有差異。在主觀睡眠品質、睡眠潛伏期和睡眠障礙有中度的家族聚集現象。有睡眠障礙的患者如：較差的睡眠品質以及頻繁的惡夢，會增加產生自殺想法和自殺意念的風險。經過六個月追蹤後，躁鬱症(77.8％)與重鬱症(82.60％)患者持續存在睡眠障礙。多元/邏輯思迴歸分析模型證實有睡眠障礙(較差的睡眠品質及頻繁的惡夢)的患者顯著增高六個月後憂鬱情形(OR=1.07-4.56)、自殺想法(OR= 1.25-3.35)與自殺計畫(OR= 1.20-6.21)的風險。在此追蹤樣本以及控制時間效應之下，長期睡眠變化情形與不良的臨床後果(除了躁症嚴重程度與躁症復發)皆存在顯著的相關性。約日型態偏好對憂鬱特質與自殺有顯著的影響力，夜晚型作息型態的患者有較嚴重的憂鬱情形及較高的自殺意念。在遺傳的相關性分析結果，有五個生理節律基因(ARNTL2, BHLHE41, CNR1, RORA, RORB)顯著與躁鬱症相關。本研究結果支持RORs家族的基因與躁鬱症的風險相關。在睡眠的相關性分析結果，ARNTL, ARNTL2, CNR1, CRY1, CSNK1E, CSNK2A1, GSK3b, NPAS2, PER3, RORA, RORB, TIMELESS, TIPIN基因與躁症患者的睡眠障礙具有相關性。本研究證實情感性疾患伴隨顯著的睡眠障礙，睡眠品質較差的患者有較高的復發率和自殺風險，因此睡眠的介入措施在情感性疾患的臨床治療上極具重要性。生理節律基因在躁鬱症的生理途徑占有重要的影響因素，未來實證研究還需要再進一步佐證，本研究計畫的結果預期能從睡眠特徵以及基因特徵兩方面，更加瞭解重鬱症及躁鬱症生理節律。
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Chap 1. 以數理模式分析糖尿病對13個結核高盛行率國家結核防治的影響 一、 背景： 糖尿病會增加患者發生結核病的風險，及造成糖尿-結核患者更高的死亡率，由於糖尿病的盛行率在中低收入國家逐漸上升，而此些國家同時有較高的結核病盛行率，因此預防糖尿病可望能協助全球結核病的防治。 二、 方法： 我們使用結核病傳播的數理模式，來分析糖尿病對13個結核高盛行率國家流行病學的影響。我們使用在各個國家過去糖尿病盛行率的資料，建置未來不同模擬狀態下的糖尿病盛行率情境。各國結核病的模式，同樣以過去結核病的資料加以校正，以推估未來不同糖尿病情境下，結核病盛行率的變化，並計算在不同糖尿病盛行率下，可避免結核患者發生及死亡的人數。 三、 發現： 若各國糖尿病的盛行率如現況增加，則可預期在現有結核病防治策略下，至2035年可避免結核發生率8.8% (95%可信區間為4.0~15.8%)，及下降結核死亡率34.0% (95%可信區間30.3~39.6%)。但若能降低糖尿病的盛行率，則可能使結核的發生減少11.5~25.2%及8.7%~19.4%的死亡率。和背景情境相比，停止糖尿病盛行率的上升，在未來20年間(2015~2035)共可減少六百萬結核發生及一百一十萬的結核死亡人口；進一步若能使糖尿病發生率，於2025年下降至35%，則可減少七百八十萬結核發生及一百五十萬結核死亡人口。 四、 結論： 糖尿病的盛行可影響高結核盛行率國家的流行病學。傳染性疾病與非傳染性疾病的防治單位，應去除之間的疆界，以共同防治糖尿病及結核病的發生。 Chap 2.以配對世代研究分析醫療工作者的結核病 一、 背景： 過去研究發現，醫療工作者與其他職業工作者相比，具有較高的結核病死亡率，但這可能同時來自於醫療工作者結核病發生率較高，或醫療工作者結核病治療預後較差，或兩者共同的影響。為了釐清醫療工作者的職業風險，我們分析在台灣醫療工作者結核病的發生率及治療的癒後。 二、 方法： 我們以2004年至2012年間，台灣某大型醫學中心之醫療人員結核病發生率，與全國人口進行比較。肺結核醫療人員，與同時期在同一醫學中心接受治療的結核病患進行年齡、性別配對後，進行治療預後的比較，並與同時期國內結核病通報的病患治療預後進行比較。 三、 結果： 醫療工作者之標準化結核病發生比率為一般民眾的1.9倍(95%信賴區間為1.2~2.9倍)。研究期間內30名肺結核醫療工作人員，與同時期同醫院接受治療的年齡性別配對後之120名病患相比，具有較少的其他疾病、較短的肺結核診斷及治療延後時間，及較少的治療副作用(p值小於0.05)。在治療癒後方面，醫療工作者具有較好的癒後(結核病醫療人員死亡率0.0% VS.病患的死亡率5.8%，p值為0.008)，同時期全國結核病患治療中的標準化死亡率為1.08% (95%信賴區間0.96~1.2%)。 四、 結論： 與一般大眾相比，醫療工作者具有較高的結核病發生率，為了減少職業傷害，我們應努力減少醫療工作者在職場暴露的風險；而健康勞工效應，快速診斷及快速的起始治療，均可能為醫療工作者有較少死亡率的原因。 Chap. 3以前瞻性世代研究探討醫療工作者潛伏性結核病的危險因子 一、 背景： 結核病為醫療工作者可能的職業風險之一，但何種情境，可能導致醫療工作者罹患潛伏性結核病仍缺乏相關的資料。 二、 目標： 我們以前瞻性世代研究來追蹤醫療院所中，有結核病暴露後之醫療工作者，以了解其發生潛伏性結核病(丙型干擾素血液測驗IGRA陽轉)的風險。 三、 結果： 自2011年1月1日至2013年12月31日，在台灣某大型醫學中心中共追蹤303位醫療工作新進人員，及104位有肺結核暴露的醫療工作者。在新進人員中，有19位於就職時即為IGRA陽性，除此19位外，後續7位發生陽轉，陽轉發生率為2.5%。在肺結核暴露之醫療工作者中，9位於第一次測試即為陽性，除此9位外，另9位於後續追蹤陽轉，陽轉發生率為9.5%。其中發生陽轉的危險因子，經年齡及性別校正後，為暴露對象痰液抹片4架之患者(風險比188.32倍，95%信賴區間5.90~6013.21倍)，及為肺結核患者抽痰(風險比29.92倍，95%信賴區間2.56~349.04倍)。 四、 結論： 在結核中度盛行率之國家，肺結核暴露會造成醫療工作者潛伏性結核病的風險，其主要的危險因子為暴露對象痰液抹片架數高，及為結核病患執行抽痰動作。本研究發現此二項高危險暴露可能增加醫療工作潛伏性結的風險。
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